李娟 李杰

單純放療或放療聯(lián)合其他治療在肺癌、食管癌、縱隔腫瘤等胸部惡性腫瘤的臨床治療中扮演了極其重要的角色[1-2]。但由于食管正常鱗狀上皮對于放射性物質(zhì)較敏感,故胸部腫瘤放療常導致放射性食管炎的發(fā)生。臨床以輕、中度放射性食管炎最為常見,在對縱隔的放療過程中,其發(fā)病率可達到80%以上[3]。放射性食管炎臨床癥見吞咽困難,胸骨后疼痛、甚至水飲不下,局部潰瘍穿孔；對放療療效及患者生活質(zhì)量存在較嚴重的影響[4]。而胸部腫瘤放療后易復發(fā)轉(zhuǎn)移,有研究顯示放療后2年內(nèi)復發(fā)約占84%[5],其高復發(fā)率、短復發(fā)時間也是臨床有待解決的難題。越來越多的臨床研究證實,中醫(yī)藥在治療放射性食管炎、防止癌腫復發(fā)方面起到了積極的作用[6]。在臨床治療過程中,筆者團隊強調(diào)療前扶正、療中減癥、遠期防復三個階段；以益氣扶正,解毒活血,涼補氣血、開郁散結(jié)“三步法”分階段診療放射性食管炎,防止癌腫復發(fā)方面取得了較好療效?，F(xiàn)結(jié)合導師臨床經(jīng)驗,歸納總結(jié)如下。

1 熱盛陰傷是放射性食管炎的核心病機

放射性食管炎為放射線的電離作用對局部食管黏膜造成的充血水腫,甚則糜爛潰瘍的炎性變化。本病歸屬于中醫(yī)“胃反(反胃)”“噎膈”等范疇?！度~選醫(yī)衡》[7]中《噎膈反胃本于陰枯陽結(jié)論》一章指出“噎膈反胃,多因于內(nèi)傷……以致陽氣內(nèi)結(jié),陰血內(nèi)枯而成也”。中醫(yī)學普遍認為放療屬于熱毒外邪,灼傷局部而熱瘀紅腫,甚至肌肉腐敗而成穿孔、瘺道,故見胸骨后灼熱疼痛。熱毒耗氣傷陰,氣傷則失于和降,無力推動飲食物下行入胃；陰傷則食管失潤,干澀吞咽梗阻。由于放療熱毒侵犯人體的特殊路徑,其不隨傳變規(guī)律,直中臟腑,故臨床癥狀以局部熱毒熾盛為主,而全身癥狀不顯。筆者團隊在臨床診治過程中,發(fā)現(xiàn)放射性食管炎初期多為實證,后期多以虛實夾雜為主。在熱盛陰傷的核心病機基礎(chǔ)上,“因時制宜”強調(diào)患者處于放射性食管炎前、中、后階段的病性不同,針對不同階段的證候,需要有側(cè)重的辨證分析。另外,在緩解放射性食管炎癥狀的同時,還需時刻重視原有癌腫?！兜は姆ā穂8]提出“積者有形之邪,或食、或痰、或血,積滯成塊”。故癌之病機可概述為痰、瘀、癌毒相互搏結(jié),聚而成有形之邪。故筆者團隊主張在治療時需重視原有癌腫的產(chǎn)生環(huán)境及放療引起的局部氣機影響,已到達“治病求本”防治癌腫復發(fā)的目的。

2 分階段防治放射性食管炎

2.1 療前扶正,固護正氣

《黃帝內(nèi)經(jīng)》[9]云“邪之所湊,其氣必虛”,表明虛是導致疾病發(fā)生的根本原因,腫瘤的發(fā)生亦在其內(nèi)?！锻庾C醫(yī)案》[10]中也明確指出：“正氣虛則成巖?！敝嗅t(yī)學認為惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展主要由于正氣虛損、留滯客邪導致氣滯血瘀、痰凝毒聚。痰、瘀、毒互結(jié)于局部而成癌腫實邪。而癌腫生長又進一步損耗正氣,使機體進入惡性循環(huán)。對于腫瘤患者,在放療前機體已處于正虛的狀態(tài),癌腫未除而火熱毒邪直中,更造成正氣耗損,而變生局部病變。孫桂芝教授強調(diào)“扶正培本”在腫瘤治療中的作用,以達到扶助正氣、抑制毒邪、減輕西醫(yī)治療對于患者的損傷及毒副作用的效果[11]。大量研究數(shù)據(jù)表明放療有使患者免疫細胞減少的副作用,而造成機體免疫功能降低,增加了局部食管放射損傷后感染風險[12-13]。因此在放療之初就應關(guān)注固護正氣,改善機體免疫力,以達到保護食管表面的免疫屏障作用,預防放射性食管炎的發(fā)生及增強放療療效的作用。

