劉永智，趙永華，姜 海，鮑麗萍，吳 威，孫 強(qiáng)，姜匯川，賈兆博，郝世超

遼寧省健康產(chǎn)業(yè)集團(tuán)本溪鋼鐵公司總醫(yī)院乳腺外科，遼寧 本溪 117000

乳腺黏液腺癌（mucinous carcinoma，MC）被歸類于浸潤(rùn)性癌中的特殊類型，占全部乳腺癌的1%～6%，普遍認(rèn)為MC的生物學(xué)行為較好，預(yù)后良好［1-3］。目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南主要根據(jù)MC的腫塊大小、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）表達(dá)情況選擇輔助治療方案。由于其發(fā)病率低，MC的研究較少，術(shù)后輔助治療方案的制定也較為籠統(tǒng)，缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。本研究旨在探討臨床、病理學(xué)等相關(guān)因素與MC生存的關(guān)系，為MC的輔助治療策略提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

回顧性分析2000—2009年美國(guó)流行病監(jiān)測(cè)與最終治療結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中251 940例可手術(shù)的乳腺癌患者的病例資料，納入標(biāo)準(zhǔn)為：女性、診斷時(shí)的年齡為17～90歲、保乳或改良根治術(shù)、美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）分期標(biāo)準(zhǔn)（第7版）Ⅰ～Ⅲ期、病理學(xué)檢查證實(shí)的浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）（n=245 235）和MC（n=6 705）、單側(cè)乳腺癌。由于2000年以前的數(shù)據(jù)庫(kù)缺少對(duì)化療和放療的記載，因此排除2000年以前的患者。同時(shí)，為了保證足夠長(zhǎng)的隨訪時(shí)間，我們也沒(méi)有納入2009年以后的患者。由于當(dāng)時(shí)該數(shù)據(jù)庫(kù)并沒(méi)有提供人表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）情況，因此未對(duì)納入研究的患者進(jìn)行HER2表達(dá)情況的進(jìn)一步分層。為了解不同激素受體狀態(tài)對(duì)BCSS率影響的情況，ER和PR的狀態(tài)只納入SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中標(biāo)記為陰性和陽(yáng)性者，未知（unknown）和臨界（borderline）均予以排除。

1.2 觀察指標(biāo)

觀察指標(biāo)為乳腺癌特異生存率（breast cancer-specific survival，BCSS），定義為從患者經(jīng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌開(kāi)始至患者因乳腺癌而死亡的時(shí)間間隔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 24.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。不同病理學(xué)因素的比較中，計(jì)數(shù)資料采用Studentt檢驗(yàn)，頻率比較和分類比較采用卡方檢驗(yàn)。使用Kaplan-Meier方法進(jìn)行生存分析，應(yīng)用log-rank檢驗(yàn)計(jì)算組間的BCSS率。多因素分析采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）值的估算和95% CI估計(jì)。所有P值及95% CI均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者臨床病理學(xué)特征

根據(jù)以上入組標(biāo)準(zhǔn)共納入 IDC為245 235例（97.2%），MC為6 705例（2.8%），中位隨訪104（78～139）個(gè)月。MC比IDC的發(fā)病年齡較晚，診斷時(shí)的中位年齡IDC為58歲，MC為68歲（P=0.028）。高加索人種的MC的發(fā)病率較高，為80.9%。當(dāng)病理學(xué)檢查確診為乳腺癌時(shí)，IDC患者有34.5%已經(jīng)發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，MC的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率僅為10.8%（P＜0.001）。IDC患者中組織學(xué)分級(jí)Ⅱ級(jí)和Ⅲ級(jí)的占比分別為41.3%和40.1%，Ⅰ級(jí)僅18.6%，而MC中組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)的僅為5.0%，Ⅰ級(jí)則高達(dá)60.9%（P＜0.001）。IDC患者ER陽(yáng)性率為76.0%，MC為97.3%，患者的基線特征見(jiàn)表1。

表1 基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的乳浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌及黏液腺癌患者的臨床病理特征Tab.1 Clinicopathologic characteristics of patients from the SEER database by histological type

