郭晶 郭思佳

肺纖維化(pulmonary fibrosis，PF)是一種分為特發(fā)性肺纖維化(idio-pathic pulmonary fibrosis，IPF)和繼發(fā)性肺纖維化(secondary pulmonary fibrosis，SPF)的異質(zhì)性的慢性瘢痕性疾病[1]。其中IPF以干咳、漸進(jìn)性活動(dòng)性呼吸困難為主要表現(xiàn)[2]，可能與長(zhǎng)期吸煙、EB病毒感染、遺傳基因、自身免疫、毒物及粉塵接觸史等因素有關(guān)[3-5]。肺癌(lung cancer，LC) 是當(dāng)今發(fā)展中國(guó)家癌癥死亡率較高的主要因素之一。有研究表明，若肺功能指標(biāo)FVC <75%，DLCO <55%，會(huì)增加肺癌的發(fā)生幾率[6]，目前認(rèn)為IPF是引發(fā)肺癌的高危因素，IPF患者中肺癌的發(fā)生幾率是普通人群罹患肺癌的14倍，并且其中有10%的比例死于肺癌[7]，特發(fā)性肺纖維化合并肺癌(IPF-LC)現(xiàn)無(wú)有效的治療措施，預(yù)后極差，死亡率較高。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展

1.1 發(fā)病機(jī)制

目前對(duì)于IPF如何引起LC的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能與基因表達(dá)、細(xì)胞通路、瘢痕日久、吸煙、炎癥原因、職業(yè)粉塵接觸污染等因素有關(guān)，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)IPF-LC發(fā)病機(jī)制的研究，以求在臨床中給予IPF患者正確的預(yù)防手段及措施，降低IPF-LC患者的發(fā)病率。

1.1.1 基因異常 K-ras致癌基因第12密碼子點(diǎn)突變、p53抑癌基因的多重突變、FHIT基因的畸變和表達(dá)的降低都可能導(dǎo)致IPF-LC的發(fā)生；有報(bào)道顯示，家族性IPF患者中，基因突變例如端?？s短與癌癥的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)，端粒酶功能障礙也可加速纖維化，導(dǎo)致癌變；另外，mRNA的異常表達(dá)參與并控制了腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的過(guò)程，與IPF-LC的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[8-11]。

1.1.2 細(xì)胞間通訊的減少 在IPF和LC細(xì)胞之間通過(guò)由連接蛋白(connexins，Cxs)組成的細(xì)胞通路完成細(xì)胞間代謝和電耦合，Cx43是纖維母細(xì)胞上最典型的Cxs，它通過(guò)增加皮膚傷口部位角質(zhì)形成細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的增殖和遷移來(lái)加速傷口修復(fù)。與正常組織相比，來(lái)自瘢痕疙瘩和增生性疤痕的成纖維細(xì)胞表達(dá)的Cx43水平明顯降低。LC是一種喪失細(xì)胞增殖控制性疾病，常與Cxs表達(dá)的減少和細(xì)胞間通訊的減少有關(guān)。此外，Cx43基因的缺失也可導(dǎo)致對(duì)癌癥更高的易感性[12]。

1.1.3 瘢痕導(dǎo)致癌癥 IPF經(jīng)過(guò)反復(fù)的損傷刺激導(dǎo)致肺瘢痕漸進(jìn)性形成時(shí)，出現(xiàn)傷口的異常愈合過(guò)程，可能是增加罹患肺癌的幾率之一[13]。

1.1.4 吸煙因素 研究表明，吸煙是 IPF和LC單獨(dú)發(fā)病的高危因素，有報(bào)道稱(chēng)香煙煙霧中的尼古丁、苯并芘、亞硝胺等多種化學(xué)物質(zhì)及香煙濾嘴中的石棉成分能夠增加肺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[14]。研究者對(duì)53例PF-LC患者進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中既往吸煙史患者占79.2%，考慮其發(fā)病與吸煙史密切相關(guān)[15]。

1.1.5 炎癥原因 IPF的慢性炎癥可導(dǎo)致支氣管、肺泡上皮細(xì)胞的損傷和修復(fù)的反復(fù)循環(huán)，產(chǎn)生許多化生病變，而IPF上皮發(fā)生化生病變的病灶是外周肺組織癌變的良好靶點(diǎn)，增加了合并肺癌的可能性[12，15-16]。

