孫 雪 梁建慶,2# 何建成 馬利芳

1 甘肅中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 甘肅 蘭州 730000

2 敦煌醫(yī)學與轉(zhuǎn)化教育部重點實驗室 甘肅 蘭州 730000

3 上海中醫(yī)藥大學基礎(chǔ)醫(yī)學院 上海 201203

紅芪是豆科植物多序巖黃芪（Hedysarum polybotrys Hand.-Mazz）的干燥根，主要分布于甘肅隴南、武威等地區(qū)，是甘肅道地藥材之一，具有補氣升陽、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血、行滯通痹等功效[1]。紅芪的主要化學成分有黃酮、皂苷、氨基酸、紅芪多糖以及微量的元素、木質(zhì)素等[2]。紅芪多糖(HPS)作為紅芪的主要活性成分，由鼠李糖、阿拉伯糖、木糖、葡萄糖和半乳糖等5種單糖組成。本文主要圍繞HPS在免疫調(diào)節(jié)、抗氧化活性、抗衰老、抗腫瘤、降糖作用、防治阿爾茨海默病等方面的藥理作用展開綜述。

1 免疫調(diào)節(jié)

人體免疫系統(tǒng)由免疫器官（胸腺、脾等）、免疫組織、免疫細胞（淋巴細胞、巨噬細胞等）和免疫因子（IL-2、IgG、IgM、IgA等）組成，共同參與完成免疫應(yīng)答，對于維持機體健康至關(guān)重要[3]。免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)紊亂或異常會導(dǎo)致疾病的發(fā)生，HPS具有免疫調(diào)節(jié)作用。邵晶等[4]運用中藥多糖干預(yù)環(huán)磷酰胺所致免疫力低下的小鼠，發(fā)現(xiàn)HPS不僅能提高小鼠非特異性免疫功能、特異性體液免疫功能和細胞免疫功能，而且免疫指標改善更顯著。顏春魯?shù)萚5]采用環(huán)磷酰胺構(gòu)建免疫抑制大鼠模型，予以HPS干預(yù)。結(jié)果表明，實驗組大鼠外周血血象、IL-2、IL-4、IFN-γ、IgG、IgM、IgA 胸腺指數(shù)和脾指數(shù)都有升高，免疫細胞因子TNF-α含量下降，證實HPS能改善環(huán)磷酰胺大鼠模型的免疫功能。李磊強[6]運用正常小鼠的脾淋巴細胞進行體外培養(yǎng)，加入HPS干預(yù)，結(jié)果表明不同濃度的HPS均能提高脾淋巴細胞的增殖率。進一步研究發(fā)現(xiàn)，HPS增加IL-2分泌，影響IL-4和INF-γ平衡，使INF-γ含量增加，從而誘導(dǎo)Th1細胞的增殖分化，促進CD8+淋巴細胞增殖，提高細胞免疫應(yīng)答能力。綜上所述，HPS對免疫系統(tǒng)有調(diào)節(jié)作用，也證實HPS是紅芪發(fā)揮補氣升陽作用的主要成分。

2 抗氧化活性

自由基存在于生物體內(nèi)，與防御系統(tǒng)相互作用維持體內(nèi)平衡。若體內(nèi)代謝加快，自由基增多超過機體抗氧化水平，過多的自由基便會損傷周圍的分子，如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、DNA等，從而誘發(fā)各種疾病。因此，促進或提高機體抗氧化水平，可以防治與氧化損傷相關(guān)的疾病。HPS具有清除自由基和抗氧化的作用。楊小虎[7]選用環(huán)磷酰胺免疫抑制小鼠，給予紅芪多糖的粗品（CHPS）進行實驗研究，發(fā)現(xiàn)CHPS使小鼠肝、腎丙二醛（MDA）含量上升、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）活性下降，證實CHPS通過清除體內(nèi)活性氧和提高抗氧化物酶活性，而增加小鼠的抗氧化能力。鄧文娟[8]研究HPS對高糖環(huán)境下人臍靜脈內(nèi)皮細胞分泌的影響，發(fā)現(xiàn)HPS抑制了細胞內(nèi)ROS水平以及高糖條件下細胞的凋亡率，認為HPS可能通過抑制氧化應(yīng)激，降低細胞內(nèi)活性氧水平而減少高糖誘導(dǎo)的細胞凋亡率。上述研究不僅為HPS抗氧化活性的作用機制提供了理論依據(jù)，同時也為機體損傷修復(fù)藥物研發(fā)應(yīng)用提供了新方向。

