0 引言

在美國(guó)，前列腺癌（prostate cancer,PCa）是男性最常見的上皮性惡性腫瘤，也是第二大癌癥相關(guān)死亡常見原因[1]。我國(guó)PCa的發(fā)病率低于歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家，但近年來(lái)呈快速增長(zhǎng)趨勢(shì)[2]，且有超過(guò)70%的晚期PCa患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移[3]。骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致骨代謝紊亂而引發(fā)骨相關(guān)事件（skeletal related events,SREs），如脊髓壓迫、病理性骨折、高鈣血癥、骨腫瘤相關(guān)的外放射治療及外科手術(shù)干預(yù)等，不僅降低患者的生活質(zhì)量，還增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和死亡率[4]。41.9%的PCa骨轉(zhuǎn)移患者在確診骨轉(zhuǎn)移后2年內(nèi)發(fā)生SREs，因此，降低SREs的發(fā)生率或延長(zhǎng)SREs的發(fā)生時(shí)間對(duì)提高患者的臨床療效和降低經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)至關(guān)重要[5]。盡管最初對(duì)雄激素剝奪治療的反應(yīng)率超過(guò)80%，不幸的是，10%～50%的患者在確診后的3年內(nèi)進(jìn)展為轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC）[6]。而骨痛是mCRPC患者的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后影響因素，因此為mCRPC患者制定早期、個(gè)體化的治療策略是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵[7]，本文就PCa骨轉(zhuǎn)移機(jī)制及其最新治療研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PCa骨轉(zhuǎn)移的機(jī)制

近年來(lái)，隨著對(duì)PCa骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究不斷深入，研究人員構(gòu)建了多種骨轉(zhuǎn)移模型。最近，有學(xué)者討論了描述PCa骨轉(zhuǎn)移的幾種平行轉(zhuǎn)移模型，主流觀點(diǎn)認(rèn)為：惡性前列腺癌細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移過(guò)程中扮演著重要角色，它們改變表型特征，如對(duì)周圍細(xì)胞的黏附力下降，細(xì)胞遷移和侵襲能力增強(qiáng)[8]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）理論認(rèn)為：上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化是細(xì)胞骨架蛋白表達(dá)改變的結(jié)果，這種改變降低了上皮細(xì)胞之間以及上皮細(xì)胞與基底膜之間的黏附并增加血管滲透性。EMT的發(fā)生是由于細(xì)胞黏附分子E-鈣黏蛋白（E-cadherin）的表達(dá)被抑制和N-鈣黏蛋白（N-cadherin）的表達(dá)被上調(diào)[9]。循環(huán)前列腺癌細(xì)胞的歸巢是由前列腺癌細(xì)胞表達(dá)的趨化因子受體4（CXCR4）介導(dǎo)的，由于造血干細(xì)胞也表達(dá)CXCR4，導(dǎo)致前列腺癌細(xì)胞向骨髓趨化[8,10]。進(jìn)入骨微環(huán)境的前列腺癌細(xì)胞通過(guò)整合素（如αVβ3或α2β1）介導(dǎo)與骨髓內(nèi)皮細(xì)胞或其他細(xì)胞外基質(zhì)蛋白黏附，錨定于骨髓，這些癌細(xì)胞或增殖或處于休眠狀態(tài)[8,11]。骨微環(huán)境中的PCa細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素-6（IL-6）和甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTHrP）等細(xì)胞因子刺激成骨細(xì)胞高表達(dá)核因子-κB受體活化因子配體（RANKL），RANKL與破骨細(xì)胞表面的核因子-κB受體活化因子（RANK）結(jié)合而激活破骨細(xì)胞?；罨钠乒羌?xì)胞可降解骨基質(zhì)，增加基質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）等生長(zhǎng)因子的釋放，促進(jìn)PCa細(xì)胞生長(zhǎng)，形成“惡性循環(huán)”[8]。絕大多數(shù)PCa骨轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為成骨性病變，引發(fā)機(jī)械不穩(wěn)定的編織骨形成。因此，在前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中，必須進(jìn)行分子轉(zhuǎn)換，使平衡轉(zhuǎn)向以成骨細(xì)胞為主的反應(yīng)。這種轉(zhuǎn)換機(jī)制目前尚未完全明確，但有學(xué)者認(rèn)為Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK1）參與調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)換，因?yàn)樵诠寝D(zhuǎn)移早期DKK1表達(dá)增加[8,12]。