1.1.6 職業(yè)粉塵接觸污染 有研究顯示金屬粉塵、石棉、二氧化硅的長(zhǎng)期接觸容易誘發(fā)IPF-LC的發(fā)生，其中二氧化硅是可以通過(guò)幫助如香煙煙霧中所含有的聚芳烴等致癌物質(zhì)的吸收而間接發(fā)揮作用。另外，多數(shù)流行病學(xué)研究報(bào)告顯示：石棉劑量與肺癌風(fēng)險(xiǎn)之間幾乎呈線(xiàn)性關(guān)系，它的致癌幾率不容忽視[9，14]。

1.2 臨床特征

IPF-LC發(fā)生率高，容易漏診或誤診，治療難度大，預(yù)后極差[17]。相關(guān)文獻(xiàn)記載，PIF-LC好發(fā)于既往有吸煙史的老年男性，并且LC病理分型以鱗癌居多[9]。

漸進(jìn)性呼吸困難和干咳是PIF-LC的常見(jiàn)癥狀，發(fā)熱、咯血、痰中帶血、杵狀指、消瘦等癥狀體征也可出現(xiàn)。隨著肺纖維化程度的不斷進(jìn)展,發(fā)作性干咳和呼吸困難會(huì)逐漸加重，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)時(shí)間可逐漸發(fā)展為肺心病或呼吸衰竭[18]。國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道IPF-LC患者中有95%的比例出現(xiàn)杵狀指，但國(guó)內(nèi)研究人員臨床觀察結(jié)果顯示杵狀指較少見(jiàn)，認(rèn)為與人種因素有關(guān)[15]。由于IPF-LC與單純性L(fǎng)C的癥狀相比，沒(méi)有特殊性，故臨床應(yīng)注意與LC和肺栓塞等其他肺部相關(guān)疾病的鑒別診斷，對(duì)于已經(jīng)有明確診斷的IPF患者，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀特別是咯血、胸痛等癥狀的出現(xiàn)，或原有的咳嗽、咯痰、呼吸困難等癥狀加重，應(yīng)高度警惕PIF-LC發(fā)生的可能性，必要時(shí)輔以實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。

PIF-LC中LC病理分型為鱗癌和腺癌的患者常見(jiàn)腫瘤標(biāo)志物的升高，其中CA153水平反應(yīng)肺間質(zhì)的損害程度，可對(duì)中晚期肺纖維化及預(yù)后情況提供參考依據(jù)，CEA及CA125的指標(biāo)與PIF患者罹患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的增加成正相關(guān)，故腫瘤標(biāo)志物可作為PIF-LC 患者檢測(cè)指標(biāo)之一[16，19-21]。所以臨床中若PIL患者腫瘤標(biāo)志物升高，可做胸部CT、支氣管鏡等輔助檢查以確診是否合并肺癌。

IPF-LC以?xún)煞蜗乱氨巢恐苓呅啬は鲁霈F(xiàn)線(xiàn)形索條狀或網(wǎng)狀陰影或三角形或楔形實(shí)變樣病灶影像主要影像學(xué)表現(xiàn)，病變分布可呈新月形，部分可累及全肺及肺周邊部位。腫瘤影像學(xué)表現(xiàn)為塊狀或結(jié)節(jié)樣影，伴有毛刺或分葉，多發(fā)生于肺纖維化程度較重的部位，以肺下葉多見(jiàn)。由于IPF 患者易出現(xiàn)肺感染，形成實(shí)變?cè)睿型砥谝壮霈F(xiàn)纖維化瘢痕，容易在影像學(xué)上掩蓋肺腫瘤；另一方面，肺腫瘤病灶周?chē)菀撞l(fā)SPF和阻塞性炎癥，所以IPF-LC的影像學(xué)表現(xiàn)絕不是 IPF 和LC影像學(xué)的單純疊加，臨床容易誤診或漏診，不能將影像學(xué)結(jié)果作為診斷PIF-LC的唯一標(biāo)準(zhǔn)[22-23]。支氣管鏡檢查或 CT 引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺可進(jìn)一步明確診斷。

