孫小杰

（江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司，江蘇徐州 221000）

自人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)商會(huì)議頒布《原料藥開(kāi)發(fā)與制造》（化學(xué)實(shí)體與生物技術(shù)/生物制品實(shí)體）指導(dǎo)原則以來(lái)，人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)商會(huì)議地區(qū)在選擇起始原料上，逐漸形成一致意見(jiàn)。但比起世界其他各國(guó)，我國(guó)在起始物料選擇方面有很多突出問(wèn)題。

起始物料的選擇、起始物料的質(zhì)量控制這兩方面都是在原料藥開(kāi)發(fā)中占據(jù)非常重要的地位。藥品監(jiān)管從起始物料開(kāi)始，注冊(cè)申報(bào)原料藥同樣從起始物料開(kāi)始以及《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求的實(shí)施也是以起始物料為開(kāi)端。我國(guó)的監(jiān)管部門(mén)，把原料藥的生產(chǎn)作為重點(diǎn)關(guān)注對(duì)象，但對(duì)于原料藥起始物料的環(huán)節(jié)，監(jiān)管卻沒(méi)那么嚴(yán)格。為了規(guī)范我國(guó)原料藥的生產(chǎn)，也為了提升原料藥的生產(chǎn)質(zhì)量，有關(guān)部門(mén)應(yīng)該制定詳細(xì)的原料藥起始物料的選擇規(guī)則。本文以合成原料藥生產(chǎn)工藝起始物料選擇在化學(xué)藥品注冊(cè)中產(chǎn)生的問(wèn)題進(jìn)行分析，目的在于提出意見(jiàn)，從而推進(jìn)提升藥品質(zhì)量。

1 起始物料選擇環(huán)節(jié)

人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)商會(huì)議規(guī)定，生產(chǎn)原料藥的原料、生產(chǎn)原料藥的中間體和生產(chǎn)過(guò)程中的任意一種原料藥這三種形式都被定義為原料藥起始物料。原料藥起始物料作為原料藥的一個(gè)主要結(jié)構(gòu)片段，其組合成為該原料藥的結(jié)構(gòu)，無(wú)論購(gòu)買(mǎi)還是自己制作均能夠獲得。原料藥起始物料非常重要的特點(diǎn)就是化學(xué)特性穩(wěn)定和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。原料藥是生產(chǎn)的第一環(huán)節(jié)，對(duì)于合成工藝，該點(diǎn)為原料起始物料進(jìn)入工藝的那一點(diǎn)。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》定義：這些中間體或者原料藥生產(chǎn)步驟中，人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)商會(huì)議對(duì)原料藥生產(chǎn)質(zhì)量統(tǒng)一管理規(guī)定，原料藥生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)用不僅包括在化學(xué)制造上，而且還包括在原料藥起始物料的生產(chǎn)中。同時(shí)該質(zhì)量管理規(guī)范也對(duì)中間體生產(chǎn)、中間體分離和中間體精制和原料藥起始物料工藝和原料藥起始包裝做了新規(guī)定。

2 世界其他國(guó)家對(duì)起始物料選擇的基本規(guī)定

2.1 美國(guó)方面

參照美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的關(guān)于起始物料選擇的制造規(guī)則和相關(guān)文件。總結(jié)了以下幾個(gè)方面的特點(diǎn)：

（1）生產(chǎn)原料藥最重要一環(huán)一定是起始物料的選擇。

（2）生產(chǎn)工廠的地址一定是要包含在申報(bào)材料中，如果地址與制造地址相同，則不需重新申報(bào)，若不相同則需要重新申報(bào)。

（3）從《化學(xué)文獻(xiàn)》中一定能夠查到物料的詳細(xì)情況。同時(shí)對(duì)于起始物料的雜質(zhì)和起始料雜質(zhì)在生產(chǎn)過(guò)程中的轉(zhuǎn)化物，它占據(jù)原料藥的比例不能超過(guò)0.1%。