雖然前列腺癌骨轉(zhuǎn)移已研究幾十年，但其轉(zhuǎn)移機(jī)制尚未完全明確，仍需要更多、更有效的臨床前研究模型進(jìn)行研究，從而識(shí)別出新的、更有效的治療靶點(diǎn)。

2 PCa骨轉(zhuǎn)移的治療進(jìn)展

幾乎所有的PCa骨轉(zhuǎn)移患者在確診后2年內(nèi)出現(xiàn)首次SREs，盡管接受抗吸收治療，2～3年內(nèi)仍有15%～20%的患者發(fā)生骨折[13]。為了降低PCa骨轉(zhuǎn)移患者SREs的發(fā)生率，目前主要使用骨靶向藥物治療和全身治療。

2.1 骨靶向藥物治療

2.1.1 二磷酸鹽 唑來(lái)膦酸（zoledronic acid,ZA）是第一種用于治療PCa骨轉(zhuǎn)移的靶向藥物，它是法尼基焦磷酸合成酶（famesyl pyrophosphate synthase,FPPS）抑制劑，而FPPS是甲羥戊酸途徑的關(guān)鍵酶，該途徑的中間產(chǎn)物是控制蛋白質(zhì)向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)異戊烯化所必需的，蛋白質(zhì)無(wú)法異戊烯化導(dǎo)致破骨細(xì)胞凋亡，達(dá)到抑制骨吸收的目的[14-15]。在ZA治療mCRPC的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，入組的643例mCRPC患者被隨機(jī)分為3組：ZA（靜滴4 mg,每3周1次）組（n=214）、ZA 8/4（開始靜滴8 mg，隨后減少至4 mg，每3周1次）組（n=221）和安慰劑組（n=208）。試驗(yàn)結(jié)果表明：與安慰劑組相比，ZA組顯著降低mCRPC患者SREs發(fā)生率（分別為33.2%、38.5%和44.2%），同時(shí)，ZA組顯著延緩首次發(fā)生SREs時(shí)間（488天vs.321天，P=0.009）。此外，ZA還可以顯著緩解mCRPC患者的骨痛，雖然在治療后的2年間各組的疼痛評(píng)分均有所增加，但ZA治療組的增加明顯低于安慰劑組，這種區(qū)別在治療后的3、9、21和24月均能體現(xiàn)（P<0.05）。遺憾的是，ZA未能延緩疾病進(jìn)展、延長(zhǎng)總體生存期（overall survival,OS）和提高患者生活質(zhì)量[16]。一項(xiàng)名為ALLIANCE的臨床試驗(yàn)評(píng)估了ZA在轉(zhuǎn)移性激素敏感性PCa患者中的療效，研究結(jié)果表明ZA未能延長(zhǎng)首次SREs的發(fā)生時(shí)間。進(jìn)一步亞組分析顯示，入組前發(fā)生SREs的患者，ZA具有延長(zhǎng)首次REs發(fā)生的趨勢(shì)（HR=0.56）[17]。Wirth等[18]評(píng)估ZA（靜滴4 mg,每3周1次）治療局部高危PCa患者（滿足三者之一：PSA≥20 ng/ml、淋巴結(jié)陽(yáng)性或Gleason評(píng)分：8～10分）的療效，中位隨訪4.8年后，ZA組14.7%的患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，而對(duì)照組骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率只有13.2%（P=0.65），該研究結(jié)果表明：每3月使用1次ZA未能降低局部高危PCa患者骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。

靜脈注射ZA的不良反應(yīng)通常為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，只有少數(shù)患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，主要包括：腎功能衰竭、下頜骨壞死、低鈣血癥和低磷酸鹽血癥等。約15%的患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、勞累、肌痛、貧血等自限性急性期反應(yīng)，這些反應(yīng)大多在靜脈注射ZA1～2天后消失[16]。

