田 熙，徐文浩，瞿元元，王 駿，王弘愷，曹達龍，施國海，張海梁，葉定偉

復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院泌尿外科，復(fù)旦大學上海醫(yī)學院腫瘤學系，上海 200032

2018年，腎細胞癌（renal cell carcinoma，RCC）全球新發(fā)403 262例，約占所有新發(fā)癌癥病例的2.2%，死亡175 098例，約占所有癌癥死亡病例的1.8%［1］。在雌激素相關(guān)腫瘤（女性新發(fā)癌癥）中，乳腺癌占24.2%，卵巢癌占3.4%，宮頸癌占6.6%［1］，雌激素相關(guān)腫瘤已成女性最好發(fā)的腫瘤類型。多原發(fā)癌是指患者同時或先后發(fā)生2種或以上的原發(fā)惡性腫瘤［2］。臨床上，多原發(fā)癌易與惡性腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移混淆，但兩者的處理及預(yù)后不同。而乳腺癌、宮頸癌的發(fā)生，均會增加發(fā)生第二原發(fā)RCC的風險［3］。

本研究納入2008年1月—2019年1月在復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的女性RCC患者共520例，發(fā)現(xiàn)其中有不少RCC患者合并了不同類型的雌激素相關(guān)腫瘤，包括乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌，這些腫瘤的發(fā)生與雌激素的關(guān)系密切，也有學者提出RCC是激素依賴性腫瘤的假說［4］，因此合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的RCC可能有其獨特的臨床病理學特征，這些臨床病理學特征可能與患者的治療和預(yù)后有關(guān)。

本研究對所有女性RCC患者的臨床病理學數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計，并篩選出合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的患者，單獨建立數(shù)據(jù)庫，采用傾向評分匹配法進行匹配，匹配后合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組38例，單一RCC組185例，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1932年Warren和Gates提出多原發(fā)癌的診斷標準：①腫瘤均為惡性；② 各腫瘤在組織學上相互獨立，具有各自特異的病理學特點；③證實多原發(fā)癌的發(fā)生，要排除其為先證癌轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)所致［5］。據(jù)此標準，我們從2008年1月—2019年1月復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院診治的520例女性RCC患者中找到合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的患者共39例及單一RCC女性患者481例，臨床病理學數(shù)據(jù)見表1。

1.2 資料的收集和隨訪方法

從復(fù)旦大學附屬腫瘤醫(yī)院出院患者病史數(shù)據(jù)庫中查找2008年1月—2019年1月期間罹患RCC的住院患者，然后將其臨床資料建立Excel數(shù)據(jù)庫［包括姓名、性別、年齡、住院號、入院日期、身高、體質(zhì)量、出生日期、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、KPS評分、ISUP分級、腫瘤家族史、美國癌癥聯(lián)合會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）臨床分期、手術(shù)方式、術(shù)后病理學診斷報告、腎癌病理學類型、腫瘤大小、復(fù)發(fā)情況、復(fù)發(fā)時間、轉(zhuǎn)移情況、合并多原發(fā)癌的類型等］。隨訪主要采用電話隨訪的方式，隨訪主要包括患者的生存狀態(tài)，生存時間，術(shù)后治療情況及復(fù)發(fā)情況等。

表1 傾向評分匹配前后合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的女性RCC患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of female RCC patients with second primary estrogen-related tumors before and after construction of PSM algorithm ［n(%)］

1.3 統(tǒng)計學處理

應(yīng)用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件分析，將年齡、BMI、腫瘤家族史、合并糖尿病情況、腎臟腫瘤最大直徑、腎癌病理學類型、T分期、N分期、M分期、纖維包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC臨床分期、ISUP分級、腎癌復(fù)發(fā)情況、腎癌導(dǎo)致死亡等方面構(gòu)成比的差異用χ2檢驗進行組間比較，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。通過log-rank檢驗行單因素生存分析，使用Kaplan-Meier方法繪制生存曲線。