（4）結(jié)構(gòu)過(guò)于復(fù)雜的起始物料不能夠被應(yīng)用，因?yàn)檫^(guò)于復(fù)雜的結(jié)構(gòu)容易引起變異。

2.2 歐盟方面

根據(jù)歐洲藥品管理局和歐洲藥品質(zhì)量管理局共同發(fā)布有關(guān)的技術(shù)文件，從中可以找到幾個(gè)基本的特點(diǎn)。

（1）起始物料在原料藥的結(jié)構(gòu)中占據(jù)重要位置，因此起始物料的結(jié)構(gòu)與原料藥的結(jié)構(gòu)不能雷同。

（2）對(duì)起始物料的化學(xué)檢測(cè)、化學(xué)檢驗(yàn)必須完整且充分。

（3）已經(jīng)批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起始物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)一定要完全統(tǒng)一。

（4）同美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局的規(guī)定一樣，起始物料的生產(chǎn)地址一定要具有一致性。若變更需重新申報(bào)，同時(shí)還要嚴(yán)格按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》申報(bào)文件的規(guī)定進(jìn)行合法生產(chǎn)。

2.3 人用藥注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)商會(huì)議對(duì)起始物料選擇的方面

放行原料、拒收原料藥和放行中間體、拒收中間體，這四種情況都是生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)在實(shí)際操作過(guò)程中控制的范圍。生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)該形成一個(gè)系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中包含所有的放行原料藥、拒收原料藥、放行中間體、拒收中間體以及材料的包裝、標(biāo)簽材料的選取等。在原料藥達(dá)到銷售標(biāo)準(zhǔn)出廠以前，徹底審查所有的生產(chǎn)記錄。對(duì)于整個(gè)生產(chǎn)流程和實(shí)驗(yàn)過(guò)程都要詳細(xì)記錄，務(wù)必保證沒(méi)有一絲偏差，有偏差必調(diào)查。同時(shí)對(duì)所有影響原料藥質(zhì)量和中間體質(zhì)量的因素及時(shí)進(jìn)行解決，保證委托生產(chǎn)的企業(yè)能夠生產(chǎn)出符合要求的中間體或者是原料藥。若中間體或原料藥發(fā)生結(jié)構(gòu)或任何其他方面的變更，務(wù)必及時(shí)上報(bào)審核。質(zhì)量投訴也是很大程度需要關(guān)注的方向，為確保萬(wàn)無(wú)一失，必須充分審核驗(yàn)證方案和驗(yàn)證報(bào)告。只有其方案和報(bào)告完全符合規(guī)定，才對(duì)其進(jìn)行批準(zhǔn)。對(duì)所有應(yīng)用的物料都要做充分的檢驗(yàn)，對(duì)所有應(yīng)用的設(shè)備，涉及核心的一切都要進(jìn)行充分的檢驗(yàn)。保證從頭到尾所有的數(shù)據(jù)的真實(shí)性，生產(chǎn)合格原料藥、排除不符合標(biāo)準(zhǔn)的原料藥起始物料和中間體、防止原料藥失效，以及防止不利于原料藥儲(chǔ)存的條件。

2.4 國(guó)內(nèi)方面

我國(guó)對(duì)起始物料的選擇有以下幾個(gè)方面的特點(diǎn)。

（1）認(rèn)定起始物料是原料藥的重要組成結(jié)構(gòu)。

（2）對(duì)起始物料的雜質(zhì)要進(jìn)行全方位多層次的控制。通過(guò)采用各種各樣的方法來(lái)降低雜質(zhì)的含量。從而使原料藥的質(zhì)量得以大幅提升。

（3）原料藥的生產(chǎn)規(guī)模比較龐大，所以起始物料的供應(yīng)商也要具有足夠規(guī)模，穩(wěn)定的供應(yīng)為原料藥的生產(chǎn)打基礎(chǔ)。

（4）供應(yīng)商在提供起始物料時(shí)應(yīng)當(dāng)遵守和符合要求的原料藥廠，符合要求的藥品工藝，符合要求的藥品控制。如若做調(diào)整，應(yīng)當(dāng)及時(shí)進(jìn)行申報(bào)。