2.1.2 地諾單抗 地諾單抗（Denosumab）是特異性靶向RANKL的完全人源化的單克隆抗體（IgG2單抗），可以阻止RANKL和RANK結(jié)合，抑制破骨細(xì)胞發(fā)展和活化，減少骨吸收，增加骨密度[19]。一項(xiàng)隨機(jī)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)比較Denosumab與ZA在延緩去勢(shì)抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）骨轉(zhuǎn)移中的療效，入組的1 904例CRPC隨機(jī)分為Denosumab組（皮下注射120 mg，每4周1次）和ZA組（靜滴4 mg，每4周1次），結(jié)果顯示，Denosumab組首次SREs中位時(shí)間為20.7月，而ZA組為17.1月（HR=0.82）。進(jìn)一步亞組分析顯示，與ZA相比，Denosumab可顯著降低首次有癥狀SREs（HR=0.78（0.66～0.93），P=0.005）和首次及隨后有癥狀SREs（RR=0.78（0.65～0.92），P=0.004）的風(fēng)險(xiǎn)[20]。因此2010年Denosumab被批準(zhǔn)用于包括PCa在內(nèi)的實(shí)體瘤引起的SREs。對(duì)1 888例CRPC患者行安全性評(píng)估結(jié)果顯示，Denosumab組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率與ZA組相當(dāng)（63%vs.60%），而Denosumab組低鈣血癥發(fā)生率比ZA組高（13%vs.6%,P<0.0001）。Hegemann等[7]近期報(bào)道，Denosumab和ZA組治療mCRPC導(dǎo)致下頜骨壞死率分別為2.3%和1.3%（P=0.09）。盡管下頜骨壞死機(jī)制還知之甚少，但其危險(xiǎn)因素已確定，主要包括聯(lián)合化療、不良口腔衛(wèi)生或拔牙[20]。

2.1.389Sr和223Ra 親骨性放射性核素89Sr可有效緩解PCa骨轉(zhuǎn)移引起的骨痛并于1993年被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準(zhǔn)用于骨轉(zhuǎn)移性疼痛治療。89Sr是一種純?chǔ)律渚€發(fā)射的放射性核素，β射線的最大能量為1.46 MeV，具有較強(qiáng)的骨組織穿透能力（3 mm）和較低的傳能線密度（linear energy transfer,LET）。相比之下，α核素具有超短的組織穿透性和高的LET，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有更大的殺傷力，對(duì)周圍正常組織和骨髓的毒性較小，在Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，223Ra治療mCRPC患者顯示出良好的安全性和耐受性[21]。自2013年以來(lái)，223Ra獲得FDA 批準(zhǔn)用于mCRPC治療。223Ra主要發(fā)射高能量、高LET和低組織穿透性（<0.1 mm）的α粒子，使鄰近癌細(xì)胞雙鏈DNA被破壞，減少了其對(duì)周圍正常細(xì)胞的損傷。223Ra的半衰期為11.43天，α衰變分支比為93.5%，β衰變分支比為3.6%，γ衰變分支為1.1%。223Ra是骨靶向放射性藥物，進(jìn)入體內(nèi)后模擬并代替鈣富集在骨轉(zhuǎn)換增多的轉(zhuǎn)移灶部位，其發(fā)射的高LET α粒子誘發(fā)腫瘤細(xì)胞雙鏈DNA斷裂而起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用[22]。在納入921例有癥狀的骨轉(zhuǎn)移且無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的CRPC Ⅲ期臨床試驗(yàn)（ALSYMPCA）中，患者按照2:1比例隨機(jī)接受50 kBq/kg223Ra或安慰劑治療，每4周1次、共6次。中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，223Ra治療組獲得2.8月的生存獲益（14.0月vs.11.2月，P<0.001）。此外，223Ra治療顯著降低了SREs發(fā)生率，首次SREs發(fā)生的中位時(shí)間延長(zhǎng)了5.8 月（15.6月vs.9.8月，P<0.001）[23]。腸道為223Ra主要的排泄途徑，因此胃腸道癥狀是最常見的不良反應(yīng)，主要包括：惡心、腹瀉、嘔吐和外周水腫。3/4級(jí)血液系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率很低[23]，因此223Ra用于治療無(wú)內(nèi)臟轉(zhuǎn)移的mCRPC患者可延長(zhǎng)OS和降低SREs發(fā)生率。鑒于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)提示β核素放射性藥物聯(lián)合化療可延長(zhǎng)OS，而α粒子的性質(zhì)更理想，研究者們正在進(jìn)行一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02194842）用于評(píng)價(jià)223Ra聯(lián)合恩雜魯胺治療mCRPC患者的臨床療效。

