王景 宣磊

噬血細(xì)胞綜合征(hemophagocytic syndrome，HPS)又稱為噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥(hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH)，是一組以持續(xù)發(fā)熱、肝脾腫大、全血細(xì)胞減少，以及骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象為主要臨床特征的綜合征，并非一種獨(dú)立的疾病[1]。本病發(fā)展迅速、病情兇險(xiǎn)、診斷困難，如果不及時(shí)治療，病死率極高。北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科專家董振華教授運(yùn)用溫病學(xué)的衛(wèi)氣營血辨證，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上分別以清營湯合麻杏石甘湯、清營湯合甘露消毒丹加減治療成人斯蒂爾病繼發(fā)HPS 2例，取得滿意療效，現(xiàn)歸納總結(jié)如下。

1 病例介紹

1.1 病例一(風(fēng)溫肺熱、氣營兩燔證)

患者，男，44歲。2018年2月12日初診。主訴：發(fā)熱、皮疹30年，再發(fā)2月余。患者1986年無誘因發(fā)熱，體溫最高40℃，伴咽痛、關(guān)節(jié)疼痛、皮疹，淺表淋巴結(jié)腫大，血白細(xì)胞(white blood cell，WBC) 18.0×109/L，考慮成人斯蒂爾病，經(jīng)治完全緩解，其后多年未反復(fù)。2017年11月間斷高熱，體溫最高41℃，伴寒戰(zhàn)、肌痛，四肢、腹部紅色片狀皮疹，咳嗽、咳痰。查血WBC 25.0×109/L，血紅蛋白(hemoglobin，HGB)116 g/L，血小板(blood platelet，PLT)275×109/L，C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP )293 mg/L，紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)106 mm/h。血清鐵蛋白(serum ferritin，SF)9463 ng/mL(正常值24～336 ng/mL)。胸部CT：雙肺多發(fā)片狀密度增高影及索條影，雙側(cè)胸腔積液、心包積液。外院予抗感染、大劑量激素、人丙種球蛋白×5天及對癥退熱治療。患者仍發(fā)熱，2～3日一個(gè)熱峰，體溫最高39℃。2018年1月5日查血WBC 3×109/L，HGB 97 g/L，PLT 103×109/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)262U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)818 U/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase，γ-GT)569 U/L，堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)237 U/L。SF>40000 ng/mL。于1月11日收住本院風(fēng)濕免疫科病房。既往有糖尿病史。入院查：ALT 24 U/L，AST 50 U/L，GGT 803 U/L，ALP 424 U/L；甘油三酯3.59 mmol/L，CRP 79.6 mg/L；ESR 97 mm/h；SF 12034 ng/mL。凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)10.2秒(正常值10.4～12.6秒)，纖維蛋白原6.21 g/L(正常值1.80～3.5 g/L)。骨髓涂片：增生活躍，粒細(xì)胞各階段比例正常，吞噬細(xì)胞及吞噬細(xì)胞現(xiàn)象可見。骨髓活檢：可見較多中性粒細(xì)胞，巨核細(xì)胞可見。NK細(xì)胞活性14.32%(正常值≥15.11%)。胸部CT：雙肺內(nèi)多發(fā)淡片影。診斷：成人斯蒂爾病、噬血細(xì)胞綜合征；肺部感染；肝功能異常。經(jīng)對癥退熱、大劑量激素、環(huán)磷酰胺、他克莫司等藥物治療，根據(jù)痰病原學(xué)藥敏結(jié)果先后使用多種抗生素抗感染、保肝等治療后，仍反復(fù)高熱39～39.4℃，化驗(yàn)巨細(xì)胞病毒DNA明顯升高，考慮巨細(xì)胞病毒感染合并細(xì)菌感染。在原治療基礎(chǔ)上，加用人丙種球蛋白、膦甲酸鈉、可樂必妥治療，仍發(fā)熱。2月12日邀請中醫(yī)科董振華教授會(huì)診。會(huì)診癥見：每日上午始發(fā)熱，體溫38.6～39.2℃，不惡寒，無汗，對癥用藥后汗出熱退?？诟杉{差、乏力神疲、咳嗽喘憋，少量白色或黃粘痰、尿黃。舌紅無苔，脈弦滑。辨證：風(fēng)溫肺熱、氣營兩燔；治法：疏風(fēng)清熱，清氣涼營，處方：清營湯合麻杏石甘湯加減，水牛角粉包煎10 g、生地黃15 g、麥冬10 g、玄參15 g、金銀花30 g、連翹10 g、竹葉10 g、丹皮10 g、赤芍10 g、炙麻黃10 g、杏仁10 g、生石膏先煎100 g、知母10 g、柴胡10 g、黃芩10 g、蘆根30 g、白茅根30 g、生甘草10 g，10劑，日1劑，水煎服。患者服藥1劑體溫即正常，此后一直未發(fā)熱?？人源餃p輕，食欲增加。復(fù)查CRP、ESR、SF等炎癥指標(biāo)明顯下降。

