牟 婷，戎靖楓

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)現(xiàn)象是指在行冠狀動脈造影(coronary arteriography，CAG)時(shí)，心外膜動脈沒有明顯梗阻性病變，而血流到達(dá)遠(yuǎn)端的時(shí)間延長、造影劑通過緩慢的現(xiàn)象[1-3]。隨著造影技術(shù)的進(jìn)步與發(fā)展，CSF日益受到重視，據(jù)報(bào)道在疑似冠心病病人中有1%～7%為CSF，而在非ST段抬高心肌梗死和不穩(wěn)定型心絞痛病人中則高達(dá)14%[4]。CSF雖然無大血管病變，不會危及病人的生命安全，但反復(fù)發(fā)作的靜息胸痛及反復(fù)住院嚴(yán)重困擾著病人[5-6]；更有研究報(bào)道，部分CSF病人可發(fā)生惡性心律失常等危及生命的事件[7]。CSF的預(yù)后較好，但上述事件給病人造成一定的痛苦，也給社會和個(gè)人造成一定的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前，CSF的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，對于其治療也處于不斷探索階段?，F(xiàn)就目前CSF的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 危險(xiǎn)因素

目前，CSF的發(fā)病原因還沒有明確。大量研究表明吸煙、高同型半胱氨酸(Hcy)、高尿酸等與CSF的發(fā)生有關(guān)。王蘇等[8]對240例CSF病人和100例血流正常者進(jìn)行Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，吸煙組血流明顯慢于正常組，提示吸煙可能為CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外，有研究報(bào)道，煙齡也影響CSF的發(fā)生，吸煙時(shí)間越長，發(fā)生CSF的可能性越大[9]。Hcy水平升高會損傷血管內(nèi)皮，減少一氧化氮(NO)的釋放，從而引起CSF[10]。研究發(fā)現(xiàn)CSF病人的尿酸水平顯著高于正常血流者[11]。血液的流變性影響血流速度，全血黏度(whole blood viscosity，WBV)增加或血液流動性下降也會使冠狀動脈流量下降[12]。另外，焦慮在CSF的發(fā)生發(fā)展中也起重要作用[13-14]。

2 發(fā)生機(jī)制

CSF的病理生理機(jī)制尚未完全明確，研究認(rèn)為是多因素共同參與的結(jié)果，包括冠狀動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能受損、慢性炎性反應(yīng)、微血管功能障礙、血小板功能及其他血液成分異常等。

2.1 冠狀動脈粥樣硬化 有研究顯示，CSF可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)。CSF病人發(fā)生動脈粥樣硬化的可能性更大[15]。CSF病人大血管雖沒有明顯的狹窄，但在血管內(nèi)超聲(IVUS)技術(shù)下，卻可以發(fā)現(xiàn)冠狀動脈有彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊的形成。頸動脈內(nèi)膜中膜厚度(intima-media thickness，IMT)的增加多提示早期冠狀動脈粥樣硬化，研究發(fā)現(xiàn)CSF病人往往伴隨著頸動脈IMT增加[3]。Pekdemir等[16]采用部分血流儲備(FFR)和血管內(nèi)超聲對CSF與心外膜阻力的關(guān)系進(jìn)行研究，結(jié)果顯示CSF病人的血液儲備降低，可能是彌漫性動脈粥樣硬化引發(fā)心外膜冠狀動脈阻力增加所致。

2.2 內(nèi)皮功能受損 血管內(nèi)皮細(xì)胞在微血管張力的調(diào)節(jié)、血小板功能的發(fā)揮以及白細(xì)胞黏附等方面有著重要的作用。內(nèi)皮合成與分泌的內(nèi)皮素(ET)、NO等血管活性物質(zhì)可以調(diào)節(jié)血管舒縮功能，還兼有抗炎、抗血栓的作用。內(nèi)皮功能紊亂可導(dǎo)致CSF的發(fā)生[17-19]。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)皮素水平升高可能為CSF的相關(guān)危險(xiǎn)因素，另外，內(nèi)皮素水平還與血清超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)等炎癥指標(biāo)呈正相關(guān)，這表明內(nèi)皮素水平升高可能意味著內(nèi)皮功能的損傷及冠狀動脈血流炎癥反應(yīng)的增加[20-21]。