2.2 非骨特異性抗癌藥物治療

2.2.1 阿比特龍 阿比特龍（Abiraterone acetate,AA）不可逆地抑制17α-羥化酶（CYP17）/C17，20-裂解酶活性，而CYP17是雄激素的主要合成酶，阻止雄激素的合成，同時(shí)AA也可以抑制睪丸和腎上腺分泌雄性激素，從而抑制PCa細(xì)胞的生長(zhǎng)。在一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)（COU-AA-302）中，入組的1 088例無(wú)癥狀或輕微癥狀的mCRPC患者按1:1接受AA或安慰劑治療，中位隨訪22.2月后，AA組的中位OS長(zhǎng)于安慰劑組（34.7月vs.30.3月，P<0.01），前者的影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（radiographic progression-free survival,rPFS）亦長(zhǎng)于后者（16.5月vs.8.3月，P<0.001）[24]。基于該研究結(jié)果，2013年FDA批準(zhǔn)AA用于治療化療前的CRPC患者。

一項(xiàng)名為L(zhǎng)ATITUDE臨床試驗(yàn)在轉(zhuǎn)移性、去勢(shì)敏感性PCa患者中開展，中期分析結(jié)果顯示，與安慰劑相比，AA能顯著延長(zhǎng)患者的中位OS（AA組未達(dá)到vs.安慰劑組34.7月，P<0.001），AA組和安慰劑組的中位rPFS分別為33.0月和14.8月（P<0.001）。同時(shí)，該試驗(yàn)對(duì)AA治療的安全性評(píng)價(jià)顯示，最常見的不良事件（≥5%）是高血壓、熱潮紅、低鉀血癥、頭痛、泌尿道感染、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高等[25]?；谠擁?xiàng)研究結(jié)果，2018年FDA批準(zhǔn)AA用于治療高危轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌。STAMPEDE試驗(yàn)研究了新診斷的轉(zhuǎn)移性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、局部高危晚期前列腺癌患者或根治性手術(shù)或放療后復(fù)發(fā)的前列腺癌患者在雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy,ADT）中添加AA的潛在益處，隨訪3年后，在ADT中添加AA可顯著提高患者生存率（83%vs.76%,HR=0.63,P<0.001）和降低發(fā)生SREs的風(fēng)險(xiǎn)（12%vs.22%,HR=0.46,P<0.001）[26]。

2.2.2 恩雜魯胺 恩雜魯胺（Enzalutamide）為雄激素受體（androgen receptor,AR）抑制劑，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制雄激素與AR的結(jié)合，也能抑制AR的核轉(zhuǎn)運(yùn)和AR與DNA的相互作用，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。2012年8月Enzalutamide被FDA批準(zhǔn)用于治療多西他賽化療失敗的mCRPC患者。在評(píng)價(jià)Enzalutamide治療未經(jīng)化療的mCRPC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（PREVAIL）中，發(fā)現(xiàn)其可降低患者30%的死亡風(fēng)險(xiǎn)（HR=0.70,P<0.0001），此外，還可延長(zhǎng)患者的中位OS（72%vs.63%,P<0.001）和rPFS（65%vs.14%,P<0.001）[27]。PREVAIL試驗(yàn)的最終分析顯示，與對(duì)照組相比，Enzalutamide降低患者68%（HR=0.32（0.28～0.37）,P<0.0001）的影像學(xué)進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)和23%（HR=0.77（0.67～0.88）,P=0.0002）的死亡風(fēng)險(xiǎn)，中位rPFS時(shí)間延長(zhǎng)14.6月（20.0月vs.5.4月），同時(shí)Enzalutamide可延長(zhǎng)患者4月的OS（35.3月vs.31.3月）[28]。Hussain等[29]也報(bào)道，Enzalutamide治療可顯著延長(zhǎng)非轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌（nonmetastatic castration resistant prostate cancer,nmCRPC）無(wú)轉(zhuǎn)移中位OS（36.6月vs.14.7月，P<0.001）。Enzalutamide治療最常見的不良反應(yīng)有虛弱/疲勞、高血壓、惡心、潮熱、眩暈和腹瀉。基于該實(shí)驗(yàn)結(jié)果，Enzalutamide最近被批準(zhǔn)用于治療高危nmCRPC患者。

