陳魏威 權(quán)廣前 王金津

近年來，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，是由乳腺上皮細(xì)胞受多種致癌因子作用下，發(fā)生基因突變，細(xì)胞增殖失控，進(jìn)而發(fā)生轉(zhuǎn)移導(dǎo)致[1]。以往乳腺癌的治療原則是根除腫瘤細(xì)胞[2]，乳房往往需要完全切除，但是隨著社會(huì)的發(fā)展，人們對(duì)形體外貌和生活質(zhì)量要求越來越高，保乳治療成為近年來研究的熱點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)和小分子靶向藥物的研究不斷深入，乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制逐漸清晰，乳腺癌患者中表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)陽(yáng)性占30%左右，HER-2阻斷劑、基因和單抗治療成為研究熱點(diǎn)[3]。曲妥珠單抗是一種人源化的單克隆抗體，能夠特異性結(jié)合HER-2，抑制信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，發(fā)揮殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[4]。為評(píng)價(jià)曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的臨床療效及安全性，本文選取120例HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者為研究對(duì)象，取得了良好的臨床效果。

1.資料與方法

1.1 一般資料 選取我院自2015年3月至2019年7月收治的120例HER-2陽(yáng)性、Ⅲ期乳腺癌患者，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。其中對(duì)照組年齡52～71歲，平均年齡(57.4±3.6)歲；病程3～14個(gè)月，平均病程(8.2±1.9)個(gè)月；浸潤(rùn)性小葉癌25例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌20例，單純癌15例；病情嚴(yán)重程度：重度18例，中度36例，輕度16例。觀察組患者年齡51～73歲，平均年齡(57.1±3.4)歲；病程3～13個(gè)月，平均病程(8.0±1.8)個(gè)月；浸潤(rùn)性小葉癌23例，浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌21例，單純癌16例；病情嚴(yán)重程度：重度17例，中度34例，輕度19例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床及病理確診為HER-2陽(yáng)性Ⅲ期乳腺癌；②Karnofsky評(píng)分>70分；③所有患者均為單發(fā)性病灶且無轉(zhuǎn)移；④心肝腎等主要臟器功能正常；⑤治療前均未接受過其他化療、放療等治療；⑥告知患者及家屬本研究的具體內(nèi)容，且簽訂知情同意書者。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①由其他癌癥轉(zhuǎn)移而來或遺傳性患者；②Ⅰ期、Ⅱ期乳腺癌患者；③未完成治療計(jì)劃者；④對(duì)本研究所用藥物過敏或存在過敏體質(zhì)者；⑤哺乳或妊娠期患者；⑥臨床資料不全者。

1.3 治療方法

1.3.1 對(duì)照組：鹽酸表柔比星用法：藥品劑量按患者體表面積90mg/m2計(jì)算，用500ml 5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注，1次/周。環(huán)磷酰胺用法：藥品劑量按患者體表面積600mg/m2計(jì)算，加入30ml生理鹽水稀釋，靜脈滴注，第一天，3周為1個(gè)療程。

1.3.2 觀察組：注射用曲妥珠單抗用法：首次療程負(fù)荷量按照8mg/kg計(jì)算，靜脈滴注30min，以后每療程按維持劑量6mg/kg計(jì)算。多西他賽用法：藥品劑量按患者體表面積75mg/m2計(jì)算，用500ml 5%葡萄糖注射液稀釋，靜脈滴注1h，第一天，3周為1個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 不良反應(yīng)：統(tǒng)計(jì)兩組患者脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、腹瀉、骨髓抑制和肝功能損害的發(fā)生人數(shù)，并計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.2 臨床療效：判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)實(shí)體瘤療效的判定標(biāo)準(zhǔn)，臨床療效分為腫瘤物進(jìn)展(PD)：出現(xiàn)新腫物或腫物體積增加>25%；病情穩(wěn)定(SD)：無新腫物出現(xiàn)，25%<腫物體積減小<50%；部分緩解(PR)：腫物體積減小>50%且維持四周以上；完全緩解(CR)：腫物完全消失且維持四周以上。總有效率=完全緩解率+部分緩解率。

1.4.3 TK1檢測(cè)：治療前后1天清晨飯前抽取3ml靜脈血，加入肝素抗凝靜置后備用，采用雙抗體ELASA法(酶聯(lián)免疫吸附法)，選用FX-6MG酶聯(lián)免疫光譜儀進(jìn)行檢測(cè)分析，檢測(cè)方法嚴(yán)格按照試劑盒、儀器操作說明進(jìn)行操作和質(zhì)控。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況 經(jīng)治療后，觀察組患者總不良反應(yīng)發(fā)生率僅為18.3%，顯著低于對(duì)照組的48.3%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表1。

表1 兩組患者治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.2 兩組患者臨床療效情況比較 經(jīng)治療后，對(duì)照組總有效率為58.3%，顯著低于觀察組的81.7%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果見表2。

表2 兩組患者臨床療效情況比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后血清中CRP含量情況比較 治療后兩組患者血清中TK1含量均較治療前顯著降低(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；觀察組患者血清中TK1含量顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果見表3。

