0 引言

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma,NPC）由于早期癥狀不明顯，缺乏特異性，大部分鼻咽癌患者確診時已處于局部中晚期[1]。目前，誘導化療繼之同步放化療是局部晚期鼻咽癌的首選根治性治療方式，可明顯提高局部控制率，降低遠處轉移率[2-3]。放療會引起患者味覺障礙、吞咽困難、口腔黏膜炎等不良反應，聯(lián)合化療時出現(xiàn)食欲下降、惡心嘔吐等胃腸道反應，易導致患者進食困難、攝入減少，進而發(fā)生體重丟失和營養(yǎng)不良，嚴重影響患者放化療療效、生存質量和預后[4-6]。既往研究[7-9]表明，營養(yǎng)支持治療是改善鼻咽癌患者營養(yǎng)狀況的有效方法，針對腸胃功能正常的鼻咽癌患者，口服營養(yǎng)補充（oral nutritional supplements,ONS）是國內外營養(yǎng)治療指南共識[10-11]推薦的首選腸內營養(yǎng)途徑。但目前針對局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)支持治療的研究報道較少。本研究擬聯(lián)合運用患者主觀整體營養(yǎng)評估量表（patientgenerated subjective global assessment,PG-SGA）、體格測量、血液學指標和急性放射反應進行全面的營養(yǎng)評估，探討全程營養(yǎng)支持治療對局部晚期鼻咽癌患者放化療期間營養(yǎng)狀況的影響，以期為患者制訂和優(yōu)化更為科學合理的營養(yǎng)支持方案 。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年10月—2019年10月湖北省腫瘤醫(yī)院放療科收治的90例初治局部晚期鼻咽癌患者為研究對象，采用隨機數字表法將患者分為實驗組45例（全程營養(yǎng)支持治療+同步放化療）、對照組45例（同步放化療）。納入標準：（1）經病理學確診為鼻咽非角化性癌，未分化型；（2）影像學臨床分期為T3和（或）N2及以上；（3）年齡18～70歲；（4）ECOG體力狀況0～1分；（5）未進行過放療、化療、靶向藥物等治療；（6）肝腎功能正常；（7）預計生存期≥3月；（8）簽署知情同意書。排除標準：（1）合并其他惡性腫瘤；（2）確診時已發(fā)生遠處轉移；（3）依從性差，不能配合PG-SGA評估和養(yǎng)支持治療。

1.2 治療方法

1.2.1 全身化療及放射治療 90例患者均采用誘導化療+同步放化療的治療方式。誘導化療為含鉑兩藥方案，順鉑+氟尿嘧啶或順鉑+多西他賽，以3周為一周期，誘導化療為2～3周期。同步化療藥物均為順鉑，順鉑30～40 mg/m2，每周方案，或順鉑100 mg/m2，3周方案。

放射治療采用容積旋轉調強（VMAT）或調強放療（IMRT）。處方劑量：腫瘤原發(fā)病灶及陽性淋巴結（gross tumor volume,GTV）69.3～72.6 Gy，腫瘤亞臨床區(qū)域（clinical target volume,CTV）56.1～59.4 Gy，淋巴結引流區(qū)臨床靶區(qū)（clinical target volume of lymph nodes,CTVln）52.8～56.1Gy，分割33次，1次/日，5次/周。治療在6～7周內完成。根據RTOG 0225要求設定危及器官（OAR）的限制劑量。

1.2.2 全程營養(yǎng)支持治療 自放療開始前至放療結束始終采用口服營養(yǎng)補充定義為全程營養(yǎng)支持[7,12]。實驗組放療前3天開始全程營養(yǎng)支持治療，口服營養(yǎng)補充制劑采用腸內營養(yǎng)粉劑（能全素，320 克/罐，紐迪希亞制藥生產）。營養(yǎng)治療指南和專家共識[11,13]均推薦腫瘤患者每日目標能量需要量為25～30 kcal/kg，具體實施根據患者進食情況適時調整營養(yǎng)制劑用量。營養(yǎng)師全程參與實驗組患者的營養(yǎng)支持治療，并進行營養(yǎng)咨詢和飲食指導。對照組患者常規(guī)方式處理，出現(xiàn)嚴重放化療相關不良反應時給予對癥支持治療。