2.2.3 多西他賽 多西他賽（Docetaxel）為紫杉醇類的抗腫瘤藥，通過(guò)干擾細(xì)胞的有絲分裂及分裂間期細(xì)胞功能所需的微管網(wǎng)絡(luò)而起到抗腫瘤作用。Sweeney等[30]研究發(fā)現(xiàn)，6周期的Docetaxel聯(lián)合ADT較單獨(dú)ADT治療轉(zhuǎn)移性PCa患者能獲得13.6月的生存獲益（57.6月vs.44.0月，P<0.001）。James等[31]也報(bào)道，Docetaxel聯(lián)合ADT治療CRPC可顯著延長(zhǎng)OS。為了評(píng)估Docetaxel聯(lián)合ADT方案（Doce ADT）治療高危轉(zhuǎn)移性未經(jīng)激素治療的PCa患者的OS，Wallis等[32]開展了一項(xiàng)系統(tǒng)回顧和薈萃分析，入組5項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示，Docetaxel聯(lián)合ADT組對(duì)比單純ADT組的OS（HR=0.75（0.63～0.91）,I2=51%），證明Docetaxel聯(lián)合ADT方案具有延長(zhǎng)OS的作用。Docetaxel引起的不良反應(yīng)較重，一項(xiàng)納入2 659例Docetaxel化療后患者的不良反應(yīng)研究中，58.3%的患者出現(xiàn)不同程度的骨髓抑制，其中3～4級(jí)中性粒細(xì)胞和白細(xì)胞減少的發(fā)生率約為10.4%[33]。

2.2.4 卡巴他賽 卡巴他賽（Cabazitaxel）是新型的紫杉醇類藥物，其作用機(jī)制與Docetaxel類似，都是通過(guò)抑制微管蛋白的解聚，從而抑制細(xì)胞的有絲分裂和間期細(xì)胞的功能，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng)納入755例一線Docetaxel化療失敗后的mCRPC患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)（TROPIC）[34]中，患者隨機(jī)分配接受Cabazitaxel聯(lián)合Prednisone（n=378）或Mitoxantrone聯(lián)合Prednisone（n=377）治療mCRPC的中位OS分別為15.1月和12.7月（HR=0.7（0.59～0.83），P<0.0001），前者的中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression-free survival,PFS）亦長(zhǎng)于后者（2.8月vs.1.4月，P<0.0001）?；谠撛囼?yàn)結(jié)果，2010年Cabazitaxel聯(lián)合Prednisone被FDA批準(zhǔn)用于治療既往接受多烯紫杉醇治療的mCRPC患者。

一項(xiàng)名為PROSELICA的非劣效性試驗(yàn)[35]比較Docetaxel治療后接受不同劑量（20 mg/m2（C20組）vs.25 mg/m2（C25組））Cabazitaxel治療mCRPC患者的臨床療效和不良反應(yīng)，試驗(yàn)結(jié)果顯示，中位OS在C20組和C25組分別為13.4月和14.5月（HR=1.024），C20組和C25組的PSA應(yīng)答率分別為29.5%和42.9%（P<0.001），C25組的PSA中位進(jìn)展時(shí)間長(zhǎng)于C20組(6.8月vs.5.7月，HR=1.195）。一項(xiàng)名為FIRSTANA的臨床試驗(yàn)[36]共納入1 168例未經(jīng)化療的mCRPC患者，將他們隨機(jī)分為3組:Cabazitaxel 20 mg/m2每3周1次（C20組）、Cabazitaxel 25 mg/m2每3周1次（C25組）和Docetaxel 75 mg/m2每3周1次（D75組），三組的中位OS分別為24.5、25.2和24.3月（C20/D75的HR=1.01,P=0.997；C25/D75的HR=0.97，P=0.757），C20組和C25組的OS并不優(yōu)于D75組。Kearns等[37]對(duì)Cabazitaxel治療的安全性評(píng)估顯示，接受Cabazitaxel治療最常見的不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性（如中性粒細(xì)胞減少癥）和胃腸道癥狀（如腹瀉、惡心、嘔吐）。