2.2 IDC和MC生存差別分析

單因素分析顯示非洲裔患者的生存差于高加索人種，多因素分析得到同樣的結(jié)果（HR=1.39，95% CI：1.35～1.44，P＜0.001），提示M C 的預(yù)后與種族相關(guān)。單因素分析顯示，MC的預(yù)后優(yōu)于IDC（HR=0.37，95% CI：0.33～0.41，P＜0.001），多因素分析也顯示，與IDC相比，MC組織學(xué)類型是影響生存的有利因素（HR=0.82，95% CI：0.73～0.92，P＜0.001，表2）。

2.3 MC獨(dú)立預(yù)后因素分析

整組單因素分析顯示，化療并沒(méi)有延長(zhǎng)BCSS率（HR=1.95，95% CI：1.91～2.00，P＜0.001），但是采用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行影響MC生存相關(guān)因素的校正之后發(fā)現(xiàn)化療降低了乳腺癌的死亡率，是影響B(tài)CSS率的獨(dú)立預(yù)后因素（HR=0.85，95% CI：0.83～0.88，P＜0.001）。多因素分析顯示，診斷時(shí)年齡、種族、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、ER和PR表達(dá)情況、組織學(xué)分級(jí)、放療及輔助化療均是影響B(tài)CSS率的因素。腫瘤分期是最重要的影響MC患者BCSS率的獨(dú)立預(yù)后因素，其次是組織學(xué)分級(jí)，即腫塊越大、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多、腫瘤病理學(xué)分期越晚、組織學(xué)級(jí)別越高，MC的BCSS率越低（表2）。

表2 BCSS的單因素和多因素分析Tab.2 Univariate and multivariate COX proportional hazard model analysis of breast cancer-specific survival (BCSS)

2.4 不同激素受體狀態(tài)下IDC和MC的生存差別

激素受體狀態(tài)是影響乳腺癌患者BCSS率的因素，在ER和PR均為陽(yáng)性時(shí)，MC和IDC的10年BCSS率分別為93%和87%（P＜0.001），多因素分析顯示，組織學(xué)類型MC是影響B(tài)CSS率的有利因素（HR=0.81，95% CI：0.71～0.92，P=0.002，表3）。

激素受體陰性、淋巴結(jié)陰性亞組進(jìn)一步分析顯示，IDC的10年BCSS率為76.0%，而MC為81.0%（P=0.022），提示即使激素受體陰性，MC的生物學(xué)行為好，預(yù)后好。激素受體陰性的MC，隨著腫塊的增大，其BCSS率均降低，當(dāng)pT2N0M0和pT3-4N0M0時(shí)，分別為85.2%和80.0%。本研究發(fā)現(xiàn)，激素受體陰性、pT1N0M0的MC患者預(yù)后較好，10年BCSS率為94.5%，其中經(jīng)過(guò)化療和未經(jīng)過(guò)化療的10年BCSS率分別為94.1%和94.6%（P=0.87，圖1）。多因素分析也顯示，化療與否并沒(méi)有顯著影響此類患者的BCSS率（HR=0.81，95%CI：0.07～9.41，P=0.87，表4）。

表3 不同激素受體狀態(tài)下的BCSS的單因素和多因素分析Tab.3 Univariate and multivariate analysis of BCSS for ER and PR subgroups

圖1 激素受體陰性pT1N0M0MC患者的BCSSFig.1 BCSS in pT1N0M0MC patients with negative ER and PR

表4 激素受體陰性的MC患者10年的BCSS率Tab.4 10-year BCSS according to ER negative and PR negative in MC patients