3 抗衰老

目前認為衰老機制與DNA甲基化、端粒與端粒酶變化、自由基異常以及神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫三大系統(tǒng)對機體調(diào)節(jié)異常有關(guān)[9]。HPS具有抗自由基損傷及抗衰老的作用。黃正良等[10]研究證明，HPS能延長果蠅的壽命，提高老年小鼠對有害刺激的非特異性抵抗力，降低血漿中過氧化脂質(zhì)含量，減少脂褐素形成。進一步研究證明HPS能提高老年大鼠紅細胞SOD（保護紅細胞膜免受活性氧的氧化損傷）含量，升高老年大鼠血清皮質(zhì)醇及睪酮。史生輝等[11]實驗發(fā)現(xiàn)紅芪組抗氧化物SOD及GSH-Px（組織細胞衰老的指標）含量明顯增加，且促氧化物MDA和MAO含量明顯降低，證實HPS具有明顯的抗氧化、抗衰老作用。HPS還促進抑凋亡蛋白Bcl-2的表達，抑制促凋亡蛋白Bax的表達，阻斷細胞凋亡，從而延緩腦細胞的衰老。由此認為，HPS通過提高機體的抗氧化能力，清除體內(nèi)自由基，抑制機體的脂質(zhì)過氧化過程，抑制腦細胞凋亡進程從而起到維持細胞的生理功能，延緩衰老的作用。上述研究從多角度證實HPS具有抗衰老的作用。

4 抗腫瘤

腫瘤細胞的正常凋亡是生理變化,癌癥是惡性腫瘤異常增殖的結(jié)果。HPS具有抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)腫瘤分化和凋亡的作用[12]。HPS對多種腫瘤均有抑制作用，進一步挖掘其有效抑制范圍以及機制，可為攻克腫瘤提供新方向。劉華等[13]研究發(fā)現(xiàn)HPS可抑制肺腺癌細胞A549生長，被認為是通過調(diào)節(jié)細胞內(nèi)Bax和Bcl-2誘導(dǎo)A549凋亡，且與藥物劑量呈量-效關(guān)系。田河等[14]運用膀胱癌大鼠研究，發(fā)現(xiàn)HPS可以提高大鼠血清中IL-2含量，增強機體免疫功能，減少VEGF含量，調(diào)節(jié)膀胱癌組織AQP1、AQP3的基因表達，從而產(chǎn)生利水滲濕功效，達到抑制膀胱癌的效果。崔笑梅等[15]研究發(fā)現(xiàn)HPS可增強LAK細胞（殺傷細胞）和PBMC（外周血單個核細胞）對腫瘤細胞株(EJ)及膀胱腫瘤原代細胞的殺傷活性。劉忠[16]研究證實HPS可抑制體外培養(yǎng)的胃癌MGC-803細胞生長，尚認為HPS通過阻止細胞周期于G0/G1期的進程，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡。衛(wèi)東鋒[17]研究發(fā)現(xiàn)HPS影響小鼠胸腺細胞、人宮頸癌He La細胞和人肺腺癌A549細胞蛋白表達。HPS除了抗腫瘤作用外還被發(fā)現(xiàn)具有協(xié)同作用。衛(wèi)東鋒等[18]研究發(fā)現(xiàn)HPS對S180小鼠瘤細胞化療增效作用的靶標蛋白，這些蛋白涉及能量代謝、氧化應(yīng)激反應(yīng)和凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。董玉梅等[19]運用人肝癌體外培養(yǎng)的Hep G-2細胞進行細胞實驗，證實HPS抑制增殖的Hep G-2細胞。上述研究表明HPS在肺腺癌、膀胱癌、肝癌、胃癌等多種腫瘤均發(fā)揮作用，其機制多與促進凋亡、調(diào)節(jié)基因表達等有關(guān)。

5 降糖作用

糖尿病(DM)是機體胰島素分泌相對或絕對不足導(dǎo)致血糖過高，引起代謝紊亂的一種內(nèi)分泌疾病，其主要特征為高血糖和尿糖。目前，對于DM的治療主要通過發(fā)揮藥物的降糖作用達到緩解病情的目的。眾多研究表明，HPS存在明顯的降糖作用，是一種值得開發(fā)利用的植物多糖。王麗娟等[20]研究發(fā)現(xiàn)HPS能顯著降低四氧嘧啶模型小鼠血糖值及正常和四氧嘧啶模型小鼠糖耐量實驗中的血糖值，且DM大鼠血清腫瘤壞死因子-α（與胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)[21]）水平明顯降低。徐靜汶[22]采用四氧嘧啶制備Ⅰ型DM昆明小鼠模型進行研究，發(fā)現(xiàn)不同分子量范圍的HPS均有降血糖效果，且均能增加DM小鼠的肝糖原含量。同時，實驗還發(fā)現(xiàn)HPS可改善DM小鼠胸腺指數(shù)、脾臟指數(shù)，這種改善有利于減輕造模對小鼠其他組織的損害，最終有利于降糖作用的發(fā)揮。趙良功等[23]以分步醇沉法對紅芪進行提取分離純化，通過DM動物降血糖作用實驗發(fā)現(xiàn)HPS-1、HPS-3、HPS-4治療后小鼠全身癥狀得到改善、血糖顯著降低且糖耐量升高。李曉東等[24]實驗發(fā)現(xiàn)不同劑量組HPS-3均可降低Ⅱ型糖尿病大鼠空腹血糖和口服葡萄糖后2h的血糖，抑制總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇升高和高密度脂蛋白膽固醇降低。同時，還發(fā)現(xiàn)HPS-3在一定程度上可改善胰腺形態(tài)、結(jié)構(gòu)和數(shù)量，減輕胰島β細胞受損情況。研究說明HPS-3對T2DM大鼠有確切的降血糖，不僅能調(diào)節(jié)大鼠糖脂代謝紊亂，還能有效保護大鼠胰腺損傷。證明HPS對于Ⅰ型和Ⅱ型DM有明顯的降糖作用，為臨床運用植物多糖治療DM提供了新方向。