2.3 微血管功能障礙 冠狀動脈疾病不僅僅受心外膜下大動脈的主導(dǎo)，還受微血管功能的影響。微血管是影響血流阻力的主要因素，微血管功能異常會降低血流灌注速度。有研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的微血管往往存在纖維肌性增生、內(nèi)膜增生及內(nèi)皮細(xì)胞變性等病理改變，增加了微血管的阻力，從而導(dǎo)致血流減慢[22]。Erdogan等[23]通過研究也證實(shí)微血管功能異?？蓪?dǎo)致CSF的發(fā)生。

2.4 炎癥反應(yīng) 炎性因子是人體重要的炎癥標(biāo)志物，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)炎癥是誘發(fā)CSF的重要的機(jī)制。研究發(fā)現(xiàn)，CSF病人的C反應(yīng)蛋白水平較高[24]。Altas等[25]研究發(fā)現(xiàn)，CSF組嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)高于對照組[(0.24±0.17)×103/μL 與(0.16±0.15)×103/μL，P=0.002]，認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高可能提示CSF的發(fā)生。Turhan 等[26]對CSF病人相關(guān)炎癥指標(biāo)進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示CSF病人血漿可溶性黏附因子、血管細(xì)胞黏附因子和E選擇素均較正常組高，證明炎癥是CSF的重要發(fā)病機(jī)制。血清Endocan水平是預(yù)測CSF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，影響慢血流的發(fā)展程度。在淋巴細(xì)胞-單核細(xì)胞比值(LMR)的研究中發(fā)現(xiàn)， CSF病人LMR較冠狀動脈血流正常者低(P<0.001)，且LMR與中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值和C反應(yīng)蛋白水平呈負(fù)相關(guān)(P<0.001)[27]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前CAG被認(rèn)為是診斷CSF的唯一有效手段。判斷方法采用急性心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)血流分級法，其標(biāo)準(zhǔn)為：冠狀動脈造影正?；蚪咏?狹窄程度<40%)，TIMI血流2級(需要≥3個(gè)心動周期充盈遠(yuǎn)端血管)以上；左心室造影收縮功能無異常；排除冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴(kuò)張、冠狀動脈成型術(shù)后、CAG中冠狀動脈內(nèi)氣體栓塞、心臟瓣膜病、結(jié)締組織病。臨床上，CSF病人多表現(xiàn)為胸痛，以突發(fā)靜息痛為主，且易反復(fù)發(fā)作，需反復(fù)住院治療，甚至部分病人會發(fā)生心肌梗死等惡性事件。

4 治 療

目前，因其發(fā)病機(jī)制尚未明確，其確切的治療方法也仍然處于探索階段。目前常用的藥物有以下幾種。

4.1 微血管擴(kuò)張藥 硝酸甘油作為心血管科常用的藥物，能夠擴(kuò)張大血管，緩解病人胸痛等癥狀，對于微血管卻似乎沒有明確療效。因此，臨床上不作為治療CSF的推薦藥。尼可地爾是一種硝酸酯類化合物，同時(shí)還是三磷酸腺苷(ATP)敏感的鉀離子通道開放劑，可開放鉀離子通道，調(diào)節(jié)NO和ET水平，抑制炎癥，阻止內(nèi)皮損傷。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)尼可地爾治療后，CSF病人發(fā)生胸痛的概率明顯降低，且血漿NO水平明顯高于對照組，ET-1水平也較對照組低，表明尼可地爾可能通過調(diào)節(jié)血漿NO和ET-1水平，改善胸痛癥狀[28]。