1.3 觀察指標

1.3.1 體格測量 包括身高、體重和體質指數（body mass index,BMI）。

1.3.2 血液學檢查 主要包括總蛋白（total protein,TP）、白蛋白（albumin,ALB）、前白蛋白（prealbumin,PA）、尿素氮（blood urea nitrogen,BUN）、肌酐（Creatinine,Cr）和血紅蛋白（hemoglobin,Hb）。

1.3.3 營養(yǎng)評估 采用患者主觀整體評價法（PGSGA）。PG-SGA是美國營養(yǎng)師協(xié)會及中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)與支持治療專業(yè)委員會推薦用于腫瘤患者營養(yǎng)評估的首選方法[13]。根據患者PG-SGA評分分為：0～1分為營養(yǎng)良好；2～3分為可疑營養(yǎng)不良；4～8分為中度營養(yǎng)不良；≥9分為重度營養(yǎng)不良。

1.3.4 急性放射反應 根據美國腫瘤放射治療協(xié)作組（radiation therapy oncology group,RTOG）急性放射損傷分級標準評價患者不良反應。主要包括放射性皮炎、骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛和口干燥癥等。

1.3.5 觀察和評估時間點 放療前、放療第2周、放療第4周、放療結束。

1.4 統(tǒng)計學方法

應用SPSS22.0進行數據分析。計數資料采用χ2檢驗，計量資料采用單因素方差分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基本情況

兩組患者基本臨床資料差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表1。

2.2 體重和BMI

同步放化療期間，兩組患者體重均有不同程度下降，放療結束后實驗組下降均值為3.61±0.35 kg，對照組下降均值為7.62±0.37 kg，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001）。實驗組放療各時間點（放療2周、4周和放療結束）的體重較放療前無明顯變化（P=0.873、P=0.232、P=0.065）；對照組體重呈進行性下降，放療第4周后體重明顯低于放療前（P=0.015）。對照組放療第4周后體重下降程度顯著高于實驗組（P=0.000），放療結束后體重下降10%以上的患者比例高達71.1%，見表2。以BMI判斷患者同步放化療期間的營養(yǎng)狀況，結果顯示，兩組患者BMI均有下降，對照組放療第4周后BMI下降程度顯著高于實驗組（P=0.048），放療結束后對照組BMI<18.5 kg/m2的患者比例達28.9%，見表3。

表1 兩組患者基本臨床資料比較 (n(%))Table 1 Comparison of clinical characteristics of NPC patients between two groups (n(%))

表2 兩組患者的體重下降比較 (n(%))Table 2 Comparison of weight loss between two groups (n(%))

表3 兩組患者的BMI變化比較 (n(%))Table 3 Comparison of BMI between two groups (n(%))

2.3 血液學指標

同步放化療期間，除尿素氮、肌酐外，兩組患者營養(yǎng)相關血液學指標均進行性下降，放療第4周后，總蛋白、白蛋白、前白蛋白和血紅蛋白均明顯低于放療前（P=0.000、P=0.000、P=0.000、P=0.031）；其中對照組的前白蛋白、血紅蛋白在放療第2周后已顯著低于放療前（P=0.025、P=0.000），較實驗組下降更早，較其他指標更敏感。放療第4周后，對照組的總蛋白、白蛋白和前白蛋白均明顯低于實驗組（P=0.000、P=0.000、P=0.001），其中血紅蛋白在放療第2周后已顯著低于實驗組（P=0.001），放療結束后對照組貧血發(fā)生率（64.4%（29/45））明顯高于實驗組（31.1%（14/15））（P=0.002），見表4。

2.4 營養(yǎng)狀況評估

同步放化療期間，兩組患者PG-SGA評分均呈升高趨勢，放療第2周后，兩組PG-SGA評分均明顯高于放療前（P=0.000），放療第2周后、第4周后及放療結束對照組PG-SGA評分（8.7分、11.3分、14.0分）均明顯高于實驗組（6.8分、9.2分、11.2分），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.000），見表4、圖1。