2018年2月22日二診：頸部以上汗出，大便不暢。舌紅苔薄白，脈細(xì)滑。守方去蘆根、白茅根，加茵陳30 g、女貞子15 g，繼服10劑。

2018年3月6日三診：下肢乏力，不耐久行，大便不暢，尿黃，舌紅苔少，脈細(xì)滑。炎癥指標(biāo)大致正常，肝功能明顯下降，血糖控制不穩(wěn)。擬次日出院。辨證為余熱未清、陰虛火旺，治以清氣涼營、滋陰降火，方用清營湯合知柏地黃丸加減，處方：水牛角粉包煎6 g、生地黃15 g、玄參30 g、金銀花30 g、連翹10 g、丹皮10 g、生石膏先煎60 g、知母10 g、熟地黃15 g、山萸肉10 g、山藥10 g、茯苓30 g、澤瀉15 g、黃柏10 g、白芍10 g、蒼術(shù)15 g、葛根15 g、丹參30 g、生甘草6 g，繼服7劑。

2018年4月12日四診：乏力，氣短，活動(dòng)后加重，舌淡胖，苔薄白，脈細(xì)弦。證治同前。前方加麥冬15 g、牛膝15 g、生黃芪30 g、黃連10 g，繼服30劑。

2018年5月17日五診：仍乏力，氣短，活動(dòng)后加重，舌淡暗，苔薄白，脈細(xì)滑。調(diào)整辨證為余熱未清、氣陰兩虛，方用升陷湯合犀角地黃湯、白虎湯加減治療2月，諸癥緩解，停用免疫抑制劑，僅服潑尼松龍5 mg/天。復(fù)查血常規(guī)、CRP、ESR、腎功能均正常。肝功能GGT 332U/L，余正常。后隨診1年，病情穩(wěn)定。

1.2 病例二(濕熱蘊(yùn)毒、熱入營血證)

患者，男，41歲。2018年5月15日初診。主訴：發(fā)熱2月余。2月前受涼后發(fā)熱，體溫39℃，自服感冒藥無好轉(zhuǎn)。數(shù)日后寒戰(zhàn)，周身酸痛，乏力納差，查血WBC 15.2×109/L、NENT% 93%，用拜復(fù)樂、泰能治療半月無效。改予他唑巴坦鈉/哌拉西林鈉聯(lián)合左氧氟沙星、復(fù)方新諾明治療，體溫一度正常。但兩天后再次發(fā)熱，伴咽痛、咳嗽，體溫最高40℃，血WBC 18.0×109/L、NENT%大于80%，住外院繼予抗炎后血小板明顯下降，考慮存在病毒感染，加服達(dá)菲，靜點(diǎn)甲潑尼龍40 mg/d，4天后血白細(xì)胞下降，甲潑尼龍逐漸減停，兩天后又復(fù)發(fā)熱。PET-CT示：雙側(cè)胸腔積液和心包積液。復(fù)查肝腎功能明顯異常。5月7日至本院急診就診，查血WBC 0.6×109/L，HGB 69g/L，PLT 36×109/L，CRP 20.0 mg/L，SF 18648 ng/mL。肝功：ALT 161 U/L，總膽紅素 88.6 μmol/L，直接膽紅素73.9 μmol/L，乳酸脫氫酶541 U/L；腎功：肌酐100 μmol/L，尿素氮4.05 μmol/L。血K+3.0 mmol/L，Na+131 mmol/L，Cl-100 mmol/L，凝血酶原時(shí)間13.5秒；凝血酶原活動(dòng)度80.0%；纖維蛋白原1.31 g/L；D-二聚體3.84 mg∕L。骨髓涂片：可見個(gè)別吞噬細(xì)胞及吞噬血細(xì)胞現(xiàn)象。骨髓活檢病理：造血組織中粒/紅系比例減低，可見巨核細(xì)胞。NK細(xì)胞活性13.64%；sCD25 11862 pg/mL。予靜點(diǎn)泰能抗感染和易善復(fù)保肝治療。自停甲潑尼龍后發(fā)熱，高峰達(dá)40℃，遂至中醫(yī)科董振華教授門診就診。門診癥見：發(fā)熱，午后體溫升高，夜間尤甚。發(fā)熱時(shí)全身皮疹，伴惡寒，咽痛目脹，口苦粘膩不爽，周身酸痛，乏力神疲，飲食無味，大便偏干，尿黃如茶。舌紅絳，苔黃膩干燥，脈沉滑數(shù)。辨證為濕熱蘊(yùn)毒、熱入營血，治以清利濕熱、解毒涼血，方用清營湯合甘露消毒丹加減，擬方：水牛角粉包煎10 g、生地黃15 g、金銀花30 g、連翹10 g、赤芍10 g、藿香10 g、白豆蔻10 g、茵陳30 g、菖蒲10 g、滑石30 g、川木通10 g、黃芩10 g、浙貝母10 g、射干10 g、生石膏先煎30 g、白花蛇舌草30 g、腫節(jié)風(fēng)30 g，7劑，日1劑，水煎服。服藥2劑，體溫正常，咽痛目脹消失，乏力神疲明顯好轉(zhuǎn)，停用抗生素。

