錢曉云，沈 玉*，施如春，薛 慧，趙 茜

（1.南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，江蘇210029；2.江蘇省腫瘤醫(yī)院）

肌少癥（sarcopenia）又稱骨骼肌減少癥，是一種進展性的、廣泛性的骨骼肌疾病，與生活質量下降、跌倒、骨折、身體殘疾、死亡等不良后果相關[1]。肌少癥這一概念最初由Irwin Rosenberg 于1989 年提出，用來描述與年齡相關的骨骼肌質量下降?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)肌少癥不僅與年齡相關，還與一些疾病相關，如腫瘤，多數(shù)腫瘤病人在不同發(fā)展階段均可出現(xiàn)肌少癥[2]。肌少癥在成人腫瘤病人中的發(fā)病率為15%～74%[3-8]，老年腫瘤病人肌少癥的發(fā)病率更高[9-12]。不同文獻報道的腫瘤相關性肌少癥的發(fā)病率不同，可能與腫瘤類型、腫瘤分期和評估工具有關[13]。肌少癥可使腫瘤病人治療的耐受性降低[14-15]，抗腫瘤治療藥物毒性反應增加[16]，住院時間延長[17],術后并發(fā)癥增加[18]，是腫瘤病人術后不良預后的指標[7]，影響病人遠期生存率[19]。歐洲老年肌少癥工作組( European Working Group on Sarcopenia in Older People，EWGSOP) 將肌少癥分為原發(fā)性肌少癥和繼發(fā)性肌少癥，腫瘤是引起繼發(fā)性肌少癥的主要病因。目前,肌少癥的干預手段主要有藥物、營養(yǎng)、運動等。本研究對腫瘤相關性肌少癥運動干預的研究進展進行綜述，旨在為臨床開展腫瘤相關性肌少癥的運動干預提供依據(jù)。

1 腫瘤相關性肌少癥的發(fā)病機制

腫瘤相關性肌少癥的發(fā)病機制尚未完全闡明?，F(xiàn)有的證據(jù)表明，肌肉蛋白降解增加對腫瘤相關性肌少癥的發(fā)生具有重要的作用，肌肉蛋白合成受損和肌肉生成細胞缺陷也可能導致腫瘤相關性肌少癥。此外，能量代謝的改變，如線粒體功能障礙，與腫瘤相關性肌少癥發(fā)生有關[20-21]。目前，報道的不同實驗模型之間以及不同腫瘤類型病人之間，腫瘤相關肌少癥的發(fā)病機制存在差異[22]。腫瘤肌少癥的發(fā)病機制十分復雜，根本原因是肌肉蛋白合成與分解的速度不平衡造成的[23-24]。

2 腫瘤相關性肌少癥的影響因素

目前研究認為，腫瘤病人肌少癥是由多因素引起，包括年齡、疾病、腫瘤治療、營養(yǎng)等。

2.1 年齡 肌力與年齡、性別、個體身體狀況、基因、種族等相關，其中遺傳因素起決定作用。隨著年齡的增長，肌肉質量和功能下降，肌肉纖維發(fā)生萎縮和減少。正常人中年以后肌肉質量以每年1%的速度減少，80～90 歲肌肉減少約50%[25]。在衰老的進程中，機體的激素水平發(fā)生變化，雌激素、生長激素、胰島素樣生長因子等參與肌肉蛋白合成的激素下降，導致蛋白質合成減少，引起肌少癥[26]。同時，衰老使體內參與蛋白質降解途徑的促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素（IL-1、IL-6）等高于正常水平，導致蛋白質降解增加，引起肌少癥[27]。同時，老年人合并多種慢性疾病，體力活動減少，也加速了肌少癥的進展。老年人體力活動減少，導致大量具有氧化性的有害物質蓄積在骨骼肌線粒體內，對肌肉造成損害[28]。

2.2 治療手段 常見的腫瘤治療手段包括全身化療、放療和外科手術等，都可能通過各種不同的機制加劇肌肉減少。研究發(fā)現(xiàn)，使用鉑類化療藥治療的腫瘤病人，因鉑類化療藥物會干擾多種參與肌肉質量調節(jié)的分子途徑，從而導致蛋白質水解，病人容易出現(xiàn)體重明顯下降，引起肌肉減少[29]。腫瘤病人常因治療會引起一些毒副反應，如惡心、嘔吐、吞咽困難、口腔黏膜炎等導致食欲下降，能量攝入不足，造成肌少癥的發(fā)生。

