夏國珍 劉 力 梁艷妮 李 毅 張聰偉 李 瑤

1.陜西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，陜西咸陽 712046；2.陜西中醫(yī)藥大學中藥資源產(chǎn)業(yè)化協(xié)同創(chuàng)新中心，陜西咸陽 712000；3.陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院消化科，陜西咸陽 712000

潰瘍性結(jié)腸炎（UC）是一種由腸道免疫異常引起的慢性非特異性炎癥性疾病，由某些遺傳易感性引起，受環(huán)境因素和腸道微生物的影響[1]，其臨床過程已證明是可變的，往往難以管理[2]。該病主要臨床癥狀表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、黏液膿血便。查閱文獻[3]可知，四神丸現(xiàn)代藥理方面的作用大多是對腸道的保護作用，能夠?qū)δc道免疫功能的平衡進行調(diào)整。

1 四神丸治療UC 的相關(guān)通路

1.1 Toll 樣受體/核因子-κB（TLR/NF-κB）信號通路

TLRs 與受體相結(jié)合后，能夠激活與NF-κB 通路相關(guān)聯(lián)的各種因子，導致免疫應答，對腸道起穩(wěn)定平衡的作用。Brennan 等[4]研究顯示TLR 在NF-κB 信號轉(zhuǎn)導，病原體檢測和發(fā)育中具有作用。NF-κB 是控制多種生物學過程的調(diào)節(jié)蛋白，如增殖、炎癥、應激反應、組織侵襲等[5]。研究證實，NF-κB 信號通路與UC的發(fā)生、發(fā)展具有十分密切的聯(lián)系[6]。

1.1.1 TLR2/NF-κB 信號通路 Dorofeyev 等[7]證實TLR2與UC 有聯(lián)系。在TLR2/NF-κB 信號通路中，胞膜上的TLR2 能夠激活Rac1，而后通過一系列間接作用于NF-κB，引起NF-κB 大量被活化，而后使白細胞介素（IL）-1β、IL-6 等促炎因子的生成增加，腸道黏膜發(fā)生炎癥。王迪等[8]研究提示四神丸組中TLR2 的表達減少，提示四神丸可能通過減少TLR2 的表達，使NF-κB 的激活減少來控制炎癥反應。

1.1.2 TLR4/NF-κB 信號通路 TLR4 是TLRs 的蛋白之一，在腸上皮細胞上有表達[9]。研究證實TLR4 與UC 有聯(lián)系[10]。在TLR4/NF-κB 信號通路中，TLR4 與脂多糖（LPS）結(jié)合經(jīng)過一系列反應最終激活NF-κB，單核細胞與樹突狀細胞（DC）大量分泌腫瘤壞死因子（TNF）-α 等促炎性細胞因子，引起腸黏膜的炎癥反應。王燕等[11]研究提示四神丸通過抑制TLR4，影響TLR4/NF-κB 信號通路，對UC 起到治療作用。

1.2 JAK/STAT 信號通路

JAK/STAT 信號通路與腸道穩(wěn)態(tài)及病理過程有密切關(guān)系[12]。何蘭娟[13]用四神丸治療UC，從JAK/STAT信號通路研究治療UC 的分子機制，結(jié)果顯示四神丸能夠上調(diào)UC 大鼠結(jié)腸組織中的SOCS mRNA 及SOCS2/3 蛋白的含量，可能是干預了UC 腸黏膜中JAK/STAT 信號通路。

1.3 PI3K/Akt 信號通路

Chen 等[14]研究顯示PI3K/Akt 信號通路與UC 的發(fā)病機制相關(guān)。Jiang 等[15]發(fā)現(xiàn)PI3K/Akt 通路能夠觸發(fā)UC 細胞凋亡和炎癥。Liu 等[16]研究顯示激活PI3K/Akt 信號通路可以促進NF-κB 轉(zhuǎn)錄及促炎因子的分泌。給予四神丸處理后，促炎因子分泌減少，從而影響UC。

1.4 絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路

MAPK 能夠調(diào)節(jié)細胞凋亡[17]。研究顯示[18]，p38MAPK信號通路與UC 關(guān)系密切。Zhao 等[19]研究顯示，四神丸可以通過調(diào)節(jié)結(jié)腸上皮細胞凋亡以保護結(jié)腸黏膜，結(jié)果顯示四神丸能夠降低該通路中相關(guān)凋亡因子的表達，阻斷結(jié)腸上皮細胞凋亡。

1.5 Wnt/β-catenin 信號通路

Wnt/β-catenin 信號通路被抑制后可改善腸道功能并恢復腸道結(jié)構(gòu)[20]。Zhao 等[21]使用四神丸對結(jié)腸炎大鼠的結(jié)腸Wnt/β-catenin 信號通路的調(diào)節(jié)作用時發(fā)現(xiàn)，四神丸有效減輕結(jié)腸炎，可能是通過抑制Wnt/βcatenin 信號通路實現(xiàn)的。

1.6 Th17/Treg 信號通路

Th17/Treg 信號通路對UC 的發(fā)生發(fā)展相互影響[22]。維A 酸相關(guān)核孤兒受體γt（RORγt）和Foxp3 在該通路占據(jù)重要位置[23-24]。Ohno 等[25]研究顯示，Treg 細胞上調(diào)可抑制促炎作用。Xu 等[26]研究顯示，抑制Th17細胞的分化，促進Treg 細胞的分化是治療UC 的有效方法。劉端勇等[27]探討四神丸對UC 大鼠Treg/Th17通路的影響，結(jié)果顯示四神丸可能是通過影響腸黏膜中的蛋白表達來實現(xiàn)對黏膜免疫系統(tǒng)中Treg/Th17 平衡的調(diào)節(jié)，達到治療UC 的作用。

2 四神丸治療其他因素導致的UC

四神丸也可通過影響TLR/IL-1 通路、Th1/Th2 通路，調(diào)節(jié)腸道菌群，影響一氧化氮（NO）和氧自由基（OFR）的含量，以及對CD40、CD40L 的影響等從而達到治療UC 的目的。王迪[28]實驗結(jié)果提示下調(diào)TLR/IL-1 信號通路中的因子可防止機體的腸道免疫失衡。李能蓮等[29]發(fā)現(xiàn)，四神丸可通過調(diào)節(jié)Th1/Th2 信號通路上的相關(guān)因子水平來治療UC。劉佳星等[30]研究顯示，四神丸可能通過對各種菌屬（如變形菌門、梭菌屬等）的豐度來發(fā)揮對腸道炎癥的改善作用。黃小英等[31]實驗結(jié)果顯示四神丸治療組能夠降低外周血CD40 的表達，升高CD40L 的表達，進而緩解腸道炎癥。四神丸能夠改善NO 和OFR 對機體造成的損傷，使UC 得到進一步好轉(zhuǎn)[32]。

3 結(jié)語與展望

四神丸通過作用于多種信號通路發(fā)揮緩解并治療腸道炎癥的作用，但是，對于中藥的研究，其具體成分大多復雜，多數(shù)學者用四神丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的研究只是從單一方面來進行，檢查手段相對較少，可以采取更多和更深入的檢查方法進行檢查。四神丸治療UC 已經(jīng)得到醫(yī)者的廣泛認可，其治療分子機制研究需要不斷進行，可為UC 更好的治療提供新的研究趨勢。