2.2.5177Lu-PSMA-617 前列腺特異性膜抗原（prostate-specific membrane antigen,PSMA）是一種Ⅱ型跨膜糖蛋白，特異性地高表達(dá)于前列腺癌上皮細(xì)胞，成為治療和顯像中新的重要靶點(diǎn)[38]。與以往的PSMA配體相比，高親和力的PSMA配體PSMA-617具有更高的腫瘤背景攝取比[39]。177Lu發(fā)射能量適中的β粒子（0.49 MeV），具有較長(zhǎng)的半衰期（6.7 d），可對(duì)腫瘤組織進(jìn)行較長(zhǎng)時(shí)間的照射，達(dá)到更佳的治療效果。2015年，Kratochwil等[40]首次應(yīng)用177Lu-PSMA-617靶向放射治療1例前列腺癌患者，并用68Ga-PSMA PET/CT顯像和PSA的變化水平來(lái)評(píng)估療效，經(jīng)過(guò)2周期治療后，患者轉(zhuǎn)移灶幾乎完全消失，PSA從38.0 ng/ml下降到4.6 ng/ml。在一項(xiàng)單臂、單中心的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，共納入30例標(biāo)準(zhǔn)治療后疾病進(jìn)展的mCRPC患者，其中87%的患者既往接受過(guò)至少一種化療藥物治療，83%的患者既往接受過(guò)AA、Enzalutamide或二者的聯(lián)合治療。隨訪結(jié)果顯示，接受177Lu-PSMA-617治療后，57%的患者PSA下降>50%，中位PSA無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間為7.6（6.3～9.0）月，中位OS為13.5（10.4～22.7）月[41]。一項(xiàng)用以評(píng)估m(xù)CRPC患者行第一個(gè)177Lu-PSMA-617治療周期后的反應(yīng)和生存的Meta分析中，共納入10項(xiàng)研究，總計(jì)455例mCRPC患者，分析結(jié)果顯示，PSA有所下降和PSA下降>50%患者的合并比例分別為68.00%（63.55%～72.22%）和34.45%（30.14%～38.97%）。PSA有所下降患者OS的合并風(fēng)險(xiǎn)比為0.29（0.21～0.40），與PSA增高患者相比，OS差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.00001），然而，PSA下降>50%患者OS的合并HR為0.82（0.54～1.25），與PSA增高患者相比，OS差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.39）[42]。因此，mCRPC患者接受177Lu-PSMA-617第一個(gè)周期治療后，大約2/3的患者PSA有所下降和1/3的患者PSA下降>50%。此外，治療后PSA下降但下降程度未超過(guò)50%的患者顯示生存獲益。接受177Lu-PSMA-617治療最常見的不良反應(yīng)為口干、惡心、疲勞及嘔吐[41]。

3 總結(jié)與展望

近年來(lái)，隨著對(duì)PCa骨轉(zhuǎn)移機(jī)制研究的不斷深入，mCRPC的治療取得了快速的發(fā)展，許多可以延緩患者骨轉(zhuǎn)移時(shí)間、延長(zhǎng)OS和改善生活質(zhì)量的骨靶向藥物和抗雄激素藥物陸續(xù)被應(yīng)用于臨床，許多新藥也正處于臨床前試驗(yàn)或臨床試驗(yàn)階段。盡管取得了這些進(jìn)展，但mCRPC患者的預(yù)后仍然很差，從根本上防治mCRPC仍是研究人員和臨床醫(yī)生的難題。探索新的治療方案，靶向性、特異性地開發(fā)出新型有效的藥物將成為該領(lǐng)域的研究重點(diǎn)。