圖1 兩組患者PG-SGA評分Figure 1 PG-SGA scores of two groups

兩組患者PG-SGA評分在同步放化療過程中呈動態(tài)變化，重度營養(yǎng)不良（≥9分）患者比例逐漸增加；放療第2、4周后及放療結束，對照組重度營養(yǎng)不良患者比例（60.0%、82.2%、91.1%）均顯著高于實驗組（22.2%、60.0%、75.6%），兩組比較差異有統(tǒng)計學意義（P=0.001、P=0.020、P=0.048），見圖2。

圖2 兩組患者PG-SGA評分分布Figure 2 Distribution of PG-SGA scores of two groups

2.5 急性放射反應

兩組患者放療期間均出現(xiàn)不同程度的急性放射反應。放射性皮炎和口腔干燥癥在兩組間差異無統(tǒng)計學意義（P=0.617、P=0.206）。對照組骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛的分級程度均顯著高于實驗組（P=0.009、P=0.005、P=0.002）。Ⅱ級以上骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛在對照組和實驗組的發(fā)生率分別為：62.3%、91.1%、86.7%和28.9%、77.7%、71.1%，見表5。

表4 兩組患者營養(yǎng)相關指標的變化比較 ()Table 4 Comparison of nutritional indexes between two groups ()

表4 兩組患者營養(yǎng)相關指標的變化比較 ()Table 4 Comparison of nutritional indexes between two groups ()

Notes:*:P<0.05,compared with Control group; #:P<0.05,compared with the indexes before radiotherapy; TP:total protein; ALB:albumin; PA:prealbumin; Hb:hemoglobin; BUN:blood urea nitrogen; Cr:Creatinine.

表5 兩組患者急性放射反應 (n(%))Table 5 Comparison of acute radiation reaction between two groups (n(%))

3 討論

局部晚期鼻咽癌患者營養(yǎng)不良的發(fā)生是腫瘤本身、放化療及患者自身等多種因素共同作用的結果。誘導化療+同步放化療是目前局部晚期鼻咽癌的標準治療方案，但在提高患者療效的同時也增加了口腔黏膜炎、吞咽困難、胃腸道反應、骨髓抑制等不良反應，以至患者進食減少，在消耗增加和攝入減少的雙重作用下導致營養(yǎng)不良。嚴重的營養(yǎng)不良會加劇放化療不良反應，影響治療耐受性和療效，延長住院時間，影響患者生活質量和總生存[8,14-15]。因此，為改善局部晚期鼻咽癌患者放化療期間的營養(yǎng)狀況，對其進行合理的營養(yǎng)支持是十分有必要的。營養(yǎng)支持治療已成為鼻咽癌多學科診療的重要組成部分，也得到越來越多臨床醫(yī)師的重視。

目前，腫瘤患者營養(yǎng)評估主要采用主觀問卷調查、體格檢查、人體測量和實驗室檢查四大類，但營養(yǎng)不良的診斷尚無統(tǒng)一標準。運用單一指標雖操作簡便，但敏感度較低，存在一定的局限性[16]。本研究聯(lián)合運用患者PG-SGA評分、體格測量、血液學指標和急性放射反應對患者營養(yǎng)狀況進行準確、全面的評估。

多個營養(yǎng)治療指南[5-6,13]推薦鼻咽癌放化療患者的營養(yǎng)支持治療應遵循五階梯治療原則[17]，首先選擇營養(yǎng)教育，然后依次向上晉級選擇口服營養(yǎng)補充、全腸內營養(yǎng)、部分腸外營養(yǎng)、全腸外營養(yǎng)。當下一階梯不能滿足60%目標能量需求3～5天時，應該選擇上一階梯?？诜I養(yǎng)補充（ONS）是腸胃功能正常放化療患者首選的營養(yǎng)支持治療方法，其接近于患者自然的進食過程，具有良好的依從性。

當患者胃腸道功能不全或功能障礙時，可選擇鼻胃/腸管（NGT/NIT）、經皮內鏡下胃/空腸造瘺術（PEG/PEJ）和外科手術胃/空腸造瘺。不推薦放療患者常規(guī)使用腸外營養(yǎng)[10,18]。

