周恩豪 綜述 楊春 審校

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400036

乙型肝炎病毒(HBV)的清除是一項(xiàng)全球性的重大公共衛(wèi)生難題，目前大約有2.5 億人感染HBV，其中15%～40%的患者進(jìn)展為肝硬化(liver cirrhosis)、肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)和肝功能衰竭(hepatic failure)[1-2]。酗酒是另一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)告，每年約有330萬人死于過量飲酒，占全球死亡人數(shù)的5.9%[3]。酒精通常會(huì)引起酒精性肝炎并進(jìn)展為酒精性肝硬化，最終發(fā)展為肝細(xì)胞肝癌。酒精性肝炎、乙肝和/或丙肝是肝炎進(jìn)展為肝硬化的主要原因[4]。目前酒精協(xié)同乙肝病毒促進(jìn)肝硬化進(jìn)展的機(jī)制尚未完全研究清楚。不同的飲酒量對(duì)乙肝進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)不同。本文就酒精是否加速慢性乙型病毒性肝炎患者的肝硬化進(jìn)展及其相關(guān)機(jī)制做一相關(guān)綜述。

1 酒精和HBV引起肝炎及肝硬化的機(jī)制

HBV在體內(nèi)能夠通過特異性和非特異性的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)進(jìn)行清除，其中特異性的細(xì)胞免疫反應(yīng)是機(jī)體清除HBV的主要途徑，它可以直接清除靶細(xì)胞中的HBV 而不直接損害靶細(xì)胞[5]。HBV 不直接導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥，慢性HBV 感染的肝損傷與HBV相關(guān)非特異性細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞直接相關(guān)。非特異性CD8+T細(xì)胞通過主要組織相容性復(fù)合物激活，釋放干擾素-γ、白細(xì)胞介素(IL)-1、IL-8和TNF-α等細(xì)胞因子和趨化因子連續(xù)殺死被感染的細(xì)胞，導(dǎo)致肝臟炎癥[6]。SUHAIL等[7]的研究表示當(dāng)HBV-DNA為高載量時(shí)，特異性細(xì)胞毒性T 細(xì)胞水平較低，故大部分HBV難以清除，只能通過非特異性的CD8+T 細(xì)胞清除HBV。在HBV 清除過程中產(chǎn)生的核因子-κB 和激活蛋白1可誘發(fā)Kupffer細(xì)胞促進(jìn)星狀細(xì)胞激活，產(chǎn)生過量的細(xì)胞外基質(zhì)(主要是Ⅰ型和Ⅲ型膠原)，促進(jìn)肝臟纖維化、肝硬化的發(fā)生，甚至進(jìn)展為肝細(xì)胞肝癌。

酒精在肝臟內(nèi)代謝主要有三條途徑，第一是經(jīng)乙醇脫氫酶(alcoholdehydrogenase，ADH)氧化為乙醛，然后經(jīng)乙醛脫氫酶(acetaldehydedehydrogenase，ALDH)氧化為乙酸；第二是經(jīng)微粒體中細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)為主的微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（microsomalethanoloxidizing system，meos)和過氧化小體上的角酶氧化為乙酸[8-11]；第三是經(jīng)脂肪酸乙酯合酶催化的非氧化途徑，該途徑導(dǎo)致脂肪酸乙酯的形成，并造成脂肪酸乙酯的積累，從而導(dǎo)致脂肪變性。目前將脂肪酸乙酯作為長(zhǎng)期飲用酒精的標(biāo)記物[12-13]，以上的三種途徑均可引起肝細(xì)胞代謝紊亂，并產(chǎn)生過氧化物。在酒精氧化過程中產(chǎn)生的乙醛是劇毒的，它可以促使Kupffer細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子等炎性物質(zhì)，并且刺激免疫系統(tǒng)產(chǎn)生醛類加合物的抗體。乙醛以及醛類物質(zhì)可以分別通過激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β，激活細(xì)胞色素P4502E1(CYP2E1)和骨橋蛋白參與的促纖維化途徑，以及激活肝星狀細(xì)胞這3 種方式誘導(dǎo)膠原合成，從而促進(jìn)肝臟纖維化[14]。

