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        外泌體在骨再生中的作用及機制研究

        2020-01-12 08:27:47謝飛李鵬溫建民孫衛(wèi)東
        中國骨質(zhì)疏松雜志 2020年5期
        關(guān)鍵詞:外泌體充質(zhì)成骨

        謝飛 李鵬 溫建民* 孫衛(wèi)東

        1.中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院,北京 1001022.北京中醫(yī)藥大學(xué)房山醫(yī)院,北京 102400

        近年來隨著科學(xué)研究的進(jìn)展,骨科領(lǐng)域的基礎(chǔ)研究轉(zhuǎn)向了這種既有細(xì)胞間通訊功能又有一定的組織修復(fù)能力的外囊泡-外泌體(Exosomes)[1]。外泌體是一種具有良好的生物相容性的天然生物納米粒子,直徑為50~120 nm的外囊泡(extracellular vesicles,EVs)[2-3]。外泌體存在于身體的各個角落,如血液、組織液、淚液、唾液、尿液、乳汁、消化液、腦脊液、羊水、腹水等[4-6],其內(nèi)可包含DNA、mRNA、microRNA及蛋白質(zhì)等,最新exocarta庫示,人體內(nèi)各類細(xì)胞來源的外泌體所攜帶的蛋白質(zhì)已有41 860種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)1 116種、mRNA 408種、microRNA 2 838種[7-9]。近年來隨著科技進(jìn)步及細(xì)胞生物學(xué)的快速發(fā)展,國內(nèi)外研究機構(gòu)發(fā)現(xiàn),骨細(xì)胞來源外泌體在骨內(nèi)的平衡中發(fā)揮著重要作用,而外泌體減少或消失可引起骨質(zhì)的疏松、骨性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病[10]。祖國醫(yī)學(xué)中醫(yī)藥治療骨損傷歷史悠久,治療骨損傷等疾病一般按照早期采用散瘀活血等基礎(chǔ)治療,再通過推拿或手法復(fù)位對斷骨再接和續(xù)筋整復(fù),根據(jù)“腎藏精,骨生髓”的中醫(yī)理論,局部或口服中藥進(jìn)行補腎造髓,效果顯著。本文綜述近幾年來中西醫(yī)骨科相關(guān)的外泌體研究,為進(jìn)一步探究外泌體調(diào)控骨再生機制的研究提供相應(yīng)的理論基礎(chǔ)。

        1 中醫(yī)藥與外泌體

        祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)博大精深,認(rèn)為“腎藏精,腎主骨”腎氣的滿衰對骨質(zhì)有著直接的影響,對于骨損的修復(fù)和再生,宜采用補腎類的中藥對癥治療,其作用機理為調(diào)節(jié)自體對鈣質(zhì)的重吸收利用,糾正體內(nèi)鈣離子、磷離子等微量元素的吸收平衡,進(jìn)而調(diào)節(jié)骨代謝[11]。陳云剛等[12]研究發(fā)現(xiàn),骨碎補含藥血清對人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體(BMSCs-exsomes)具有增值作用,通過激活wnt/β-catenin通路,使RUNX-2、LRP5、β-catenin表達(dá)上調(diào),GSK-3βmRNA表達(dá)下調(diào)。Wu等[13]研究發(fā)現(xiàn),淫羊藿苷通過促進(jìn)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體可促進(jìn)成骨分化、加速血管新生,并抑制破骨細(xì)胞分化。所以可以認(rèn)為,補腎類中藥具有一定的修復(fù)、促進(jìn)成骨分化和增值的作用,更有抑制破骨再生等功效。西醫(yī)研究外泌體促進(jìn)骨再生是從生物分子學(xué)等多方面進(jìn)行研究,并沒有明確的指向性,而中醫(yī)學(xué)結(jié)合千百年來的中醫(yī)理論為基礎(chǔ),遵循中醫(yī)理論中“腎主骨”的觀點進(jìn)行針對性的研究[14]。如崔學(xué)軍及朱輝團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn),腎與骨在中醫(yī)學(xué)理論可視為同源器官,其機理為骨7(BMP-7)與腎1,25(OH)2D3或許為中醫(yī)理論中“腎藏精、骨生髓、腎主骨”的理論基礎(chǔ)[15-16]。中醫(yī)理論中的“腎”是由泌尿系統(tǒng)的多個器官組成,研究各個泌尿系統(tǒng)組織細(xì)胞分泌的外泌體與骨組織缺損和再生,可能是研究外泌體促進(jìn)骨損修復(fù)的重要線索,以外泌體作為中醫(yī)藥骨傷治療的突破點,必將開創(chuàng)中西醫(yī)理論研究的嶄新一頁。