表3兩組患者治療前后血清中TK1含量情況比較(mmol/L)

注：組內(nèi)與治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組相比，#P<0.05。

3.討論

乳腺癌在女性患者中發(fā)病率逐年升高，且早期乳腺癌基本沒有疼痛感，難以發(fā)現(xiàn)，因此乳腺癌發(fā)病確診時(shí)往往錯(cuò)過了最佳治療時(shí)間[5]。多種致癌因子作用于乳腺上皮細(xì)胞致使基因發(fā)生突變，造成細(xì)胞增殖失控，發(fā)生無限制增殖，并演變、進(jìn)展為腫瘤。腫瘤細(xì)胞大量堆積在正常細(xì)胞周圍，并對(duì)其造成擠壓、侵蝕，正常組織受到破壞。正常乳腺細(xì)胞生物學(xué)特性喪失后，細(xì)胞間連接程度降低，容易發(fā)生脫離并隨血液轉(zhuǎn)移至其他部位，若擴(kuò)散至臟器，嚴(yán)重者危及生命。Ⅲ期乳腺癌主要表現(xiàn)為乳腺外上部乳內(nèi)腫塊，形態(tài)差異較大且不規(guī)則，質(zhì)地硬邊緣不清晰，侵犯皮膚或內(nèi)部筋膜；腫塊一般不可推動(dòng)，疼痛感明顯，疼痛多為隱痛或陣發(fā)性刺痛；乳頭有病理性溢液和乳房弧形等癥狀發(fā)生[6]。目前，臨床治療乳腺癌多采用手術(shù)切除腫瘤病灶為主，輔助放療或化療。但隨著分子生物學(xué)研究的不斷進(jìn)步，腫瘤分子診斷不斷應(yīng)用到臨床治療中，靶向治療應(yīng)運(yùn)而生，效果顯著，完美解決了當(dāng)代社會(huì)女性對(duì)外貌及精神文明的訴求[7]。本次研究中，針對(duì)HER-2陽(yáng)性Ⅲ期乳腺癌患者給予兩組不同治療方式，對(duì)照組給予常規(guī)的鹽酸表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療，觀察組則給予曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療，效果顯著。

表皮生長(zhǎng)因子受體2(HER-2)是一種促癌基因，隸屬于表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)家族。研究發(fā)現(xiàn)[8，9]，發(fā)生惡性或侵襲乳腺癌患者中HER-2表達(dá)呈陽(yáng)性，可影響放療和化療效果，嚴(yán)重影響預(yù)后。乳腺癌細(xì)胞中HER-2過表達(dá)會(huì)造成HER-2異二聚體含量大幅增加，可通過特異的信號(hào)通路誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展[10]。因此，HER-2已經(jīng)成為評(píng)價(jià)乳腺癌病變程度、治療、術(shù)后恢復(fù)及預(yù)后的重要指標(biāo)。曲妥珠單抗是一種IgGl型重組DNA 衍生的人源化單克隆抗體，在人的框架基礎(chǔ)上可與人HER-2的細(xì)胞外部位特異性結(jié)合，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、分化[11]。此外，曲妥珠單抗能通過刺激機(jī)體免疫細(xì)胞祛除癌細(xì)胞，同樣能下調(diào)HER-2基因，抑制HER-2家族的促生長(zhǎng)作用[12]。因此，曲妥珠單抗對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者針對(duì)性和靶向性較高。但是，單純地使用曲妥珠單抗難以達(dá)到滿意效果，且多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)皮疹、胃腸道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)[13]。因此，對(duì)于尋找新型、高效的Ⅲ期HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者的治療方式尤為重要。有研究發(fā)現(xiàn)[14]，多西他賽是一種新型的人工半合成的紫杉類抗腫瘤藥物，其作用機(jī)制是通過微管蛋白系統(tǒng)，加強(qiáng)微管蛋白的自身聚合作用，抑制微管的解聚，造成維管束的功能發(fā)生紊亂，最終抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，阻滯在G2M期，達(dá)到治療的目的。多西他賽是乳腺癌二線治療中療效最后的藥物，且不與紫杉醇、順鉑或5-Fu尿嘧啶發(fā)生耐藥的細(xì)胞株發(fā)生交叉耐藥[15]。此外，多西他賽的臨床不良反應(yīng)發(fā)生較低，整體有效性高。本研究顯示，曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽的治療方法療效更高，觀察組患者的脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制和肝功能損害的發(fā)生人數(shù)明顯低于對(duì)照組，且總不良反應(yīng)發(fā)生率更低(P<0.05)，說明曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽能有效改善患者臨床癥狀和療效，多西他賽能抑制腫瘤細(xì)胞的增殖與分化，抑制患者胃管解聚，且聯(lián)用曲妥珠單抗可降低藥物的毒副反應(yīng)，達(dá)到高療效、高安全性的臨床目的。

綜上所述，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者給予曲妥珠單抗聯(lián)合多西他賽治療，臨床療效顯著，可有效降低患者不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者健康狀況及生活質(zhì)量。