2 酒精與HBV在肝硬化進(jìn)展中的相互作用

酒精與乙肝病毒在肝硬化進(jìn)展過程中的相互作用現(xiàn)目前研究尚不十分明確，目前可能的相互作用機(jī)制包括：激活乙肝病毒復(fù)制、增加氧化應(yīng)激反應(yīng)以及弱化機(jī)體免疫反應(yīng)[15]。有臨床研究表明在HBV 感染的嗜酒者中HBV-DNA 檢出的頻率較HBV 感染的不飲酒者檢出的頻率更高，因此可以推測(cè)出酒精可以促進(jìn)HBV-DNA的復(fù)制[16]。LARKIN等[17]報(bào)道對(duì)HBV轉(zhuǎn)基因C.B-17SCID小鼠飼養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)的Lieber-DeCarli乙醇液體，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組小鼠比對(duì)照組小鼠(用水喂養(yǎng))血清HBV-DNA水平增加了7倍，該結(jié)果與MIN等[8]的研究結(jié)果一致。而實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)HBV-DNA的復(fù)制程度與酒精呈劑量依賴性，在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中對(duì)感染HBV的肝細(xì)胞進(jìn)行不同濃度的乙醇處理，與100 mmol/L乙醇相比，200 mmol/L乙醇下HBV DNA表達(dá)顯著增加，其機(jī)制為乙醇通過增加preS1和preS2/S啟動(dòng)子活性，從而增加從HBV 到cccDNA 的轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而增加HBV 的復(fù)制。故過量飲酒可增加HBV-DNA 復(fù)制，從而加速肝硬化的進(jìn)展。

酒精通過增加機(jī)體對(duì)HBV 的氧化應(yīng)激反應(yīng)促進(jìn)肝臟的炎癥反應(yīng)。HA 等[18]表示在25%乙醇液體喂養(yǎng)12 周的HBx 轉(zhuǎn)基因小鼠和C57BL/6J 小鼠中，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)較用水喂養(yǎng)的小鼠明顯升高，轉(zhuǎn)基因小鼠表現(xiàn)出更加明顯的肝細(xì)胞增大和脂肪變性，故酒精能夠與HBx 抗氧化防御過程相互作用造成肝臟炎癥。另外，氧化應(yīng)激通過干擾JAK-STAT 通路來損害細(xì)胞對(duì)α-干擾素的反應(yīng)[19-20]，從而降低了機(jī)體對(duì)干擾素的敏感性和依從性[15，21]，因此降低了干擾素抗病毒的療效，但重度飲酒卻不會(huì)降低核苷/核苷酸類似物抗病毒治療的效果[22]。

此外，酒精可以削弱機(jī)體對(duì)HBV的免疫應(yīng)答從而導(dǎo)致病毒感染慢性化更加難以被機(jī)體清除。據(jù)GEISSLER 等[23]發(fā)現(xiàn)，在飼養(yǎng)Lieber-DeCarli 乙醇液體的雌性BALB/c 小鼠中，抗-HBs 的抗體水平較對(duì)照小鼠下降。該研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，在酒精飼養(yǎng)的小鼠中細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞和CD4+T 輔助細(xì)胞對(duì)HBsAg 的反應(yīng)很差，小鼠的體外多肽顯示出慢性酒精的攝入可削弱細(xì)胞免疫對(duì)病毒結(jié)構(gòu)蛋白的反應(yīng)。對(duì)飲酒者和不飲酒者按第0 個(gè)月、1 個(gè)月、6 個(gè)月的間期進(jìn)行乙肝疫苗接種，發(fā)現(xiàn)飲酒者HBsAg抗體陽轉(zhuǎn)率明顯低于不飲酒者[24]。免疫反應(yīng)的削弱導(dǎo)致機(jī)體處于免疫耐受狀態(tài)，HBV 更難被機(jī)體清除，致使HBV 的持續(xù)性感染。但過強(qiáng)的免疫反應(yīng)可以加重肝臟炎癥，因此在酒精作用下機(jī)體對(duì)HBV所致的免疫應(yīng)答是保護(hù)性的，抑或是有害的，則需要更多的證據(jù)支持。