未來(lái)我們可能進(jìn)行液體活檢，用于檢測(cè)目前無(wú)法檢測(cè)到的癌前病變的分子分析；也可能通過(guò)支氣管內(nèi)超聲取樣，對(duì)70%的IPF患者存在的“反應(yīng)性”縱隔淋巴結(jié)病進(jìn)行進(jìn)一步研究，為IPF-LC的診治和預(yù)防提供更多的信息[13]。

1.3 治療及預(yù)后

目前臨床上對(duì)于IPF-LC的治療方法有限，療效較差，預(yù)后不良。

1.3.1 藥物治療 目前，臨床上較多采用糖皮質(zhì)激素、細(xì)胞毒藥物、抗纖維化聯(lián)合方案治療，預(yù)后不良。有研究顯示吡非尼酮(pirfenidone，PFD)能夠明顯降低IPF患者發(fā)生肺癌的發(fā)病率，YUKIKO等[24]和IWATA等[25]人研究顯示IPF-LC患者在圍手術(shù)期使用PFD能夠降低術(shù)后 AE-IPF的發(fā)生幾率。也有研究人員證實(shí)，PFD聯(lián)合順鉑可有效治療NSCLC[26]，但是PFD可能導(dǎo)致AE-LC的發(fā)病時(shí)間提前等不良反應(yīng)出現(xiàn)，使存活率降低[27-28]，所以對(duì)于兩者聯(lián)合使用治療IPF-LC的效果及不良反應(yīng)有待進(jìn)一步研究。一些化療藥物如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤等會(huì)顯著加重肺纖維化的過(guò)程，目前臨床上也采用靜脈化療，就是把這種靶向藥物進(jìn)行腫瘤靶分子治療，既能縮小腫瘤,也可以在某種程度上改善肺纖維化程度,療效尚可,提高患者機(jī)體免疫力，延長(zhǎng)生命時(shí)長(zhǎng)[18]。

1.3.2 手術(shù)治療 該病早期可采用手術(shù)方法切除腫瘤病灶，但是IPF-LC患者呼吸功能障礙較嚴(yán)重給手術(shù)帶來(lái)不可預(yù)估的風(fēng)險(xiǎn)，有研究報(bào)道，對(duì)IPF-LC患者實(shí)行肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù)的手術(shù)所產(chǎn)生的并發(fā)癥和死亡率明顯高于單純LC手術(shù)患者[29]。對(duì)于IPF-LC患者，圍手術(shù)期發(fā)生肺感染的幾率要高于單純肺癌手術(shù)患者[30]，并可能導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥(ALI/ARDS)，有研究發(fā)現(xiàn)，IPF-LC接受手術(shù)的患者中肺部感染的發(fā)病率為15%，高于單純肺癌術(shù)后感染幾率的五倍以上[31]。

1.3.3 酪氨酸激酶抑制劑 Nintedanib等酪氨酸激酶抑制劑的發(fā)現(xiàn)是IPF在機(jī)制和治療研究方面的新進(jìn)展，有53項(xiàng)研究證實(shí)，Nintedanib聯(lián)合多西他賽作為二線(xiàn)治療藥，對(duì)于治療晚期分型為腺癌的NSCLC，療效顯著；Nintedanib聯(lián)合卡鉑加nab-紫杉醇與單獨(dú)卡鉑加nab-紫杉醇相對(duì)照，可明顯延長(zhǎng)IPF的急性加重期出現(xiàn)時(shí)間?；诔Ｒ?jiàn)的機(jī)制研究，酪氨酸激酶抑制劑作為一種抗增殖和抗血管生成因子，在抗纖維化和致癌性途徑中具有重要的作用[13，32]。

1.3.4 基因治療 有研究表明，在IPF病變中會(huì)出現(xiàn)FHIT基因的畸變和FHIT表達(dá)的降低，這些變化參與了IPF患者外周型肺癌的癌變過(guò)程。FHIT基因的改變被認(rèn)為是外周型肺癌的早期致癌因素之一。假如預(yù)防IPF病變中FHIT基因的改變可以預(yù)防IPF患者發(fā)生肺癌，可能是延長(zhǎng)IPF患者生存期的有效手段[8]。

