寧俊杰(NING Jun-jie)，官曉艷(GUAN Xiao-yan)，李雪梅(LI Xue-mei)

(四川省自貢市第一人民醫(yī)院兒科重癥監(jiān)護(hù)室，四川 自貢 643000)

血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)屬于危重癥血液病，臨床罕見，若不能及時(shí)診治會造成極高的病死率。臨床若具有典型“五聯(lián)征”：發(fā)熱、溶血性貧血、紫癜或血小板減少癥相關(guān)的出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的腎病即可診斷，行血漿ADAMTS13活性和抑制劑的測定可協(xié)助診斷。本文總結(jié)了1例由甲型H1N1流感病毒所致的血栓性血小板減少性紫癜?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 病歷資料

1.1 病史 患兒，女性，2歲2個(gè)月，因“發(fā)熱4 d，眼瞼浮腫1 d，血尿10 h”于2019年1月23日入我院兒科。入院查體：體溫36.5℃，脈搏115次/分，呼吸26次/分，神清，面色、口唇紅潤，皮膚彈性正常，眼瞼浮腫明顯，無結(jié)膜充血及皮疹，咽紅，頸軟，呼吸平穩(wěn)，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音，心音有力，未聞及病理性雜音。腹平軟，無壓痛及反跳痛，無包塊，肝脾肋下未觸及，腸鳴音正常，病理反射未引出。

1.2 輔助檢查及治療經(jīng)過 入院后完善相關(guān)輔助檢查，1月23日血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)5.30×109/L，中性粒細(xì)胞百分比79.1%，淋巴細(xì)胞百分比2.6%，血紅蛋白測定 137 g/L，血小板計(jì)數(shù)14×109/L，血小板形態(tài)偶見巨大血小板；血脂：總膽固醇6.05 mmol/L，甘油三酯4.91 mmol/L，高密度脂蛋白0.94 mmol/L，低密度脂蛋白3.99 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶421.00 U/L，門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶522.00 U/L，乳酸脫氫酶1 649 U/L；心肌酶譜：肌酸激酶(CK)1 385 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)101 U/L；腎功能：尿素氮20.4 mmol/L，肌酐78.5 μmol/L；C反應(yīng)蛋白2.60 mg/dl。B超提示雙腎實(shí)質(zhì)回聲稍增強(qiáng)欠均勻。

入科考慮診斷為血小板減少性紫癜，腎功能不全，肝功能不全，支氣管肺炎，予以頭孢他啶抗感染，丙種球蛋白、地塞米松及輸注10 U血小板治療?；純涸跀?shù)小時(shí)內(nèi)病情急劇惡化，出現(xiàn)昏迷，嘔吐數(shù)次咖啡樣胃內(nèi)容物，血壓不能維持正常，并出現(xiàn)心力衰竭及呼吸衰竭，于1月24日轉(zhuǎn)入我院兒科重癥監(jiān)護(hù)室(PICU)。再次完善相關(guān)輔助檢查，血?dú)夥治觯簆H 7.05，二氧化碳分壓34 mmHg，氧分壓69 mmHg，乳酸9.3 mmol/L，全血剩余堿-20 mmol/L；心肌酶譜：CK-MB 107 U/L，CK 1 245 U/L，肌紅蛋白(定量)>1 000.00 ng/mL，超敏肌鈣蛋白(定量)1.84 ng/mL；血凝常規(guī)：凝血酶原時(shí)間14.8 s，國際標(biāo)準(zhǔn)化比值1.29，活化部分凝血活酶時(shí)間57.4 s，凝血酶時(shí)間24.5 s，纖維蛋白(原)降解產(chǎn)物5.9 mg/L，D-二聚體濃度0.790 mg/L；復(fù)查血常規(guī)：血紅蛋白測定117 g/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.35×1012/L，白細(xì)胞計(jì)數(shù)4.70×109/L，中性粒細(xì)胞百分比85.4%，淋巴細(xì)胞百分比5.1%，血小板計(jì)數(shù)184×109/L，可見破碎紅細(xì)胞。復(fù)查腎功能，患者病情進(jìn)一步加重，腎功能：尿素氮23.4 mmol/L，肌酐142.5 μmol/L，尿酸765 μmol/L，腎小球?yàn)V過率(GFR)24 mL/min；尿沉渣：尿潛血(3+)，蛋白質(zhì)(3+)；尿鏡檢：紅細(xì)胞3～5/HP，尿鏡檢顆粒管型1～3/LP。EB病毒IgM抗體陰性，流感病毒A(甲)型IgM抗體陽性，流感病毒B(乙)型IgM抗體陽性，自貢市疾病預(yù)防與控制中心咽拭子PCR核酸檢測結(jié)果為甲型H1N1流感病毒，腦脊液常規(guī)、生化未見明顯異常。期間予以有創(chuàng)呼吸機(jī)輔助通氣，奧司他韋聯(lián)合美羅培南抗感染，抗休克及對癥處理，患兒持續(xù)無尿，昏迷，反復(fù)發(fā)熱，結(jié)合血小板減少性紫癜、溶血，最后臨床修正診斷為：血栓性血小板減少性紫癜，多器官功能障礙綜合征，甲型流行性感冒(H1N1)危重型?；純翰∏槲Ｖ兀D(zhuǎn)入上級醫(yī)院后行連續(xù)性腎替代治療(CRRT)15次及血漿置換4次，并完善ADAMTSl3活性檢測為0，ADAMTSl3抑制物陽性，頭顱MRI提示雙側(cè)大腦半球腦外間隙稍增寬，腦溝增寬、加深，雙側(cè)裂池及前縱裂池增寬，腦白質(zhì)體積減少，側(cè)腦室旁異常信號，T1WI呈稍低信號，T2WI和水抑制呈稍高信號，腦電圖未見明顯異常。4月23日患兒呈淺昏迷狀，尿量及腎功能基本恢復(fù)，復(fù)查ADAMTSl3活性正常，ADAMTSl3抑制物轉(zhuǎn)陰?；純盒谐掷m(xù)康復(fù)治療。

