慢性腦供血不足(CCCI)是指腦血流水平下降，導(dǎo)致腦動脈循環(huán)障礙，引起的頭暈、頭脹、頭痛、失眠、健忘等表現(xiàn)的腦血管疾?。皇桥R床上常見的慢性病。有研究報(bào)道，CCCI被視為是缺血性腦卒中、阿爾茨海默病、血管性癡呆等腦血管病前驅(qū)表現(xiàn)，在發(fā)生發(fā)展過程中起到重要作用[1]。作為臨床中常見病，每年都有大量關(guān)于CCCI臨床療效的研究文獻(xiàn)報(bào)道，西醫(yī)治療對該病無統(tǒng)一規(guī)范方案，主要通過降脂、降壓、降糖積極控制基礎(chǔ)病為主要治療，對CCCI缺乏特異性治療。在實(shí)際臨床工作中，許多醫(yī)生傾向于在基礎(chǔ)治療同時聯(lián)合口服中成藥治療CCCI，以提高治療效果，目前市面上可選用治療CCCI的中成藥種類較多，傳統(tǒng)Meta分析無法對最佳干預(yù)藥物的選擇提供依據(jù)，因此，本研究首次采用網(wǎng)狀Meta分析對不同口服中成藥治療CCCI療效進(jìn)行量化比較，從而選出最佳干預(yù)措施，為臨床決策提供合適的理論證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究類型：僅限隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)(RCTs)的研究，不受是否采用盲法限制，限中文、英文發(fā)表，無發(fā)表時間限制。研究對象：符合CCCI診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人[2]。干預(yù)措施：在相同基礎(chǔ)治療下，試驗(yàn)組為口服中成藥，對照組為單純基礎(chǔ)治療或口服中成藥或血管擴(kuò)張藥[尼莫地平(尼膜同)、鹽酸氟桂利嗪(西比靈)等鈣通道阻滯劑藥物]。兩組干預(yù)措施不包含有靜脈用藥、中成藥聯(lián)合中成藥、中藥湯劑或針灸推拿等其他外治法。結(jié)局指標(biāo)：有效率。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)檢出或發(fā)表的文獻(xiàn)。個案、驗(yàn)案、綜述類文獻(xiàn)。原始文獻(xiàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)不嚴(yán)謹(jǐn)，無統(tǒng)計(jì)方法及對照；信息不完整而無法利用的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索英文文獻(xiàn)，選擇PubMed、EMbase、Cochrane Library，中文文獻(xiàn)選擇中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方科技信息數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫，檢索期限均從建庫至2018年3月，根據(jù)“PICOS”檢索原則，以“慢性腦供血不足、腦供血不足、腦動脈供血不足、中成藥、顆粒、滴丸、膠囊、片，隨機(jī)對照”等為中文檢索詞，以“chronic cerebral circulation insufficiency，chinese patent drugs，capsule，granule，dropping pills，RCT”等為英文檢索詞，分別做主題詞和自由詞進(jìn)行檢索，并且使用相關(guān)自由詞、款目詞進(jìn)行全面檢索。

1.4 文獻(xiàn)篩選及質(zhì)量評價 由兩名研究員分別獨(dú)立選擇研究并進(jìn)行篩選，研究員之間意見不一致的地方，由第三位研究員協(xié)同解決。提取的資料包括作者、發(fā)表年份、樣本量、干預(yù)措施、療程。從隨機(jī)方法、是否采用分配隱藏、盲法、失訪和基線情況等方面進(jìn)行質(zhì)量評價，采用改良Jadad質(zhì)量記分法進(jìn)行評分，1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 基于多變量框架下使用頻率學(xué)進(jìn)行網(wǎng)狀Meta分析，應(yīng)用Stata 13.1軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析及繪制圖形，所用的程序包有mvmeta，network等[3]。本研究中結(jié)局指標(biāo)為二分類變量，用優(yōu)勢比(OR)表示效應(yīng)量及計(jì)算95%置信區(qū)間(95%CI)。在雙臂數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)下，繪制網(wǎng)狀關(guān)系圖表明不同干預(yù)措施之間的比較關(guān)系[4]。構(gòu)建網(wǎng)狀Meta隨機(jī)效應(yīng)模型，并對模型的一致性進(jìn)行評價，網(wǎng)絡(luò)模型的不一致性進(jìn)行分析，使用ifplot命令計(jì)算不一致因子(IF值)表示并進(jìn)行Z檢驗(yàn)，若IF接近0時，且P>0.05，則認(rèn)為不存在不一致性，說明直接比較與間接比較具有較好的一致性[5]。通過繪制比較-校正漏斗圖，對干預(yù)措施是否存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)進(jìn)行評價，計(jì)算每種干預(yù)措施的累積排序概率圖下面積(SUCRA)，預(yù)測干預(yù)藥物療效排序，SUCRA值越接近100，說明干預(yù)措施越好[6]。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選 對數(shù)據(jù)庫檢索后，得到中文文獻(xiàn)975篇，英文文獻(xiàn)0篇，經(jīng)多重篩選后，最終納入符合要求的24篇文獻(xiàn)[7-30]，共計(jì)病人2 065例，均為中文文獻(xiàn)，篩選流程見圖1。