張振軍等[14]通過臨床對照研究,發(fā)現(xiàn)參芪扶正注射液聯(lián)合放療相較于單純放療可以改善CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值,提高患者生活質(zhì)量。結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學,認為益氣扶正藥物在改善惡性腫瘤患者的免疫功能方面起到作用[15]。在益氣扶正的同時,還需意識到“少火生氣,壯火食氣”的原則,切忌濫用大量溫補性熱之藥。以清補為主,加以理氣之品,防止大補郁滯,郁而化火,內(nèi)外火邪傷津耗氣。

針對放療前的腫瘤患者應以益氣扶正為主,改善患者免疫功能,方選補中益氣湯加減。常用生黃芪、太子參等益氣固本；當歸、酒白芍等調(diào)養(yǎng)營血；陳皮、蘇梗、升麻、柴胡等調(diào)暢氣機。對于放療前已有口干、燥熱的患者,可加知母、天花粉等,以涼潤者濟之,與黃芪相配達到“行云布雨”之作用。

2.2 療中減癥,解毒活血

放療輻射直中,腐灼局部黏膜,導致毒熱熾盛、陰液耗傷,而見食管灼熱、食入梗阻、胸骨后疼痛及燒灼感等癥狀?；蚨緜j(luò)、瘀血內(nèi)阻,而見胸骨后刺痛明顯、吞咽疼痛,甚則潰瘍咯血、水飲難入?，F(xiàn)代研究認為,放射性食管炎主要機制主要是電離輻射導致的動脈閉塞性內(nèi)膜炎使照射區(qū)域內(nèi)血管發(fā)生變化,引起局部血流灌注下降,組織缺氧而引起皮膚、黏膜破潰。另外腫瘤中乏氧細胞的存在,導致對放療敏感性下降,若提高放療劑量又會導致對周圍正常組織的損壞增加[16]。黏膜損害,動力下降,使食物殘渣容易局部聚集,易造成細菌侵襲,引起感染。有研究顯示,放射性食管炎患者的菌群多樣性與健康人群存在明顯差異,且放射治療前后患者消化道菌群存在明顯差異[17]。結(jié)合宏觀及微觀辨證分析可以得出,放射性食管炎急性期的主要證型為熱毒熾盛、瘀血內(nèi)阻。在治療上,以解毒活血為主要治法辨證施治,常取得較好療效。

針對“熱毒”,現(xiàn)代藥理實驗證實,清熱解毒藥物有降低炎癥因子、清除氧自由基、抑制病原微生物尤其是腸道有害菌的生長等作用[18],以達到保護食管表面的生物屏障作用。針對“血瘀”,從清熱活血藥中提取的小檗堿[19]、欖香烯[20]可抑制HIF-1的表達,改善腫瘤細胞乏氧狀態(tài)。Verma V[21]從活血逐瘀藥中發(fā)現(xiàn)姜黃中提取出的姜黃素在放療中作為放療增敏劑及黏膜保護劑方面有較突出作用。目前臨床常用放療合劑(地塞米松、利多卡因及慶大霉素注射液)作為防治放射性食管炎的常用手段[22-23],張現(xiàn)偉等[22]通過臨床實驗,發(fā)現(xiàn)活血化瘀的云南白藥粉聯(lián)合放療合劑臨床效果更明顯。崔珍等[23]發(fā)現(xiàn)對比放療合劑,運用解毒生肌方(半枝蓮、白花蛇舌草、浙貝母、石膏、赤芍、丹參、牡丹皮、木香、牡蠣、威靈仙、生地黃、元參、白及、黃芪等)能顯著延長放射性食管炎發(fā)生時間、縮短癥狀持續(xù)時間。

針對放療熱毒外侵、放射性食管炎病癥初起的急性期患者,應“急則治其標”,運用解毒活血法改善患者局部突出癥狀,方選血府逐瘀湯加減。方中紅花、牡丹皮、赤芍活血行瘀,黃連、黃芩、仙鶴草以清熱解毒,生地黃、元參滋陰涼血；白花蛇舌草、石見穿抗癌消癥,黃芪、黨參扶正益氣,防止攻伐太過。