1.4 傾向評分匹配（propen sityscore matching，PSM）分析

在進行傾向評分匹配之前，本研究發(fā)現(xiàn)腫瘤家族史使雌激素相關(guān)腫瘤患者再發(fā)RCC的風險升高（P＜0.05），但本研究作為回顧性研究，收集的數(shù)據(jù)未能經(jīng)過嚴格的隨機化，為了減少混雜因素的影響，本研究使用了傾向評分匹配法進行分析。PSM分析是在比較觀察性非隨機對照研究時用來產(chǎn)生相互匹配的案例的方法。本研究將除了腫瘤家族史之外的所有可觀察的基線數(shù)據(jù)（年齡、BMI、合并糖尿病情況、腎臟腫瘤最大直徑、腎癌病理學類型、T分期、N分期、M分期、纖維包膜侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、AJCC臨床分期、ISUP分級、腎癌復(fù)發(fā)情況、腎癌導(dǎo)致死亡）以最小毗鄰法1∶5進行匹配，并分析對比兩組間臨床資料。研究流程圖見圖1。傾向評分匹配前后基線數(shù)據(jù)平均差異見圖2。

圖1 研究流程圖Fig.1 Research flow chart

圖2 傾向評分匹配前后基線數(shù)據(jù)平均差異線狀圖Fig.2 Line chart of average difference of baseline data before and after construction of PSM algorithm

2 結(jié)果

2.1 傾向評分匹配前后臨床病理學數(shù)據(jù)差異分析

匹配前，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組與單一RCC組的腫瘤家族史差異有統(tǒng)計學意義（表1）。合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組有腫瘤家族史的患者占23.1%（9/39），單一RCC組有腫瘤家族史的患者占10.0%（48/481），兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.012）。

匹配后，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組與單一RCC組的腫瘤家族史差異仍有統(tǒng)計學意義（表1）。合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組有腫瘤家族史的患者占23.7%（9/38），單一RCC組有腫瘤家族史的患者占11.4%（21/185），兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.042）。

2.2 隨訪和生存時間

采用電話隨訪，隨訪時間截止于2019年4月1日。傾向評分匹配前520例患者中，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組患者死亡9例，存活30例，無進展生存期為33.6個月，中位生存時間為34個月；單一RCC組患者死亡148例，存活333例，無進展生存期為51.4個月，中位生存時間為54個月；兩組總體生存情況相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.014，圖3）。

傾向評分匹配后，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組患者死亡8例，存活30例，無進展生存期為34.2個月，中位生存時間為34.5個月；單一RCC組患者死亡57例，存活128例，無進展生存期為55.6個月，中位生存時間為59.0個月；在隨訪時間內(nèi)，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組的生存率均低于單一RCC組，兩者總體生存情況相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041，圖4）。

圖3 傾向評分匹配前腎細胞癌的生存時間曲線圖Fig.3 Survival curve of patients with RCC before construction of PSM algorithm

圖4 傾向評分匹配后腎細胞癌的生存時間曲線圖Fig.4 Survival curve of patients with RCC after construction of PSM algorithm

3 討 論

隨著醫(yī)學診療水平以及分子靶向治療的進步，許多惡性腫瘤患者的生存時間明顯延長，這使得這類腫瘤患者再發(fā)第二原發(fā)腫瘤的風險升高［6］。而多原發(fā)癌的病因和發(fā)生機制尚不明確，可能與遺傳因素、患者的易感性、機體免疫缺陷、致癌因素長期作用、染色體畸變等多種因素有關(guān)。有研究指出，有乳腺癌、宮頸癌病史的患者罹患RCC的風險升高［3］；同樣，有RCC病史的患者發(fā)生乳腺癌、宮頸癌、卵巢癌風險也升高［7］。國外學者曾報道17例RCC，其中10例合并乳腺癌，提示都與雌激素有關(guān)［8］。雌激素相關(guān)腫瘤的發(fā)生與雌激素的關(guān)系密切，也有學者提出RCC是激素依賴性腫瘤的假說［4］，因此RCC與雌激素相關(guān)腫瘤可能具有存在共同的危險因素。