1.3.5 去除衰老細(xì)胞 有觀點(diǎn)認(rèn)為IPF是一種細(xì)胞衰老相關(guān)類(lèi)疾病，實(shí)驗(yàn)顯示使用達(dá)沙替尼加槲皮素(dasatinib with quercetin，DQ)選擇性去除衰老細(xì)胞，可減輕使用博萊霉素的小鼠的IPF相關(guān)功能障礙，IPF患者肺細(xì)胞衰老標(biāo)志物的表達(dá)程度與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。衰老細(xì)胞抗凋亡通路(senescent cell anti-apoptotic pathways，SCAPs)的作用是保護(hù)衰老細(xì)胞不受自身促凋亡環(huán)境的影響，而Senolytic制劑通過(guò)SCAPs來(lái)選擇性誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡[33]，未來(lái)可能成為延緩肺纖維化發(fā)展進(jìn)程的手段之一。

2 中醫(yī)研究進(jìn)展

2.1 病因病機(jī)分析

IPF在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中屬“肺萎” “肺痹”等范疇，是由于肺氣虧虛，外邪趁虛而入，壅塞肺竅所致，以臟腑虛損為主。正氣虛損,臟腑氣血陰陽(yáng)失調(diào)是LC的主要病理基礎(chǔ)[34],病位在肺，與脾腎密不可分[35]。由于IPF病程較長(zhǎng)，纏綿難愈，導(dǎo)致的正氣虛損加重，引起氣滯、血瘀、痰結(jié)、熱毒等相互糾結(jié)，本虛標(biāo)實(shí)，日久積聚成有形之塊，形成肺癌。IPF-LC 疾病過(guò)程中所發(fā)生的血小板激活、凝血功能亢進(jìn)、活性氧自由基增加、免疫炎性反應(yīng)等病理反應(yīng)，也可分別與中醫(yī)理論中的瘀、毒、痰等病理因素一一對(duì)應(yīng)[36]。因此，IPF-LC的發(fā)生的主要病機(jī)為肺臟虛損，外邪或內(nèi)因?qū)е碌奶刀?、血瘀等有形之邪趁虛潛于肺臟。肺主氣，氣乃肺之充，氣病則肺病，肺病氣亦病。臨床中IPF-LC 患者出現(xiàn)的咳嗽、喘息、乏力等癥狀均屬肺氣不足之征象。病情深久，影響脾腎，脾臟虧虛，運(yùn)化無(wú)力，加速痰毒、血瘀的凝滯；久病及腎，腎氣衰敗，腎不納氣，則加重乏力氣喘的癥狀，IPF-LC的發(fā)生與肺、脾、腎密切相關(guān)。

2.2 辨證論治研究進(jìn)展

從臨床病例報(bào)道中總結(jié)，許多醫(yī)家認(rèn)為IPF以虛證為主，包括氣虛、陽(yáng)虛、陰虛、陰陽(yáng)俱虛，在治療上，內(nèi)服中藥主張以補(bǔ)肺健脾益腎為主，活血化瘀通絡(luò)為輔的治療方法[37-41]，外治法包括艾灸、針刺、中藥貼敷、中藥離子導(dǎo)入、穴位埋線(xiàn)等方法改善患者癥狀，提高生活質(zhì)量[42]。LC由于IPF病程深久，纏綿難愈，正氣浩劫，氣滯、血瘀、痰結(jié)、熱毒等實(shí)邪相互膠著，日久積聚成有形之塊，所以IPF-LC根本病因?yàn)榉螝馓澨?，辨證屬本虛標(biāo)實(shí)，肺氣虧虛為本，痰結(jié)、血瘀、氣滯、熱毒為標(biāo)。肺氣虛則應(yīng)補(bǔ)氣，氣旺則血行，推動(dòng)血液灌輸肺絡(luò)及周身組織。脾為后天之本，五行關(guān)系屬肺之“母”，脾胃健運(yùn)則肺氣得以補(bǔ)充滋養(yǎng)、氣血得以充盛，有利于病情的控制。