2 討論

TTP是由von Willebrand因子(VWF)-切割蛋白酶ADAMTS13嚴(yán)重缺乏所引起的破壞性疾病。這種缺陷導(dǎo)致超大VWF多聚體在循環(huán)中積累，并在高剪切力條件下在微脈管系統(tǒng)中形成血栓。如果不進(jìn)行治療，這些微血栓會導(dǎo)致多器官衰竭最終導(dǎo)致死亡[1]，而TTP是一種罕見疾病，每年發(fā)病率約為百萬分之五[2]，且主要發(fā)生于成人，兒童僅占10%[3]。此病于1924年被Eli Moschcowitz首次報(bào)道，記錄一例16歲女孩發(fā)生急性溶血性貧血、血小板減少、瘀點(diǎn)、發(fā)熱和嚴(yán)重的神經(jīng)癥狀后死亡[4]。根據(jù)發(fā)病機(jī)制，TTP可分為遺傳性和獲得性，調(diào)控ADAMTS13的基因突變被確定為遺傳性TTP的原因[5]；而更常見的是獲得性TTP，是一種自身免疫性疾病，其中ADAMTS13酶的自身抗體出現(xiàn)是其ADAMTS13缺乏的原因[6]?，F(xiàn)已知病毒、藥物、腫瘤、自身免疫性疾病、造血干細(xì)胞移植等因素可誘發(fā)此病，國外相繼有EB病毒感染[7]、登革熱、切昆貢亞病毒感染[8]、糖尿病酮癥酸中毒[9]誘發(fā)此病的報(bào)道。

1966年，Amorosi等[10]在回顧270多例病例后提出了診斷TTP的“五聯(lián)征”，包括發(fā)熱、溶血性貧血、紫癜或血小板減少癥相關(guān)的出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的腎病，但具有典型“五聯(lián)征”的TTP患者僅占5%[11]。目前，血小板減少癥和微血管病性貧血(乳酸脫氫酶增加、血紅蛋白和觸珠蛋白減少、紅細(xì)胞碎裂等)的存在可推測TTP的診斷[12]。隨著對發(fā)病機(jī)制研究的深入，Zheng等[13]提出血漿ADAMTS13活性和抑制劑的測定對于確認(rèn)遺傳性和自身免疫性TTP的診斷至關(guān)重要。這些檢測有助于鑒別TTP與溶血尿毒綜合征(HUS)，以及繼發(fā)于造血祖細(xì)胞移植、播散性惡性腫瘤、某些藥物、化學(xué)治療或感染等的血栓性微血管病變(TMA)。用于診斷TTP的血漿ADAMTS13活性的截止值仍然是一個(gè)問題，研究[14]表明，血漿ADAMTS13活性小于5%～10%對TTP診斷具有特異性。但有學(xué)者[15-16]提出許多符合TTP臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者并沒有ADAMTS13缺乏，TTP的診斷還是應(yīng)基于其臨床特征[17]，及時(shí)診斷TTP并治療對降低患者病死率至關(guān)重要。

目前國外TTP病例報(bào)道中，僅有4例考慮為甲型H1N1流感病毒所致，其中2例患者TTP均系臨床診斷，具有典型的“五聯(lián)征”；另2例病例顯示血漿中具有高滴度的抗ADAMTS13抑制劑IgG及極低水平的ADAMTS13，與本例一致，表明甲型流感病毒感染可通過產(chǎn)生抗ADAMTS13 IgG抑制劑來觸發(fā)獲得性TTP[18]。

血漿輸注通?？梢灶A(yù)防由于ADAMTS13突變導(dǎo)致的遺傳性TTP，但血漿置換(TPE)仍然是獲得性TTP的首選治療手段。目前研究[12，19]表明重組ADAMTS13、免疫調(diào)節(jié)劑(類固醇和B細(xì)胞耗竭)和卡普勒斯珠單抗(caplacizumab)的組合可以構(gòu)成治療三聯(lián)體，減少TPE治療周期，縮短住院時(shí)間并且改善預(yù)后。