6 防治阿爾茨海默病

阿爾茨海默?。ˋD）是一種發(fā)生于衰老過程中以認知障礙、記憶力損害和行為異常為主要表現(xiàn)的全身性疾病[25]。現(xiàn)認為HPS的藥理活性與AD發(fā)病機制在氧化應(yīng)激反應(yīng)、細胞凋亡以及炎癥反應(yīng)等方面存在契合點。李菲[26]研究證實HPS對AD細胞模型的保護作用與其能夠調(diào)節(jié)膽堿激酶a、Rag調(diào)節(jié)蛋白復(fù)LAM-TOR1、轉(zhuǎn)錄因子蛋白AP-2-δ及鐵蛋白的表達有關(guān)。王磊等[27]運用Aβ1-42誘導(dǎo)的AD細胞模型研究發(fā)現(xiàn)，HPS可能通過下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子AP-2-δ（與神經(jīng)微管發(fā)育相關(guān)因子）的表達水平，間接調(diào)節(jié)生長相關(guān)蛋白43和多聚唾液酸神經(jīng)細胞粘附分子蛋白（影響神經(jīng)軸突生長和再生）的功能，發(fā)揮神經(jīng)元軸突保護作用。SH-SY5Y細胞是一種類神經(jīng)細胞，形態(tài)功能與正常神經(jīng)元類似，被廣泛運用于研究神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。王磊實驗同樣證實HPS可能通過下調(diào)鐵蛋白的表達緩解Aβ1-42和Tau磷酸化SH-SY5Y的損傷，發(fā)揮神經(jīng)保護作用。PRKCB是AD差異基因網(wǎng)絡(luò)中的樞紐基因，起中心調(diào)控地位，具有磷酸化多種蛋白的作用，而ERK1/2信號通路可以介導(dǎo)PRKCB對SH-SY5Y細胞分化的促進作用[28]。凌軍軍[29]采用Aβ誘導(dǎo)PC12細胞構(gòu)建AD細胞模型，研究證實HPS通過上調(diào)PRKCB表達而保護PC12細胞，而ERK1/2信號介導(dǎo)了PRKCB通過調(diào)節(jié)線粒體凋亡途徑抑制AP25-35誘導(dǎo)的PC12細胞凋亡。上述研究在蛋白質(zhì)水平、基因表達、信號通路的角度為HPS作用機制的探討提供了科學依據(jù)，也為中藥新藥HPS及其衍生物的研發(fā)提供了數(shù)據(jù)支持。

7 展望

綜上所述，HPS是傳統(tǒng)中藥紅芪的主要活性成分，具有多成分、多靶點的特點，有非常廣泛的藥理活性，在現(xiàn)代疾病的治療上有不可替代的作用。筆者從免疫調(diào)節(jié)、抗氧化活性、抗衰老、抗腫瘤、降血糖、防治阿爾茨海默病等角度探析HPS在疾病中發(fā)揮的作用。隨著我們對HPS藥理作用研究的進一步深入，發(fā)現(xiàn)免疫調(diào)節(jié)紊亂、衰老、氧化活性下降、血糖升高及腫瘤等均常見于中老年人，而HPS的藥理作用可以有效緩解上述情況。雖然HPS的藥理機制尚未完全明確，目前對于HPS的研究僅停留在細胞及動物層面，但就發(fā)現(xiàn)的HPS的藥理作用來看，HPS對于治療中老年病以及退行性疾病存在潛在靶點。今后應(yīng)擴大研究廣度，增加研究深度，進一步探索HPS在現(xiàn)代疾病中的定向靶點及治療優(yōu)勢，填補中醫(yī)多糖角度研究藥理作用的空白，以期為臨床治療疾病提供可靠理論支持，亦為進一步研究中醫(yī)藥治療疾病的新途徑提供方向。