多原發(fā)癌患者中有腫瘤家族史者占14%～50%，明顯高于單發(fā)腫瘤患者［9］。多種類型癌癥發(fā)生與腫瘤易感基因的突變有關(guān)。錯配修復(fù)基因（MLH1、MSH2、MSH6、PMS1、PMS2）的突變既可導(dǎo)致胃癌和結(jié)直腸癌的發(fā)生，也可使泌尿系腫瘤、婦科腫瘤發(fā)生的風險升高［10-11］。本研究中，傾向評分匹配前合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組有腫瘤家族史的患者占23.1%（9/39），單一RCC組有腫瘤家族史的患者占10.0%（48/481），兩者差異有統(tǒng)計學意義（P=0.012）。運用傾向評分匹配排除混雜因素的干擾后，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組有腫瘤家族史的患者占23.7%（9/38），單一RCC組有腫瘤家族史的患者占11.4%（21/185），兩者差異仍有統(tǒng)計學意義（P=0.042）。這說明遺傳因素可以使雌激素相關(guān)腫瘤患者再發(fā)RCC的風險升高。

多原發(fā)癌的預(yù)后受不同腫瘤發(fā)生間隔時間、病理學類型、病灶部位及惡性程度等因素的影響［12］。研究報道，多原發(fā)癌的預(yù)后優(yōu)于腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的預(yù)后，甚至預(yù)后好于單發(fā)惡性腫瘤［13］。分期越早及分級越低的腫瘤其預(yù)后越好，由體檢發(fā)現(xiàn)的腫瘤比因癥狀發(fā)現(xiàn)的腫瘤預(yù)后好［14］，白種人較黑種人預(yù)后好［15］。也有研究指出合并其他臟器腫瘤可能是導(dǎo)致腎癌患者預(yù)后差的獨立因素，多發(fā)臟器腫瘤的患者明顯較單一腎癌患者的生存率低［16］，這與本研究的結(jié)果相符。本研究中，傾向評分匹配前合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組患者死亡9例，存活30例；單一RCC組患者死亡148例，存活333例，兩組總體生存情況相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.014）。傾向評分匹配后合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組患者死亡8例，存活30例，單一RCC組患者死亡57例，存活128例，兩組總體生存情況相比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）?？梢园l(fā)現(xiàn)，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤組患者在很長一段時間內(nèi)預(yù)后都比單一RCC組患者差。有研究指出，我們應(yīng)將多原發(fā)癌視為多種原發(fā)惡性腫瘤的組合，如果各原發(fā)腫瘤均為早期，則該患者就可視為早期病例，其預(yù)后明顯優(yōu)于單原發(fā)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移［2］。早期的診斷和治療對多原發(fā)癌患者生存時間具有重要影響［17］，因此對于雌激素相關(guān)腫瘤患者，一旦患者出現(xiàn)RCC相關(guān)臨床癥狀，應(yīng)盡早行診斷和治療。

綜上所述，本研究結(jié)果表明，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的RCC并不少見，而腫瘤家族史可能使雌激素相關(guān)腫瘤患者再發(fā)RCC的風險升高，合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的RCC患者的預(yù)后比單一RCC患者差。但本研究有其局限性，樣本量偏小導(dǎo)致統(tǒng)計結(jié)果可能缺乏代表性，統(tǒng)計學效能也因此受到限制。本研究的隨訪時間為3～130個月，但病例數(shù)量較少，雖然經(jīng)log-rank檢驗顯示兩組生存曲線存在差異，但合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的RCC女性患者中因腎癌死亡人數(shù)占比少于單一RCC女性患者。臨床病理學數(shù)據(jù)主要從患者住院病史中獲得，無法了解藥物服用、生活環(huán)境等其他可能與腎癌預(yù)后有關(guān)的因素，隨訪時采用電話隨訪，通過患者及其家屬的描述進行資料統(tǒng)計，因而隨訪情況可能與實際偏差較大。同時由于缺乏基因檢測、生化檢驗結(jié)果等資料，無法進一步探討合并第二原發(fā)雌激素相關(guān)腫瘤的RCC患者預(yù)后較差的原因，需有待進一步的系統(tǒng)性研究以明確。