2018年5月22日二診：未再發(fā)熱，口干口苦，胃脘不適，納差便溏。舌淡暗，苔薄白，脈沉細(xì)。復(fù)查血WBC 5.54×109/L，HGB 72g/L，PLT 349×109/L。辨證為氣陰兩傷、胃氣上逆，治以益氣養(yǎng)陰、和胃降逆，方用竹葉石膏湯加減治療1月余，期間激素逐漸減量，癥狀逐漸改善。

2018年7月3日三診：未再發(fā)熱，偶感乏力。食欲好，下肢沉重，口干，面部痤瘡，夜尿4～5次，大便不成形。復(fù)查血常規(guī)、ESR、CRP、免疫球蛋白均正常；SF 317 ng/mL。調(diào)整辨證為余熱未清、陰虛火旺，方用玉女煎合知柏地黃丸加減。后隨診半年，病情穩(wěn)定。

2 分析和討論

2.1 對HPS的認(rèn)識

HLH是一種嚴(yán)重的臨床綜合征，多器官受累常見，且常常導(dǎo)致進(jìn)展性多器官衰竭。HLH分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類，原發(fā)性多見于兒童，繼發(fā)性約占90%，可由多種因素誘發(fā)，如感染、腫瘤、風(fēng)濕免疫病等。與風(fēng)濕免疫相關(guān)者也稱為巨噬細(xì)胞活化綜合征(macrophage activation syndrome，MAS)。多見于全身型幼年性特發(fā)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，其次為系統(tǒng)性紅斑狼瘡、成人斯蒂爾病、多發(fā)性肌炎等[2]。HLH具有典型但缺乏特異性的臨床表現(xiàn)，最常見發(fā)熱、脾大和因進(jìn)行性的血細(xì)胞減少引起的一系列相應(yīng)臨床癥狀、體征。肝功能損傷、凝血功能障礙、多變的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和皮膚受累也是其主要臨床表現(xiàn)。常見實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括血細(xì)胞減少、肝功能異常、高甘油三酯血癥、低纖維蛋白原血癥、血清鐵蛋白水平升高、NK細(xì)胞活性降低或缺乏、sCD25水平升高，骨髓、肝、脾、淋巴結(jié)組織發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象等[3]。此外，繼發(fā)性HLH還伴有與原發(fā)病相關(guān)的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室異常。

HLH的診斷依賴于綜合多種臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及組織病理學(xué)檢查。目前公認(rèn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)由國際組織細(xì)胞協(xié)會(huì)于2004年修訂[1]，符合以下兩條標(biāo)準(zhǔn)中任何一條時(shí)可診斷HLH。一是，分子診斷符合HLH；二是，符合以下8條中的5條：(1)發(fā)熱：體溫>38.5℃，持續(xù)>7天；(2)脾大；(3)血細(xì)胞減少(累及外周血兩系或三系)：血紅蛋白<90 g/L，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1.0×109/L且非骨髓造血功能減低所致；(4)高甘油三酯血癥和(或)低纖維蛋白原血癥：甘油三酯>3 mmol/L或高于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，纖維蛋白原<1.5 g/L或低于同年齡的3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；(5)在骨髓、脾臟、肝臟或淋巴結(jié)里找到噬血細(xì)胞；(6)血清鐵蛋白升高：鐵蛋白≥500 μg/L；(7)NK細(xì)胞活性降低或缺如；(8)sCD25升高。西醫(yī)治療一方面是誘導(dǎo)緩解治療，以控制過度炎癥狀態(tài)為主，達(dá)到控制HLH活化進(jìn)展的目的；另一方面是病因治療，以糾正潛在的免疫缺陷和控制原發(fā)病為主，達(dá)到防止HLH復(fù)發(fā)的目的。常用大劑量的糖皮質(zhì)激素，以及聯(lián)合化療，同時(shí)加強(qiáng)支持抗感染治療潛在的電解質(zhì)紊亂(對癥治療)等。