體重下降是腫瘤患者營養(yǎng)不良最主要的臨床特征，BMI能簡單、有效地評估患者營養(yǎng)狀況的變化。本研究顯示，兩組患者體重和BMI均有不同程度下降，尤以對照組下降明顯，放療結束后對照組體重下降≥10%和BMI<18.5 kg/m2的患者比例分別高達71.1%和28.9%；放療第4周后，對照組體重明顯低于放療前，體重和BMI下降程度顯著高于實驗組。這與曹遠東、崔巍等[7,19]研究中第4周后鼻咽癌患者體重下降程度最為明顯結果相一致，提示全程營養(yǎng)支持治療能在一定程度上有效抑制患者體重和BMI下降，維持和改善患者體重是保證療效的重要基礎。

白蛋白、前白蛋白、血紅蛋白等血液學指標常作為臨床上評價患者營養(yǎng)狀況的客觀指標，可從不同方面反映患者的營養(yǎng)狀況[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者TP、ALB、PA和Hb均呈進行性下降，于放療第4周后下降明顯，尤以對照組下降顯著。其中對照組PA、Hb在放療第2周已明顯下降，且Hb也明顯低于實驗組。結果與蘇瑞玉、潘海卿[21-22]等研究結果相似，可見局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)相關血液學指標下降明顯，PA和Hb下降較其他指標更為敏感，Pan等[23]也發(fā)現(xiàn)，PA用于評估患者營養(yǎng)狀況的敏感度比ALB更高，考慮與ALB半衰期較長、易受其他因素影響有關。提示全程營養(yǎng)支持治療可減緩血液學指標的下降，應密切監(jiān)測患者放化療期間血液學指標的變化，為患者營養(yǎng)狀況評估提供依據。

PG-SGA是多個營養(yǎng)治療專家共識[13,18]推薦的專門針對腫瘤患者設計的特異性營養(yǎng)評估工具。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者PG-SGA評分呈升高趨勢，放療第2周開始急劇上升，放療結束達到最高，與丁慧萍[9]等研究一致。對照組放療第2周后的PGSGA評分及重度營養(yǎng)不良（≥9分）比例均顯著高于實驗組。對照組和實驗組放療結束后的PG-SGA評分為14.0分和11.2分，重度營養(yǎng)不良（≥9分）發(fā)生率為91.1%和75.6%。由此可見，局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)不良發(fā)生率和嚴重程度較高，全程營養(yǎng)支持治療可改善患者營養(yǎng)狀況，降低一定比例的重度營養(yǎng)不良（≥9分）。

既往研究[21,24]顯示，鼻咽癌患者放療2～4周時出現(xiàn)嚴重的口腔黏膜炎反應，進食困難、體重丟失也最明顯，Ⅱ級以上急性黏膜炎發(fā)生率約63%～83%。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者放療期間均出現(xiàn)不同程度的急性放射反應，放療第2周后開始顯著上升，其中對照組骨髓抑制、口腔黏膜炎、吞咽困難或疼痛的分級程度明顯高于實驗組，與患者營養(yǎng)狀況變化表現(xiàn)一致。隨著放射劑量的增加，黏膜炎和吞咽困難程度進一步加重，導致患者攝入減少，加劇了營養(yǎng)不良的發(fā)生，營養(yǎng)不良反過來又會加重放化療不良反應，產生惡性循環(huán)，影響治療效果[25-26]。提示全程營養(yǎng)支持可降低急性放射反應發(fā)生率及其分級，改善患者營養(yǎng)不良狀態(tài)，應盡早預防、對癥處理，減輕機體組織的放射性損傷。

綜上所述，局部晚期鼻咽癌患者同步放化療期間營養(yǎng)不良發(fā)生率高，急性放射反應較重。全程營養(yǎng)支持治療可明顯減少患者體重下降，減緩營養(yǎng)相關血液學指標的持續(xù)降低，減輕急性放射反應，對預防和改善患者營養(yǎng)不良具有重要意義，且因其方便易行、經濟實用，值得臨床推廣。臨床工作中我們應綜合運用多種營養(yǎng)評估方法，及時發(fā)現(xiàn)患者營養(yǎng)不良，盡早實施合理有效的全程營養(yǎng)支持治療。

本研究的不足之處在于：（1）病例樣本量較小，且患者同步放化療期間營養(yǎng)狀況影響因素眾多。在優(yōu)化營養(yǎng)治療方案的基礎上，有待進一步大樣本的隨機對照研究證實。（2）觀察時間較短，對于全程營養(yǎng)支持是否能有生存獲益，也需進一步的隨訪研究。