2.3 腫瘤疾病 腫瘤病人機體通過介導多個分子調節(jié)通路，參與肌肉蛋白的合成與分解。目前研究發(fā)現(xiàn)，其調節(jié)方式和老齡化的肌肉減少通路不完全相同，如Akt、mTOR、p70S6K 這些已知的參與蛋白質合成有關的通路，通常在肌肉減少癥中被激活，在腫瘤惡病質病人中不會被激活。在老齡化的肌少癥病人中，骨骼肌表現(xiàn)出明顯的自噬缺陷，而腫瘤惡病質病人骨骼肌表現(xiàn)出明顯的自噬信號激活，導致蛋白質降解，造成肌肉減少[30]。

2.4 營養(yǎng) 腫瘤病人的骨骼肌攝取葡萄糖減少，導致葡萄糖的有效利用率下降，為滿足機體能量的需求，增加肌肉內非必需氨基酸的氧化，加快肌肉蛋白的降解，最終出現(xiàn)肌肉減少。有研究報道，腫瘤病人的營養(yǎng)不良水平與之前報告的水平相似，但僅有＜7%的癌癥病人有明顯的營養(yǎng)不良（體質指數(shù)＜18.5 kg/m2），大多數(shù)看起來正常，40%～60%超重或肥胖,通過CT 掃描發(fā)現(xiàn)，肌少癥在超重/肥胖腫瘤病人中普遍存在[31]。

3 腫瘤相關性肌少癥的運動干預

肌少癥是一種復雜的多因素疾病，目前對肌少癥的治療主要包括藥物、營養(yǎng)、運動干預等。越來越多的證據(jù)表明，運動可以降低腫瘤發(fā)病率和抑制腫瘤生長[32]，可以改善腫瘤病人的體能，增加肌肉質量和力量[32]。運動干預已被提議作為多模式腫瘤治療方法的一個重要組成部分。澳大利亞臨床腫瘤學會（COSA）發(fā)表聲明，要求將運動作為腫瘤護理的一部分。從廣義上講，運動可分為持續(xù)時間較長的低肌肉張力運動（即有氧運動）或間歇性產生的高肌肉張力運動（即阻力運動）。前者訓練方式可以增加機體線粒體含量、毛細血管密度和運動能力，而后者可以促進肌纖維蛋白合成、肌肉和肌纖維肥大和/或增強肌肉收縮力。

3.1 運動干預的作用 通過控制腫瘤的內在因素(腫瘤生長速度、轉移、腫瘤代謝、免疫原性)來直接影響腫瘤的進展；通過全身因素相互作用調控腫瘤生長；減輕與腫瘤及其治療有關的不良反應；提高腫瘤治療效果[32]。

3.2 運動干預的機制 運動訓練可能通過調節(jié)機體代謝、性激素、免疫等因素來參與腫瘤的調控過程[33]，在腫瘤發(fā)展的所有階段都可以對腫瘤的生長起到抑制[32]。運動可以保護腫瘤病人的骨骼肌纖維面積和線粒體含量，這在分子水平上表明運動訓練對腫瘤病人的影響，但具體的干預機制仍有待進一步研究。

3.3 運動干預的方法

3.3.1 有氧訓練 有氧訓練是一種有節(jié)奏的、持續(xù)的活動，它利于改善身體的大肌群，如上肢和下肢。有氧運動持續(xù)時間長，但強度由低到中等。常見的有氧運動包括步行、騎自行車、慢跑、游泳和越野滑雪等。目前，已有許多研究證實有氧訓練在腫瘤負荷存在時能夠維持肌肉質量[34]。Glass 等[35]研究發(fā)現(xiàn)，有氧訓練可以通過抑制腫瘤病人細胞毒治療過程中的炎性細胞因子和血管生成因子來激活免疫。研究顯示，有氧訓練對腫瘤病人有利，尤其是對超重或肥胖的病人，可減輕多余的脂肪，但是在增加肌肉質量和力量方面不如抗阻訓練[36]。

3.3.2 抗阻訓練 抗阻訓練已被證明對健康有益，其機制是通過增加肌肉蛋白質合成、降低炎癥和氧化應激水平、增加胰島素敏感性和改善肌肉代謝來調節(jié)身體成分[37]。美國運動醫(yī)學院（ACSM）癌癥幸存者運動指南、肌肉衰減綜合征營養(yǎng)與運動干預的中國專家共識中都推薦進行抗阻運動。目前，研究中使用的抗阻訓練方式不同，對不同的腫瘤病人產生的結果也不同。漸進性抗阻訓練可改善一些腫瘤病人的肌肉力量、身體成分、身體素質、身體功能和生活質量。