2.3 遠期防復,涼補氣血、開郁散結(jié)

急性放射性食管炎未經(jīng)有效治療則易進入慢性階段,此時表現(xiàn)為熱毒漸弱、陰傷明顯的虛實夾雜之象?；颊吲R床癥狀可見食入梗阻干澀、口干咽干、胸骨后隱痛等,甚則持續(xù)數(shù)月至數(shù)年。其主要原因是食管黏膜黏液層分泌細胞(杯狀細胞等)損傷、減少,分泌黏液功能不足,潤滑腸道和抵御外來致病物對機體侵襲的作用降低。放射性食管炎慢性期的主要證型為燥熱陰傷,在緩解食管炎癥狀方面選用甘寒微苦、清補氣陰之藥物以涼補氣陰,以達到保護食管表面的化學屏障作用。李明偉等[24]運用復方竹葉石膏湯(竹葉10 g、生石膏 30 g、太子參 5 g、麥冬 30 g、半夏 15 g、生甘草 6 g、生薏苡仁30 g、莪術(shù)10 g、冬凌草15 g、白花蛇舌草30 g、半枝蓮15 g)防治家兔急性放射性食管炎,發(fā)現(xiàn)其能顯著減輕食管組織病理損傷、抑制氧自由基水平。何偉岳等[25]運用清熱養(yǎng)陰湯結(jié)合維生素B12治療鼻咽癌放療致急性口咽黏膜反應,發(fā)現(xiàn)其能明顯減輕患者的急性口咽黏膜反應以及急性放射性唾液腺損傷程度。

對于放療后患者,筆者團隊強調(diào)在緩解局部食管炎癥狀的同時,更需要關(guān)注其原有癌腫的形成環(huán)境?！梆蠓缽汀?在已病后重視綜合調(diào)理,防止疾病轉(zhuǎn)移或重起。筆者團隊重視氣機調(diào)暢,認為氣機失調(diào)貫穿于癌腫發(fā)展的始終。脾胃功能受損,氣血生化失源,則見脾虛運化失司,水液不化,痰濁內(nèi)生；氣虛推動無力,無法為血帥,推動無力,血瘀漸成。而情志致病也越來越被重視。有研究指出,食管癌患者的焦慮與抑郁得分均高于無癌人群,提示患者心理狀況較差[26]。情志不暢,肝郁失調(diào),氣機阻滯,則水液、營血內(nèi)停,日久化熱成毒,痰瘀癌毒膠結(jié)于食管,形成有形癌腫。而放療傷陰耗氣,加重食管局部氣機郁滯,血行不暢給癌腫復發(fā)遺留隱患。因此筆者團隊主張涼補氣血、開郁散結(jié)應貫穿臨床放療后防復的過程中,已達到延長患者無病生存期。吳勉華教授也曾提出以益氣養(yǎng)陰、涼血散瘀防治放射性肺炎,取得較好療效[27]。筆者團隊在孫桂芝教授經(jīng)驗方二術(shù)郁靈丹[28]的基礎(chǔ)上重視氣機調(diào)節(jié),增加益氣理氣藥物,減少活血之劑耗氣之弊,形成了芪術(shù)郁靈湯[29]以開郁散結(jié),配以知母、生地黃、百合、玄參等以涼補氣陰。

針對遠期防復的患者,應“治病求本”,重視原發(fā)癌腫的形成環(huán)境及放療后食管燥熱傷陰、瘀血內(nèi)阻證；治則以涼補氣血、開郁散結(jié)為法,配以化痰、祛瘀、抗毒,方選芪術(shù)郁靈湯加減。生地黃、石斛、玄參滋陰潤燥,莪術(shù)、郁金行氣解郁散結(jié),生黃芪、生白術(shù)益氣扶正防燥,威靈仙、石見穿、藤梨根軟堅散結(jié)、抗癌解毒,麥芽、雞內(nèi)金、甘草健脾消食。