3 討 論

乳腺M(fèi)C是指腫瘤中具有50%或者更多的黏液成分的乳腺癌，發(fā)病率低。目前比較IDC和MC臨床病理學(xué)特征及BCSS率差異的大樣本的研究較少，因此我們進(jìn)行了該回顧性研究。在本研究當(dāng)中，MC的發(fā)病率為2.8%，與文獻(xiàn)報(bào)道的1.0%～6.0%相近［4-5］。與IDC相比，MC多見(jiàn)于絕經(jīng)后的老年婦女，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率低、具有較高的激素受體表達(dá)率和良好的預(yù)后，與當(dāng)前的觀點(diǎn)相似［6］。本研究中無(wú)論是單因素還是多因素分析均呈現(xiàn)出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響MC不良預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，進(jìn)一步認(rèn)證了淋巴結(jié)狀態(tài)是影響MC生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的觀點(diǎn)［7］。同時(shí)，有研究［4，8］報(bào)道的結(jié)果亦支持我們的結(jié)論。

在NCCN乳腺癌治療指南中，乳腺M(fèi)C被統(tǒng)一視為“具有良好預(yù)后的組織學(xué)類型”，我們的研究驗(yàn)證了在沒(méi)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的激素受體陽(yáng)性MC中加入輔助化療并不能給患者帶來(lái)進(jìn)一步獲益，這與NCCN指南對(duì)MC的治療推薦一致。對(duì)于ER和PR均為陰性的MC患者，NCCN指南推薦按IDC進(jìn)行輔助治療：pT≤0.5 cm（包括微浸潤(rùn)）；如果為pN0，可不進(jìn)行輔助化療；如果為pN1mi，考慮輔助化療；若pT為0.6～1.0 cm，考慮輔助化療；若pT≥1.0 cm，則必須進(jìn)行輔助化療。對(duì)激素受體陰性的乳腺癌來(lái)說(shuō)，化療是主要的治療方式，但是病理組織學(xué)類型不同的乳腺癌其生物學(xué)行為也不相同［11-12］。本研究顯示，在激素受體陰性的pT1N0M0的MC中，接受化療和未經(jīng)過(guò)化療的10年BCSS率分別為94.1%和94.6%（P=0.87），提示ER和PR均陰性的pT1N0M0的MC生物學(xué)行為相對(duì)惰性，其10年的BCSS率較高，預(yù)后較好，即使加用化療也沒(méi)有進(jìn)一步提高患者的BCSS率，且需要承受化療所帶來(lái)的不良反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為對(duì)于激素受體陰性的pT1N0M0的MC有可能豁免術(shù)后的輔助化療，這與當(dāng)前NCCN指南（2019年版）推薦的治療方案不一致，為我們指出了未來(lái)進(jìn)一步研究的方向。

本研究通過(guò)對(duì)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中所提供的較大樣本量的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，與以往的小樣本的研究相比有一定的優(yōu)勢(shì)，可以為MC的臨床治療提供一些指導(dǎo)。同時(shí)，該研究也具有很多局限性，首先，本研究是基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)的回顧性分析而不是前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別不高。其次，數(shù)據(jù)呈現(xiàn)的時(shí)間跨度比較大，雖然可以明確是否應(yīng)用了化療，但是具體的化療方案無(wú)法得知，且混雜因素比較多。當(dāng)時(shí)的SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中還沒(méi)有呈現(xiàn)諸如HER2表達(dá)、ki-67標(biāo)記指數(shù)等與預(yù)后相關(guān)的免疫組織化學(xué)指標(biāo)，而且也沒(méi)有針對(duì)MC進(jìn)行具體病理學(xué)分型，如單純?nèi)橄兖ひ合侔╬ure mucinous breast carcinoma，PMBC）以及混合型乳腺黏液腺癌（mixed mucinous breast carcinoma，MMBC）。由于不同組織學(xué)類型的MC可能會(huì)有不同的預(yù)后［9］，因此，未來(lái)需要開(kāi)展針對(duì)中國(guó)人群的多中心大樣本的研究，以期得出中國(guó)女性不同病理亞分類MC的相關(guān)結(jié)論［3，13］。

本研究提示輔助化療并沒(méi)有進(jìn)一步改善激素受體陰性、pT1N0M0的MC的BCSS率，提示對(duì)于這部分患者有可能豁免輔助化療。未來(lái)有必要收集各項(xiàng)指標(biāo)均記錄完整的MC病例資料，并進(jìn)行前瞻性的研究。