4.2 抗炎、改善血管內(nèi)皮 他汀類藥物在心血管疾病中也有著重要的作用。他汀類藥物能夠改善血脂，保護(hù)內(nèi)皮，還有研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能抗炎、改善血流，從而保護(hù)內(nèi)皮功能[29-30]。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)阿托伐他汀干預(yù)后，觀察組總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、hs-CRP、內(nèi)皮素-1(ET-1)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)水平明顯降低，NO水平明顯升高，且與對照組相比，觀察組冠狀動脈血流幀數(shù)得到明顯改善[31]。替米沙坦作為臨床常用抗高血壓藥物，研究發(fā)現(xiàn)其對血管內(nèi)皮也有很好的保護(hù)作用。Jin等[32]通過研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)替米沙坦治療后，血管舒張作用、NO和脂聯(lián)素均較治療前有明顯改善，ET-1則明顯降低，表明替米沙坦可以改善CSF病人血管內(nèi)皮功能，對CSF的治療具有重要作用。另外，他汀類聯(lián)合尼可地爾可更好地抑制炎癥、改善血管內(nèi)皮功能。

此外，還有抗血小板聚集藥物，如雙嘧達(dá)莫通過調(diào)節(jié)腺苷水平，發(fā)揮擴(kuò)張微血管的作用；替格瑞洛對急診經(jīng)皮冠狀動脈介入(PCI)術(shù)中CSF的發(fā)生有著一定干預(yù)作用；另有研究表明曲美他嗪可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)NO和ET水平，對治療CSF有一定幫助[33]。

4.3 中藥治療 CSF的主要臨床癥狀為胸痛。中醫(yī)認(rèn)為“不通則痛，不容則痛”，該病痛是由氣虛血瘀導(dǎo)致的心脈不通，血脈不通則痛，通則不痛。因此，在治療上宜活血化瘀、疏通氣血?，F(xiàn)臨床上多采用活血化瘀藥物進(jìn)行治療，并取得了良好的臨床療效。研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)麝香通心滴丸干預(yù)后，CSF病人即刻校正的TIMI幀數(shù)(CTFC)值明顯下降，表明麝香通心滴丸可被快速吸收，增加冠狀動脈血流量[34]。麝香保心丸可以改善PCI靶血管區(qū)域血流速度及心肌灌注水平，降低炎癥反應(yīng)[35]。?？鞓返萚36]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方丹參滴丸能夠擴(kuò)張冠狀動脈、抗血小板聚集，緩解CSF病人的胸痛癥狀，改善血管內(nèi)皮功能。溫陽活血方可調(diào)節(jié)NO和ET水平，改善內(nèi)皮功能，也可以作為治療CSF的有效方藥[37]。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，對于CSF的發(fā)病機(jī)制及其治療藥物的研究已有很多，但均沒有確切的標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)學(xué)博大精深，且中醫(yī)藥是我國文化精髓，具有獨(dú)特優(yōu)勢?，F(xiàn)有研究表明針刺在改善血管內(nèi)皮功能、抗炎等方面具有重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，針刺可改善血管內(nèi)皮功能，調(diào)節(jié)NO和ET的分泌，從而改善微循環(huán)[38]。動物實(shí)驗(yàn)提示，針刺組與對照組比較，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性物質(zhì)降鈣素基因相關(guān)肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)和前列環(huán)素E(PGE)含量顯著提高[39]；在干預(yù)免疫調(diào)節(jié)、減少炎癥反應(yīng)方面，通過動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)針刺組白細(xì)胞介素-8(IL-8)含量明顯低于非針刺組，從而能夠減少中性粒細(xì)胞的激活量[40]。另外，有研究顯示，針刺能夠影響細(xì)胞間黏附分子1(ICAM-1)的表達(dá)，因其是介導(dǎo)中性粒細(xì)胞緊密黏附的關(guān)鍵性黏附分子，從而減輕血管內(nèi)皮局部炎癥反應(yīng)[41]。而且，針刺具有操作簡單、無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)，因此，針刺治療可以作為一種新型治療方法。但是，因?yàn)槟壳皩τ卺槾讨委熉鞯难芯枯^少，所以，還需要進(jìn)一步研究探索其機(jī)制，為臨床治療CSF提供新思路。