現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)成人斯蒂爾病和HLH的發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn)，多參照溫病的衛(wèi)氣營血辨證論治。如何宜霖等[4]認(rèn)為成人斯蒂爾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，且易反復(fù)發(fā)作，整個(gè)病程多徘徊于氣、營之間，鮮有動(dòng)血耗血之血分證征象。陸燕等[5]認(rèn)為成人斯蒂爾病起病即見高熱、皮疹、關(guān)節(jié)紅腫熱痛，病情遷延反復(fù)，符合伏氣溫病的特點(diǎn)。朱欣佚等[6]認(rèn)為，從發(fā)病特點(diǎn)看，HLH屬中醫(yī)學(xué)伏邪溫病范疇。由于患者正氣虧虛，病邪乘虛而入，伏藏于體內(nèi)。

2.2 辨治思路

本文兩例患者均存在持續(xù)高熱、全血細(xì)胞減少、骨髓檢查找到噬血細(xì)胞、NK細(xì)胞活性降低、血清鐵蛋白明顯增高。此外病例一伴有甘油三酯明顯增高；病例二伴有纖維蛋白原降低、sCD25明顯增高，成人斯蒂爾病繼發(fā)HLH診斷明確。二者均應(yīng)用了大量糖皮質(zhì)激素、多種免疫抑制劑、多種抗生素、抗病毒等治療，但病情均控制不理想而求治于中醫(yī)。

病例一起病急驟，先感咽痛，繼之高熱，伴寒戰(zhàn)、身痛，皮疹，逐漸咳嗽、咳痰。此為溫邪由衛(wèi)分入里，稽留于氣分和營分，導(dǎo)致氣營兩燔，故持續(xù)高熱近3月不解。發(fā)熱不惡寒，汗出熱退，為氣分熱盛；咳嗽、咳痰為痰熱蘊(yùn)肺；熱邪耗氣傷陰則口干納差、乏力神疲；熱傷營陰則午后熱甚、皮疹、口干尿黃、舌紅無苔；脈弦滑乃痰熱內(nèi)蘊(yùn)之脈。故治以清營湯清營解毒，透熱轉(zhuǎn)氣；麻杏石甘湯辛涼宣泄，清肺平喘；蘆根配白茅根可兩清氣血之熱。全方辛涼透熱，甘寒養(yǎng)陰，咸寒涼血解毒，氣營同治，故而藥后熱退身涼，體溫正常。同時(shí)炎癥指標(biāo)、肝功能異常明顯下降?？紤]糖尿病史，血糖波動(dòng)大，同時(shí)服用大量激素，且有下肢乏力、不耐久行等氣陰兩虛之證。故在原方基礎(chǔ)上合用知柏地黃丸滋陰降火，以拮抗激素副作用，發(fā)揮其增效減毒之功。

病例二除了高熱，身熱夜甚，伴惡寒，皮疹，咽痛目脹，大便偏干，舌紅絳等氣營兩燔證候外，尚有口苦粘膩不爽，周身酸痛，乏力神疲，飲食無味，尿黃如茶，苔黃膩干燥，脈沉滑數(shù)等濕熱蘊(yùn)毒的證候。因此在清營湯清營透熱的基礎(chǔ)上合用甘露消毒丹加白花蛇舌草、腫節(jié)風(fēng)以利濕化濁，清熱解毒。藥證合拍，故服用2劑即熱退身涼。二診時(shí)濕熱濁毒已解，但余邪未清，氣陰兩傷，胃氣上逆，出現(xiàn)口干口苦，胃脘不適，納差便溏等證。易方用竹葉石膏湯益氣養(yǎng)陰、和胃降逆為主，加金銀花、連翹、腫節(jié)風(fēng)清解余毒。

2.3 治療體會(huì)

(1)病例一是在西醫(yī)規(guī)范治療三個(gè)月體溫不降的情況下加用中藥治療后恢復(fù)正常的；病例二也是經(jīng)西醫(yī)大劑量激素、抗生素、抗病毒治療兩月無效而服用中藥即熱退身涼。雖然兩例均是中西藥同用，但從治療過程中可以證實(shí)中醫(yī)治療本病療效確切。(2)無論是成人斯蒂爾病或是HLH均以持續(xù)發(fā)熱為主證，符合中醫(yī)溫?zé)岵〉奶攸c(diǎn)，可以運(yùn)用衛(wèi)氣營血辨證，不僅要辨識新感溫病或是伏氣溫病，還要辨別是以溫?zé)釣橹鳌責(zé)釆A濕、濕熱為主以及正邪關(guān)系。(3)中西醫(yī)各有所長，也各有所短，治療時(shí)要中西醫(yī)互補(bǔ)，各取其長，增效減毒，發(fā)揮各自優(yōu)勢。