3 病案舉例

患者,女,67歲。2017年7月22日初診,主訴：食入不暢感2月余,伴胸骨后燒灼疼痛9日?；颊?月前出現(xiàn)食入硬質(zhì)食物則不暢感,反酸燒心。經(jīng)Pet-CT、胃鏡活檢后診斷為：食管上段鱗癌,TNM期：cT3N0M0。后行局部放療30次。初診時癥見：食入不暢感,胸骨后燒灼疼痛,食入硬物尤顯,呃逆多,時有反酸燒心、口干口苦?？人?、咳痰,痰量少質(zhì)黏難咳。易乏力,納眠一般,小便色黃,大便干結(jié),2～3天1行。舌黯紅,苔薄黃,脈弦細略數(shù)。中醫(yī)診斷：噎膈；辨證：瘀熱互結(jié)；治法：解毒活血,抗癌扶正；處方：生黃芪30 g、知母10 g、牡丹皮 15 g、生白術(shù) 20 g、煅赭石先煎15 g、煅瓦楞子15 g、黃芩 10 g、仙鶴草 15 g、丹參 15 g、虎杖 15 g、藤梨根15 g、威靈仙 15 g、菝契 15 g、赤芍 15 g、麩炒枳殼 10 g、蟬蛻6 g、蒲公英 15 g、蘆根15 g、枇杷葉15 g、白花蛇舌草15 g、麥芽30 g、雞內(nèi)金15 g、甘草6g。每日1劑,水煎服,早晚分服。服藥1個月后,患者訴胸骨后疼痛較前明顯緩解,食入梗阻感稍有緩解,仍有干澀不暢,時反酸燒心；咳嗽咳痰較前緩解,口干,疲勞感較前減輕；納眠可,小便色黃,大便干；舌黯紅,苔薄黃,脈弦細略數(shù)。在原方基礎(chǔ)上加生地黃10 g、石斛10 g、百合15 g,去虎杖、藤梨根。后每月按時調(diào)整方藥1次,以涼補氣陰、抗癌解毒為治法隨癥用藥。后近2年期間,患者放化療結(jié)合湯藥輔助治療,其食入不暢感,乏力等癥狀明顯好轉(zhuǎn),未出現(xiàn)其他部位轉(zhuǎn)移。

按 患者初診時正值放療結(jié)束,邪熱正盛,胸骨后灼熱疼痛明顯、食入梗阻感,根據(jù)癥狀及病史可歸為“急性癥起”階段。放射熱邪直中局部,治療癌腫的同時,灼傷局部黏膜,“熱毒”正盛,損傷血絡(luò)而成瘀。此時患者為疾病急性期,證屬瘀熱互結(jié),病性屬虛實夾雜,以邪實為主。故治療應以解毒活血、抗癌扶正為主。方中知母、黃芩、仙鶴草清熱解毒；牡丹皮、丹參、赤芍活血行瘀；枳殼、蟬蛻理氣利咽；生黃芪、生白術(shù)健脾益氣,已達扶正驅(qū)邪之功；針對原有癌腫以威靈仙、虎杖、藤梨根白花蛇舌草軟堅散結(jié),抗癌解毒；煅赭石、煅瓦楞子降逆抑酸；麥芽、雞內(nèi)金、甘草健脾消食,固護脾胃?；颊呖人钥忍?予蘆根、枇杷葉以清肺祛痰。二診時患者訴胸骨后疼痛較前明顯緩解,食入仍有干澀不暢。考慮此時急性期已過,患者進入慢性階段,證型為燥熱陰傷,在治療上以涼補氣血、開郁散結(jié)為主,方用芪術(shù)郁靈湯加減。加莪術(shù)、郁金行氣解郁散結(jié),以生地黃、石斛、百合養(yǎng)陰生津,改善患者食道干澀不暢、口干等陰傷癥狀。去虎杖、藤梨根,減少清熱解毒之品。

4 結(jié)語

放射性食管炎作為胸部惡性腫瘤放療后常見的毒副作用,其對于放療的劑量及依從性有較嚴重的影響。目前西醫(yī)對放射性食管炎主要采用抗生素、麻醉劑、激素等藥物進行對癥治療,臨床療效不佳并存在諸多不良反應。而根治性放療后西醫(yī)多采用定期復查的原則；對于預防腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移未采取有效措施。我們認為在重視熱盛陰傷這一放射性食管炎核心病機的基礎(chǔ)上,強調(diào)療前扶正、療中減癥、遠期防復三個階段防治原則；以益氣扶正,解毒活血,涼補氣血、開郁散結(jié)“三步法”分階段防治放射性食管炎,防止癌腫復發(fā)方面取得了較好療效,為臨床防治放療性食管炎提供了新的思路。