        2 外泌體調(diào)控間充質(zhì)干細(xì)胞

        骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSC)是一種可自我分化及更新再生,具有多項潛能祖細(xì)胞,自身可受周圍環(huán)境和機械應(yīng)力刺激影響分化形態(tài)。MSC分泌LF-6、LIF、M-CSF等來支持造血,更有修復(fù)傷損、促進(jìn)或抑制細(xì)胞增值、調(diào)節(jié)血管再生、保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞、免疫抑制及應(yīng)答等功能[17-18]。近年來已發(fā)現(xiàn)外泌體可調(diào)控和誘導(dǎo)MSC分化成骨細(xì)胞,Xu等[19]對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞研究時發(fā)現(xiàn),MSCs作為成骨細(xì)胞前體,在成骨誘導(dǎo)發(fā)生時,成骨細(xì)胞(osteoblast)外泌體所攜帶的microRNA(let-7a,miR-199b,miR-218,miR-148a,miR-135b,miR-203,miR-219,miR-299-5p和miR-302b)上調(diào),MSC分化為成骨細(xì)胞過程中有5種miRNA下調(diào)(miR-221、miR-155、miR-885-5p、miR-181a、miR-320c),其中7個mRNA (RPS2、DGKA、ACIN1、DKK2、Xsox17、DDX6、Lsm2)在BSMC外泌體中具有顯著性表達(dá)。同樣有研究發(fā)現(xiàn)[20],MSCs外泌體中所攜帶的miR-29a、miR-29c誘導(dǎo)MSCs成骨分化,其結(jié)果表明Exosomes中miRNA在誘導(dǎo)成骨細(xì)胞增值與分化過程中有著不可缺少的功能,而進(jìn)一步對MSCs來源Exosomes所攜帶miRNAs測序發(fā)現(xiàn)miR-206、miR-196a、miR-27a這3個與成骨相關(guān)的miRNA的表達(dá)顯著增高。而Qin等[1]和Xie等[21]研究發(fā)現(xiàn)相同,BMSCs來源外泌體內(nèi)miRNA中Let-7、miR-218、miR-196a、miR-118a的差異表達(dá)能夠刺激BMCs向成骨細(xì)胞分化。Furuta等[22]研究表明,在小鼠股骨折緩慢愈合的模型中注射骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞來源外泌體后可以有效促進(jìn)骨損愈合,同時分析其中miRNA(miR-21、miR-4532、miR-125b-5p、miR-338-3p)的差異表達(dá)及與血管再生因子(MCP-1、MCP-3、SDF-1)的關(guān)聯(lián)性。Narayanan團(tuán)隊[23]發(fā)現(xiàn)成骨分化的MSCs-exosomes可促進(jìn)TGF-β1、BMP9及RunX2和Osterix表達(dá)。同時Hao團(tuán)隊[24]發(fā)現(xiàn),Exosomes所含miR-320c可將MSCs誘導(dǎo)分化成軟骨細(xì)胞,Cosenza團(tuán)隊[25]證實小鼠MSCs外泌體刺激體內(nèi)免疫系統(tǒng)抵抗關(guān)節(jié)囊內(nèi)炎癥發(fā)展,延緩軟骨退化進(jìn)程,從而維穩(wěn)軟骨形態(tài)平衡。可見骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞Exosomes所攜帶的核酸通過調(diào)控Wnt等誘導(dǎo)成骨形成,保護(hù)骨細(xì)胞的作用,研究不同類型細(xì)胞的Exosomes的調(diào)控機制仍需要深入研究。