對(duì)于LC患者的治療，多數(shù)醫(yī)家強(qiáng)調(diào)扶正固本，錢(qián)靜華教授注重對(duì)脾胃功能的保護(hù)，以扶正祛邪為主，同時(shí)兼顧對(duì)痰、濕、瘀等病理因素的綜合治療，用藥以黨參、黃芪等補(bǔ)氣藥為主[43]。周維順認(rèn)為扶正祛邪是肺癌總的治療原則，重在補(bǔ)氣陰，補(bǔ)肺脾[34]。張念志教授以扶正祛邪法治療肺癌，主以益氣養(yǎng)陰，祛邪抗癌[44]。由于IPF病因以“虛”為主，所以IPF-LC患者的臨床治療，同樣應(yīng)重在補(bǔ)虛治本，佐以泄實(shí)以治標(biāo)，即以補(bǔ)益肺氣，調(diào)理脾腎為主，輔以活血化瘀，祛邪抗癌以治標(biāo)。中醫(yī)在治療IPF-LC中應(yīng)重視中藥復(fù)方的聯(lián)合配伍應(yīng)用，對(duì)其復(fù)雜的病因予以多層次，多靶點(diǎn)的治療，以期達(dá)到改善癥狀、延緩疾病進(jìn)程的目的[45]。在中藥運(yùn)用經(jīng)驗(yàn)方面，近年來(lái)越來(lái)越多的醫(yī)家重視蟲(chóng)類(lèi)藥的應(yīng)用，水蛭、蜈蚣等蟲(chóng)類(lèi)藥善于逐瘀通經(jīng)，走竄力度大，起效迅速，臨床中配以補(bǔ)益藥，攻補(bǔ)兼施，在IPF-LC 的治療中起到良好的效果[36]。

2.3 中藥藥理研究成果

有研究表明，Smad3信號(hào)途徑是纖維化的重要調(diào)控途徑，大多數(shù) TGF-β 靶基因通過(guò) Smad3 的依賴(lài)性轉(zhuǎn)錄調(diào)控來(lái)控制，虎杖、兒茶、大黃、黃芩、丹參、以及方劑補(bǔ)陽(yáng)還五丹中的化學(xué)物質(zhì)可以通過(guò)調(diào)節(jié) TGF-βSTAT1、TGF-β-Smads 等信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路抑制肺纖維化，另外，虎杖可有效調(diào)節(jié)肺纖維化大鼠肺組織和肺泡巨噬細(xì)胞中 STAT1 的表達(dá)和活化，從而抑制和延緩肺纖維化的發(fā)展進(jìn)程[46-53]。紅景天中分離出的紅景天芬(Rosavin)具有抗癌、抗抑郁、抗纖維化等藥理作用，未來(lái)可能成為改善肺纖維化的有效藥物[54]。其他中藥如黃芪、川芎、冬蟲(chóng)夏草、姜黃等也具有抗纖維化作用，能改善肺功能，提高患者KPS評(píng)分[55-58]；有學(xué)者通過(guò)臨床觀察，以川芎、丹參為主要成分的冠心寧用于治療IPF-LC，有提高免疫力，抗纖維化的作用，有效率高達(dá)67%[59]。通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，藥食同源類(lèi)中藥如烏梅、昆布、大棗、玉竹、肉桂、苦杏仁、益智仁、蒲公英、蜂蜜等水煎液體具有顯著的抗腫瘤功效[60]，在辨證施食、藥食同源的理論指導(dǎo)下，充分發(fā)揮日常生活中食養(yǎng)和食治的雙重功效，為患者日常預(yù)防疾病的宣教提供新思路。

3 總結(jié)

目前，對(duì)于IPF-LC的發(fā)病機(jī)制，治療手段仍處于研究中，無(wú)有效的治療方法，預(yù)后較差。臨床中應(yīng)將IPF-LC患者作為L(zhǎng)C發(fā)病的高危人群加以宣教和隨訪(fǎng)，若出現(xiàn)新發(fā)癥狀時(shí)應(yīng)警惕LC的出現(xiàn)，及時(shí)進(jìn)行相關(guān)檢查。另外，還應(yīng)積極對(duì) IPF-LC 的發(fā)病機(jī)制深入研究，探索新的治療藥物和治療手段，以提高患者生存質(zhì)量。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)于提高患者機(jī)體免疫力、減緩癥狀、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期等方面逐漸顯示出一定的優(yōu)勢(shì)，但由于中醫(yī)對(duì)于IPF-LC用藥、辯證論治方面缺乏理論依據(jù)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，尚未有明確的療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。因此，需要進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)中藥在 IPF-LC 治療中的效果及安全性，制定統(tǒng)一的用藥標(biāo)準(zhǔn)，為中西醫(yī)結(jié)合治療IPF-LC提供新的研究方向。