3 我國(guó)起始物料選擇的意見(jiàn)和提高措施

3.1 監(jiān)管起始物料質(zhì)量的選擇

原料藥的質(zhì)量高低取決于起始物料的質(zhì)量高低。應(yīng)當(dāng)設(shè)置一個(gè)專門(mén)的部門(mén)，這個(gè)部門(mén)應(yīng)該是不和生產(chǎn)部門(mén)混同的，職責(zé)是保證出廠質(zhì)量，控制生產(chǎn)質(zhì)量。組織形式不同和規(guī)模不同，這個(gè)部門(mén)的形式和規(guī)模也要不同。組織規(guī)模越大，這個(gè)部門(mén)的組織規(guī)模也要同此相對(duì)應(yīng)越大。組織形式多種多樣，那么這個(gè)部門(mén)的形式也要多樣化。生產(chǎn)工藝和控制審核，驗(yàn)證變更控制設(shè)備確認(rèn)批件的審核批放行，法規(guī)符合性審計(jì)工藝偏差超標(biāo)處理投訴調(diào)查，應(yīng)當(dāng)明確地分配給一個(gè)或多個(gè)人員和職能部門(mén)。如果質(zhì)量部門(mén)已經(jīng)批準(zhǔn)了相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量檢測(cè)方法，那么對(duì)于符合要求的僅限于企業(yè)內(nèi)部使用的原料藥和中間體來(lái)說(shuō)。由生產(chǎn)部放行是可以接受的，對(duì)于中間體在企業(yè)控制范圍外的使用，必須由指定的質(zhì)量部門(mén)人員放行。

3.2 建立起始物料選擇的記錄

質(zhì)量應(yīng)當(dāng)是涉及參與生產(chǎn)過(guò)程的所有人員的責(zé)任，且管理者應(yīng)當(dāng)將質(zhì)量責(zé)任賦予適當(dāng)?shù)慕M織進(jìn)行管理。每一家生產(chǎn)企業(yè)首先都應(yīng)該設(shè)立記錄規(guī)則，對(duì)每一個(gè)參與生產(chǎn)的管理人員和實(shí)際操作的生產(chǎn)人員都進(jìn)行相對(duì)應(yīng)的質(zhì)量管理措施。任何與生產(chǎn)質(zhì)量相對(duì)應(yīng)的過(guò)程，都要通過(guò)文件的形式保留下來(lái)。質(zhì)量管理體系應(yīng)當(dāng)規(guī)范整體的生產(chǎn)過(guò)程，規(guī)范生產(chǎn)原料來(lái)源，從而保證原料要達(dá)到質(zhì)量要求和達(dá)成出廠的純度要求。若在原料藥生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題應(yīng)當(dāng)有記錄可追尋，尋根問(wèn)源找到核心關(guān)鍵的原因所在，任何在出場(chǎng)過(guò)程中產(chǎn)生的偏差都必須被記錄下來(lái)，根據(jù)現(xiàn)象找到原因。對(duì)實(shí)際偏差的原因進(jìn)行調(diào)查解釋，從而保證整體的質(zhì)量。只有當(dāng)質(zhì)量部門(mén)對(duì)出廠以前的中間體或原料藥檢測(cè)合格后，才能夠?qū)⒅虚g體和原料藥出廠銷售，否則任何中間體或者原料藥都不能夠出廠。倘若質(zhì)量部門(mén)已經(jīng)授權(quán)將原料藥或者是中間體轉(zhuǎn)移到生產(chǎn)企業(yè)能夠控制的范圍內(nèi)，也應(yīng)該將其轉(zhuǎn)移到專門(mén)設(shè)置的監(jiān)管部門(mén)。

4 結(jié)束語(yǔ)

總而言之，通過(guò)對(duì)比國(guó)內(nèi)外對(duì)起始物料選擇的基本原則，提出關(guān)于起始物料選擇的意見(jiàn)，得出了提升合成原料藥生產(chǎn)工藝和原料藥質(zhì)量的方法。