        3 外泌體與成骨細(xì)胞

        成骨細(xì)胞(osteoblasts)占骨細(xì)胞的4%~6%,是MSC前體細(xì)胞,主要的功能是沉積鈣鹽和成骨,骨的重塑和生長發(fā)育與成骨細(xì)胞密不可分。外泌體可通過所攜帶microRNA調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞增值,進(jìn)而影響成骨細(xì)胞相關(guān)mRNA表達(dá)。Qin等[1]研究發(fā)現(xiàn),MSCs來源Exosomes可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化,其中miR-196a表達(dá)最顯著,miR-206、miR-27a次之,提示MSCs來源Exosomes為骨再生主要發(fā)生因素。Inder等[26]研究發(fā)現(xiàn),人成骨細(xì)胞經(jīng)前列腺癌細(xì)胞外泌體調(diào)控后活性增加1.5倍。而Kyoko等[27]在Inder的研究基礎(chǔ)上進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),前列腺癌患者中骨形成時會導(dǎo)致成骨細(xì)胞的損傷,而這種損傷可導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)變的更薄,甚至骨折,進(jìn)而促進(jìn)了腫瘤的生長。Cui等[28]發(fā)現(xiàn),MC3T3-E1來源Exosomes通過所攜帶miRNA使Axinl、β-catenin表達(dá)抑制,進(jìn)而誘導(dǎo)并促進(jìn)向成骨分化。同時Xu等[29]發(fā)現(xiàn),肌肉和骨骼能夠互通有無是通過C2C12細(xì)胞外泌體中miRNA(miR-27a-3p)調(diào)控并激活MSCs中MC3T3-E1通路來實現(xiàn)誘導(dǎo)并加速成骨細(xì)胞分化,該發(fā)現(xiàn)從一個新的角度詮釋肌肉骨骼的相互轉(zhuǎn)化的可能性。Xie等[21]研究發(fā)現(xiàn)小鼠胚胎的成骨細(xì)胞前體細(xì)胞外泌體所攜帶miRNA中(miR-30 d-5p、miR-133b-3p、miR-140-3p)上調(diào)抑制成骨細(xì)胞分化,而Let-7、miR-335-3P、miR-378b、miR-677-3p促進(jìn)成骨細(xì)胞和MSCs成骨分化。Sato團(tuán)隊[30]將小鼠骨細(xì)胞清除后發(fā)現(xiàn)所含外泌體中microRNAs更有30條差異性表達(dá),更說明外泌體不僅可促進(jìn)成骨分化,更具有調(diào)控血液內(nèi)各類細(xì)胞的功能。

