遲紅

中樞性性早熟是由下丘腦-垂體-性腺軸的過早激活和促性腺激素釋放激素的分泌增加引起的。隨著社會(huì)的不斷進(jìn)步和人民生活水平的不斷提高,中樞性性早熟發(fā)生率逐年增加。中樞性性早熟的危害性大,尤其是對(duì)兒童生活和學(xué)習(xí)的影響［1］。目前,隨著中樞性性早熟發(fā)病率的升高,中樞性性早熟也引起了社會(huì)、兒科醫(yī)生和家長廣泛關(guān)注。早期確診中樞性性早熟并實(shí)現(xiàn)早期治療是改善中樞性性早熟,減輕中樞性性早熟帶來的危害性的關(guān)鍵。目前,中樞性性早熟的治療中以重組人生長激素為主,其對(duì)于中樞性性早熟有明顯的改善作用,但費(fèi)用高,多數(shù)家庭負(fù)擔(dān)較大［2］。目前,與生長激素劑量選擇相關(guān)的文獻(xiàn)報(bào)道較少。本研究以本院2014 年6 月～2016 年6 月收治的72 例CPP 患兒為研究對(duì)象,通過不同劑量生長激素用藥治療效果的比較,進(jìn)一步分析了生長激素治療CPP 的臨床療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取本院2014 年6 月～2016 年6 月收治的72 例CPP 患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)第二性征；骨齡超過實(shí)際年齡達(dá)1 年以上；女童卵巢體積＞1 cm3；患兒及親屬對(duì)研究內(nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：長骨骨骺閉合,骨骼生長發(fā)育障礙；合并明顯器質(zhì)性疾病、免疫系統(tǒng)相關(guān)疾病或急慢性疾病。將患兒按照生長激素用藥劑量不同分為SS 組和SH 組,每組36 例。SS 組：男4 例,女32 例；年齡8～12 歲,平均年齡(8.48±2.05)歲；乳房增大有觸痛26 例,月經(jīng)初潮6 例,陰毛長出4 例(男性)。SH 組：男3 例,女33 例；年齡8～13 歲,平均年齡(8.50±2.03)歲；乳房增大有觸痛26 例,月經(jīng)初潮7 例,陰毛長出3 例(男性)。兩組患兒一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2 方法 兩組患兒均皮下注射生長激素(長春金賽藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字S10980101)進(jìn)行治療,SS 組患兒每晚睡前皮下注射生長激素0.2 IU/(kg·d),SH 組患兒每晚睡前皮下注射生長激素0.5 IU/(kg·d)。每4 個(gè)月為1 個(gè)療程,兩組患兒用藥治療均為3 個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) ①比較兩組患兒治療前及治療后12 個(gè)月的骨齡、△BA/△CA、GV、PAH、LH 和FSH 水平,使用Greulich and Pyle 骨齡圖譜測(cè)定骨齡［3］,根據(jù)《中國人手腕骨發(fā)育標(biāo)準(zhǔn)-中華05V.骨成熟度百分位數(shù)曲線的修訂》［4］評(píng)估△BA/△CA,采用Bayley-Pinneau 法［5］計(jì)算PAH。②比較兩組女性患兒治療前及治療后12 個(gè)月的子宮體積、卵巢體積、第二性征乳房發(fā)育、腋毛生長、陰毛生長變化情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù) ± 標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療前后生理參數(shù)比較 治療前,SS 組骨齡、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平分別為(10.3±0.9)歲、(10.4±1.1)、(9.3±1.5)cm/年、(148.6±4.2)cm、(19.6±6.4)U/L、(5.2±1.6)U/L,SH 組分別為(10.4±0.8)歲、(10.5±1.0)、(9.4±1.4)cm/ 年、(148.5±4.3)cm、(19.4±6.5)U/L、(5.3±1.5)U/L；治療后12 個(gè)月,SS 組骨齡、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平分別為(12.9±1.0)歲、(0.6±0.3)、(5.3±1.1)cm/年、(158.8±4.0)cm、(14.2±2.2)U/L、(3.1±0.5)U/L,SH 組分別為(12.8±1.1)歲、(0.5±0.4)、(5.2±1.3)cm/年、(159.1±3.9)cm、(14.5±2.0)U/L、(3.2±0.8)U/L。治療后12 個(gè)月,兩組患兒骨齡、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平均優(yōu)于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前及治療后12 個(gè)月,兩組患兒骨齡、△BA/△CA、GV、PAH、LH 及FSH 水平組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

2.2 兩組女性患兒治療前后子宮體積、卵巢體積及第二性征情況比較 治療前,SS 組女性患兒的子宮體積、卵巢體積分別為(4.6±1.7)、(2.4±0.8)cm3,SH組分別為(4.5±1.8)、(2.3±0.9)cm3；治療后12 個(gè)月,SS 組女性患兒的子宮體積、卵巢體積分別為(2.8±1.1)、(1.6±0.5)cm3,SH 組分別為(2.7±1.2)、(1.7±0.4)cm3。治療后12 個(gè)月,兩組女性患兒子宮體積、卵巢體積小于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前及治療后12 個(gè)月,兩組女性患兒子宮體積、卵巢體積組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

治療前,SS 組女性患兒的乳房發(fā)育率、腋毛生長率、陰毛生長率分別為100.0%(32/32)、100.0%(32/32)、84.4%(27/32),SH 組分別為97.0%(32/33)、100.0%(33/33)、87.9%(29/33)；治療后12 個(gè)月,SS 組女性患兒的乳房發(fā)育率、腋毛生長率、陰毛生長率分別為34.4%(11/32)、40.6%(13/32)、25.0%(8/32),SH 組分別為36.4%(12/33)、42.4%(14/33)、30.3%(10/33)。治療后12 個(gè)月,兩組女性患兒乳房發(fā)育率、腋毛生長率、陰毛生長率低于本組治療前,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；治療前及治療后12 個(gè)月,兩組女性患兒乳房發(fā)育率、腋毛生長率、陰毛生長率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。