3 飲酒量對(duì)乙型病毒性肝炎進(jìn)展至肝硬化的影響

已有研究表明，血清HBV DNA 水平升高(≥10 000 copies/mL)為疾病進(jìn)展為肝硬化和肝癌的獨(dú)立最強(qiáng)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子[25-26]。同樣地，在一種預(yù)測(cè)慢性HBV患者進(jìn)展為HCC風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)分系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)[27-30]，高HBV DNA載量(≥100 000 copies/mL)進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)最高，評(píng)分為7分，而輕度到中度飲酒進(jìn)展為HCC的風(fēng)險(xiǎn)較低，評(píng)分僅為2分。據(jù)目前的研究表明，輕度至中度的飲酒量[定義為有飲酒史，一般不超過5 年，折合乙醇量男性＜40 g/d，女性＜20 g/d，乙醇量(g)換算公式=飲酒量(mL)×乙醇含量(%)×0.8[31]]不會(huì)增加慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，但重度飲酒量[定義為有長(zhǎng)期飲酒史，一般超過5年，折合乙醇量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d；或2周內(nèi)有大量飲酒史，折合乙醇量＞80 g/d，乙醇量(g)換算公式=飲酒量(mL)×乙醇含量(%)×0.8[31]]會(huì)顯著增加慢性乙型病毒性肝炎患者進(jìn)展為肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致HCC，盡管進(jìn)展為HCC風(fēng)險(xiǎn)的酒精閾值量尚不確定。趙衛(wèi)東等[32]發(fā)現(xiàn)血清HBV-DNA陽性的輕中度飲酒者(飲酒量＜50 g/d，時(shí)間＜5年)在戒酒12周后血清病毒載量較戒酒前無變化，表明輕度至中度飲酒量可能對(duì)HBV-DNA的激活程度較弱，不能顯著增加HBV-DNA 的病毒載量。在亞太地區(qū)的一些大規(guī)模研究中，WANG 等[33]將2 416 例HBsAg陽性和9 421例HBs陰性的臺(tái)灣男性居民平均隨訪7.8 年，發(fā)現(xiàn)HBsAg 陽性的輕到中度飲酒者肝硬化與HCC的風(fēng)險(xiǎn)增加較HBsAg陽性的不飲酒者并不顯著。同樣，韓國的一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究證實(shí)，將4 495例HBsAg陽性和433 239例HBsAg陰性的男性患者平均隨訪10 年，適度飲酒的HBsAg 陽性患者較不飲酒的HBsAg陽性患者相比，進(jìn)展為肝硬化甚至HCC的風(fēng)險(xiǎn)并沒有顯著提高[34]。

重度飲酒可增加慢性乙肝患者肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)程度，盡管危險(xiǎn)閾值并不確定。有研究發(fā)現(xiàn)重度飲酒者(飲酒量＞50 g/d，時(shí)間＞5年)戒酒后12周的血清HBV-DNA 較戒酒前明顯下降[32]，表明重度飲酒可能通過增加HBV-DNA 的復(fù)制從而加速肝硬化的進(jìn)展。在日本的一項(xiàng)多變量分析因素研究中，隨訪610例HBsAg 陽性患者平均4.1 年，發(fā)現(xiàn)累積酒精消耗≥500 kg與慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝硬化甚至為肝癌具有獨(dú)立相關(guān)性[35]。大樣本研究亦發(fā)現(xiàn)，重度飲酒是慢性乙肝患者死亡的獨(dú)立相關(guān)因子，其相對(duì)危險(xiǎn)系數(shù)為3.56[36]，使HBV感染者的平均壽命較普通人群減少10 年[37]，這項(xiàng)研究與意大利專家DONATO 等[38]一致，該研究進(jìn)一步量化了飲酒與HBV感染促進(jìn)肝硬化甚至HCC發(fā)生的協(xié)同作用：當(dāng)飲酒量＞60 g/d時(shí)，乙醇和HBV 感染促HCC 發(fā)生的協(xié)同作用的系數(shù)為1.8。另外，RIBES等[39]追蹤了預(yù)期隊(duì)列中的2 352例HBs陽性患者20年，發(fā)現(xiàn)終生飲酒(＞60 g/d)可使罹患肝硬化和肝癌的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加6倍。

4 小結(jié)

輕中度飲酒的酒精因素使慢乙肝進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌的風(fēng)險(xiǎn)較小，而重度飲酒會(huì)增加慢乙肝患者血清HBV-DNA載量，增加機(jī)體氧化應(yīng)激，減弱機(jī)體對(duì)病毒的免疫反應(yīng)，從而加速慢乙肝患者進(jìn)展為肝硬化甚至是HCC 的風(fēng)險(xiǎn)。在未來研究中需進(jìn)一步探索酒精與HBV 在肝硬化甚至肝癌進(jìn)展中協(xié)同作用機(jī)制及長(zhǎng)期飲酒對(duì)機(jī)體免疫應(yīng)答的作用，以便更有效地預(yù)測(cè)疾病的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，更好地進(jìn)行生活方式的干預(yù)，從而提高患者生活質(zhì)量，延緩疾病進(jìn)展。