        4 外泌體與破骨細(xì)胞

        骨細(xì)胞來源干細(xì)胞中的高分化多核巨細(xì)胞,主要功能降解骨量和吸收骨基質(zhì),骨吸收與骨內(nèi)微循環(huán)來維持骨穩(wěn)態(tài),人體內(nèi)只有破骨細(xì)胞(osteoclast)可參與骨吸收,它與成骨細(xì)胞(osteoblast)協(xié)同合作,在骨再生平衡中發(fā)揮作用,若破骨細(xì)胞相對活躍容易造成骨質(zhì)損失進(jìn)而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生,反之骨量會增多[31-32]。而研究發(fā)現(xiàn),破骨細(xì)胞能夠調(diào)控骨量的平衡的機制在于其所產(chǎn)生的外泌體中的miRNA,其中miR-214具有破壞并抑制成骨細(xì)胞的功能,同時發(fā)現(xiàn)破骨細(xì)胞來源外泌體利用ephrinA2/EphA2的特性將miR-214/miR-214-3p精準(zhǔn)的釋放入成骨細(xì)胞中,從而降低成骨細(xì)胞的分化能力[33]。Li等[34]同樣研究發(fā)現(xiàn)miR-214-3p的高表達(dá)與骨量的減少及骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生存在著直接聯(lián)系。Frassanito團(tuán)隊[35]發(fā)現(xiàn)骨髓基質(zhì)金屬蛋白酶(BMMs)培養(yǎng)的EPCs分泌外泌體進(jìn)入培養(yǎng)基,與EPCs相比,外泌體具有更高的LncRNA MALAT1表達(dá)水平。該團(tuán)隊證實LncRNA MALAT1直接與miR124結(jié)合,負(fù)調(diào)控miR124活性。此外,miR124的過表達(dá)可以逆轉(zhuǎn)EPC來源外泌體誘導(dǎo)的BMMs的遷移和破骨分化。雙熒光素酶re波特實驗表明,整合素ITGB1是miR 124的靶點。與單用BMMs治療的小鼠相比,采用EPC衍生外泌體BMM co移植的小鼠骨折部位新生血管增大,骨折愈合增強,結(jié)果表明EPC來源的外泌體可以通過LncRNA MALAT1促進(jìn)破骨細(xì)胞前體的募集和分化,ITGB1的3′-UTR中存在一個潛在的miR-124結(jié)合位點,miR-124和ITGB1之間可相互作用,當(dāng)miR-124 mRNA水平增加時,ITGB1水平降低。整合素參與多種與破骨細(xì)胞形成相關(guān)的功能,包括基質(zhì)識別、細(xì)胞骨架組織和基質(zhì)衍生信號,而激活失敗β1整合蛋白與破骨細(xì)胞功能障礙有關(guān)。Deng等[36]發(fā)現(xiàn),骨溶解為骨髓瘤(MM)的主要臨床癥狀,患者往往疼痛難忍,造成其主要原因為骨髓中漿細(xì)胞病變引起的復(fù)制擴張,破壞了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞穩(wěn)定的骨態(tài)平衡,其最主要的原因是MM患者所含5TGM1細(xì)胞來源Exosomes中所攜帶誘導(dǎo)致使巨噬細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化,導(dǎo)致破骨細(xì)胞活性增強,同時成骨細(xì)胞由于Wnt通路下調(diào)而抑制分化(外泌體所攜帶DKK-1至Collagen1A1、Osterix和RUNX2減少),進(jìn)而抑制和死亡。

        5 總結(jié)與展望

        外泌體是一群異質(zhì)性的細(xì)胞來源的膜結(jié)構(gòu)物質(zhì),其介導(dǎo)細(xì)胞之間的溝通和相互作用。這表明骨細(xì)胞可以自發(fā)地分泌含有蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的外泌體,然后調(diào)節(jié)破骨細(xì)胞生成和骨生成。然而,外泌體在骨穩(wěn)態(tài)中的調(diào)節(jié)活性網(wǎng)絡(luò)以及它們在骨損傷中的治療潛力仍然有許多未知之處。本文總結(jié)近幾年來外泌體在骨再生方面的研究進(jìn)展,目前較多的研究發(fā)現(xiàn)外泌體廣泛參與骨損傷的修復(fù)和再生。外泌體作為細(xì)胞間通訊的媒介,但其參與細(xì)胞間選擇性通訊和交流的具體機制仍是未解之謎,目前的研究表明骨來源的外泌體是骨細(xì)胞之間細(xì)胞間通訊的介質(zhì)。外泌體介導(dǎo)的骨細(xì)胞之間的核酸或蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)移可以越過不同細(xì)胞之間的空間屏障,并且在調(diào)節(jié)骨穩(wěn)態(tài)的骨細(xì)胞之間的相互作用中起重要作用。應(yīng)更深入地進(jìn)行外泌體相關(guān)課題的研究,以期今后為臨床治療骨疾病提供相應(yīng)的理論依據(jù)及行之有效的治療方法。

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