3 討論

性早熟是指9 歲前(男童)或8 歲前(女童)呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育,其主要分為非促性腺激素依賴性和促性腺激素依賴性,前者被稱為假性性早熟,后者被稱為CPP。臨床上,CPP 患兒的發(fā)病率較難估計(jì),亦有報(bào)道指出15000 兒童就有1 例CPP 發(fā)生,CPP 女性患兒發(fā)生率則比男性患兒高出10 倍［6］。CPP 患兒內(nèi)、外生殖器發(fā)育和第二性征較正常兒童過早出現(xiàn),女性CPP 患兒則月經(jīng)初潮較正常兒童提前；同時(shí),骨骺線過早閉合、生長遲緩等現(xiàn)象的出現(xiàn)也會(huì)對(duì)其成年期最終身高產(chǎn)生一定影響。由于患兒性腺發(fā)育較早,相比于正常兒童,其生長發(fā)育時(shí)間也會(huì)縮短,這會(huì)造成患兒成年期最終身高不足遺傳靶向身高；與此同時(shí),CPP 也會(huì)引發(fā)患兒較早出現(xiàn)第二性征。因此,CPP 的出現(xiàn)會(huì)給患兒及其家庭產(chǎn)生生理、心理及社會(huì)方面的各種負(fù)擔(dān)。相關(guān)研究指出［7］,在大腦垂體中提取人生長激素可對(duì)垂體性侏儒癥患兒特發(fā)性生長激素缺乏癥進(jìn)行有效治療。然而,天然提取生長激素的數(shù)量比較有限,也存在傳染病風(fēng)險(xiǎn),故臨床應(yīng)用不是很普遍。近些年,隨著重組DNA 技術(shù)的發(fā)展,重組人生長激素的合成為CPP 的治療提供了更多便利。重組人生長激素主要通過基因技術(shù)合成的活性大分子物質(zhì),其與人體自身分泌的生長激素結(jié)構(gòu)相同,臨床用藥可促使人體骨骼線性生長。有研究認(rèn)為［8,9］,應(yīng)用生長激素治療非生長激素缺乏的患者能夠增加生長速度,促使最終成年高度得以有效改善,提示生長激素能夠明顯改善患者的生長速度和最終身高。但目前臨床對(duì)于生長激素用藥劑量的選擇尚未達(dá)成共識(shí),本研究通過生長激素不同劑量用藥治療效果的比較,進(jìn)一步探討了生長激素治療CPP 患兒的臨床效果。本研究結(jié)果顯示：與治療前比較,SS 組、SH 組患兒治療后△BA/△CA 和GV 下降,骨齡和PAH 上升,LH 和FSH 水平顯著降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明生長激素用于治療CPP 患兒在延緩骨齡成熟、延遲骨骺線閉合時(shí)間、降低GV、促進(jìn)骨骼線性生長方面有著突出效果；同時(shí),生長激素的使用能夠?yàn)榛純荷砀叩脑鲩L爭取更多的寶貴時(shí)間,有助于促使PAH 明顯提高。另外,由于女性CPP 患兒的發(fā)生率顯著高于男性患兒,本研究CPP 患兒也主要以女性患兒為主,故重點(diǎn)對(duì)女性CPP 患兒的子宮體積、卵巢體積及第二性征變化情況進(jìn)行了分析。研究結(jié)果顯示,與治療前比較,SS 組、SH 組女性患兒子宮體積、卵巢體積明顯減小,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明給予CPP 患兒生長激素治療可以有效降低雌激素水平；另一方面,生長激素的使用可以通過改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能達(dá)到治療CPP 患兒的目的。在第二性征變化方面,與治療前比較,SS 組、SH 組女性患兒治療后乳房發(fā)育率、陰毛生長率、腋毛生長率有所降低,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。亦有研究［8］經(jīng)重復(fù)測(cè)量資料的方差分析對(duì)小劑量與大劑量生長激素治療CPP 患兒的效果進(jìn)行了評(píng)價(jià),其結(jié)果顯示不同處理措施與測(cè)定時(shí)間因素間存在交互作用,進(jìn)一步固定處理措施因素的分析結(jié)果顯示大劑量生長激素用藥組、小劑量生長激素用藥組患兒治療前及治療后6、12 個(gè)月的生理參數(shù)、子宮體積、卵巢體積、LH 和FSH 水平組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；進(jìn)一步固定測(cè)定時(shí)間因素的分析結(jié)果顯示：兩組患兒治療前及治療后6、12 個(gè)月上述指標(biāo)組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。與本研究結(jié)果一致,提示大劑量生長激素與小劑量生長激素治療CPP 患兒的療效相當(dāng),相比于大劑量生長激素用藥,小劑量生長激素用藥治療CPP 患兒也能獲得令人滿意的臨床療效。

綜上所述,生長激素用藥能夠提高骨齡、PAH,降低△BA/△CA、GV、LH 和FSH 水平,縮小女性患兒子宮體積、卵巢體積且延緩其乳房發(fā)育、陰毛生長、腋毛生長,其用于CPP 患兒的治療可取得滿意的治療效果。采取小劑量生長激素治療CPP 患兒在延緩GV、改善神經(jīng)內(nèi)分泌功能、控制疾病發(fā)展方面與大劑量生長激素治療的臨床效果相當(dāng)。