Grote 等[38]將漸進性抗阻訓練應用于頭頸部惡性腫瘤放療病人中，訓練方案：前5 min，在自行車測力計上進行熱身，或在上半身自行車上進行個人可選功率的熱身，以借助運動設備的3 個動作腿部推舉，拉西莫斯下拉和胸部推舉為訓練核心。所有動作重復8～12次，共3 組；在每組之后，更換另一臺運動機器期間，可以保證最大60 s 的休息時間；每次運動后測量RPE，如果RPE＜7，下一次鍛煉時會增加體重負荷。結果表明，在患有惡病質的頭頸部腫瘤病人中，接受漸進性抗阻訓練是安全的，且耐受性良好，無一例肌肉拉傷。

Wiskemann 等[39]對胰腺癌病人進行為期6 個月的漸進性抗阻訓練干預，訓練方案：借助于器械進行抗阻訓練（訓練動作包括腿部按壓、腿部伸展、腿部彎曲、坐姿排位、背部伸展、蝶泳翻轉和仰臥起坐等），每周進行2 次抗阻訓練。結果表明，漸進性抗阻運動對提高肌肉質量和肌力有效，另外，在監(jiān)督下接受訓練的病人肌肉力量增長比在家里鍛煉的病人要高。

離心運動是一種新的獨特的抗阻訓練方式[40]。Tatebayash 等[41]進行動物實驗，通過電刺激引導離心收縮，激活mTORC1 信號和抑制泛素-蛋白酶體途徑，減少了C-26 荷瘤小鼠的骨骼肌萎縮。有研究證明，腫瘤病人可因離心運動而受益[42]。中等負荷的離心運動在增加肌肉力量和肌肉體積方面與傳統(tǒng)的力量訓練同樣有效，中等負荷離心運動的能量需求通常比相同負荷的同心運動小4 倍，以低代謝的成本對肌肉提供強有力的刺激，使離心運動成為肌肉能量供應有限時的選擇工具。血流限制訓練是通過加壓帶施壓，減少動脈和阻斷肌肉靜脈血流量的訓練方式，已被證明可以減輕肢體肌肉萎縮，可以增加不同年齡組的肌肉體積和力量[43]。

3.4 多種運動形式相結合 不同的運動方式對腫瘤病人的肌肉質量及力量的影響不同，且每種運動方式都有各自的優(yōu)缺點，為了取長補短，許多學者將不同的運動方式組合在一起對病人進行干預。Galv?o 等[44]通過一項隨機對照試驗對前列腺癌無骨轉移病人進行了聯(lián)合有氧運動與抗阻運動的運動干預，共12 周，結果顯示，干預組病人全身和局部瘦體重顯著增加，肌肉力量也顯著改善，運動方案耐受性良好。

3.5 運動療法結合補充營養(yǎng) 二十碳五烯酸（EPA）是一種多發(fā)性脂肪酸，可以改善肺癌荷瘤小鼠的肌肉質量和力量[45]，與抗阻運動聯(lián)合，可以對抗肌肉萎縮、促進肌肉肥大，且兩者可能有疊加效應[46]。但這方面仍需在腫瘤肌少癥病人中進一步研究，研究哪些營養(yǎng)素可以增強運動對腫瘤相關肌少癥的作用。

4 小結

隨著研究的進展，人們逐漸認識到腫瘤相關性肌少癥的存在，但其相關因素復雜，發(fā)病機制仍不是很明確。肌少癥會影響腫瘤病人治療的效果，引起毒副反應，是多種腫瘤不良預后的獨立因素。肌少癥的干預手段主要包括藥物、營養(yǎng)、運動干預等，在許多腫瘤生存者中，運動干預是一種耐受性很好的治療策略，但同時也存在一些問題：①腫瘤肌少癥運動干預安全性和有效性無法確定，缺乏隨機對照試驗證據(jù)；②實施困難，腫瘤病人因存在一些限制運動的因素（如慢性疲乏、貧血、心功能障礙和其他合并癥），運動計劃通常難以實施，而且運動方案要適應個體需要，并能夠及時發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥，予以適當?shù)闹委?；③運動干預的長期效果不確定，現(xiàn)有研究顯示運動療法在短期內是有益的，但持續(xù)時間和長期效果沒有數(shù)據(jù)支持；④盡管運動有健康益處，但臨床醫(yī)生還未意識到運動的作用，很多情況下并沒有運動處方[47]；⑤還未闡明運動在治療不同腫瘤和腫瘤不同階段中的作用，運動療法仍然是一個總體建議。