圖1文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)情況 共納入文獻(xiàn)24篇[7-30]，均為雙臂研究，涉及養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、復(fù)方丹參滴丸、三七通舒膠囊、心腦寧膠囊、溶栓膠囊、通心絡(luò)膠囊、牛黃降壓片、全天麻膠囊、活血通脈膠囊、腦脈泰膠囊、血塞通軟膠囊、大株紅景天膠囊共13種中成藥，加上基礎(chǔ)治療及腦血管擴(kuò)張藥物共15項(xiàng)干預(yù)措施。所有研究均報(bào)道了有效率，納入文獻(xiàn)基本特性主要包括研究對象、樣本量、平均年齡、干預(yù)措施、療程、Jadad評分。詳見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特性

注：A為基礎(chǔ)治療；B為腦血管擴(kuò)張藥；C為養(yǎng)血清腦顆粒；D為舒腦欣滴丸；E為復(fù)方丹參滴丸；F為三七通舒膠囊；G為心腦寧膠囊；H為溶栓膠囊；I為通心絡(luò)膠囊；J為牛黃降壓片；K為全天麻膠囊； L為活血通脈膠囊；M為腦脈泰膠囊；N為血塞通軟膠囊；O為大株紅景天膠囊

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價 24篇文獻(xiàn)均提到隨機(jī)，有2篇文獻(xiàn)[8-9]提及隨機(jī)方式，未提及分配隱藏及盲法，Jadad評分為3分；1篇文獻(xiàn)[25]提及隨機(jī)方式和分配隱藏，實(shí)施雙盲法進(jìn)行研究，并使用完全一致的安慰劑，Jadad評分為5分，其余文獻(xiàn)均為1分，所有文獻(xiàn)未報(bào)道退出與失訪理由。

2.4 網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果

2.4.1網(wǎng)絡(luò)關(guān)系圖 納入的24項(xiàng)研究有效率均為以腦血管擴(kuò)張藥為中心，15 種干預(yù)措施為節(jié)點(diǎn)構(gòu)成有效性的星形結(jié)構(gòu)，共形成1個三角形閉合環(huán)：基礎(chǔ)治療-養(yǎng)血清腦顆粒-復(fù)方丹參滴丸。干預(yù)措施由圖中圓圈代表，圓圈大小表示樣本量大小，圓圈間的連接線提示兩種干預(yù)措施存在直接比較，連接線的粗細(xì)代表兩種干預(yù)措施文獻(xiàn)的數(shù)量，不存在連接線的干預(yù)措施，可采用網(wǎng)狀分析進(jìn)行間接比較。詳見圖2。

2.4.2 不一致性檢驗(yàn) 本研究干預(yù)措施間，出現(xiàn)一個三角閉合環(huán)，采用loop環(huán)狀構(gòu)建不一致性檢驗(yàn)圖，計(jì)算不一致性因子(IF值)并進(jìn)行Z檢驗(yàn)，IF值0.667間，P=0.575，提示一致性良好。詳見圖3。

2.4.3 發(fā)表偏倚及小樣本效應(yīng) 15種干預(yù)措施繪制而成的漏斗圖，圖中顯示不同的兩種干預(yù)措施直接比較，由不同顏色的點(diǎn)表示，顏色相同點(diǎn)的數(shù)量表示納入研究中兩種干預(yù)措施比較的數(shù)量。漏斗圖中點(diǎn)分布基本對稱，說明研究存在發(fā)表偏倚或小樣本效應(yīng)的可能性小。詳見圖4。

2.4.4 有效性的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果 24篇納入文獻(xiàn)均報(bào)道有效率，利用mvmeta程序包進(jìn)行有效性的網(wǎng)狀Meta分析，結(jié)果顯示與單純基礎(chǔ)治療比較，加用養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、復(fù)方丹參滴丸、三七通舒膠囊、心腦寧膠囊、溶栓膠囊、通心絡(luò)膠囊、全天麻膠囊能夠獲得更好的療效；與腦血管擴(kuò)張藥物比較，養(yǎng)血清腦顆粒、舒腦欣滴丸、心腦寧膠囊、通心絡(luò)膠囊、全天麻膠囊能夠獲得更好的療效；與腦脈泰膠囊比較，養(yǎng)血清腦顆粒、通心絡(luò)膠囊、全天麻膠囊療效更好；與血塞通軟膠囊比較，養(yǎng)血清腦顆粒、心腦寧膠囊、通心絡(luò)膠囊、全天麻膠囊療效更好，其余不同干預(yù)措施之間的有效性比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表2。

圖2 15種干預(yù)措施有效性證據(jù)網(wǎng)絡(luò)圖

圖3 不一致性檢測圖

注：A為基礎(chǔ)治療；B為腦血管擴(kuò)張藥；C為養(yǎng)血清腦顆粒；D為舒腦欣滴丸；E為復(fù)方丹參滴丸； F為三七通舒膠 囊；G為心腦寧膠囊；H為溶栓膠囊；I為通心絡(luò)膠囊；J為牛黃降壓片；K為全天麻膠囊；L為活血通脈膠囊；M為腦脈泰膠囊；N為血塞通軟膠囊；O為大株紅景天膠囊

表2 有效性的網(wǎng)狀 Meta 分析結(jié)果[OR值(95%CI)]

2.4.5 干預(yù)措施療效排序 通過繪制SUCRA曲線圖，可預(yù)測其療效排序，圖中結(jié)果所示：通心絡(luò)膠囊曲線下面積為84.5，基礎(chǔ)治療曲線下面積為8.8，提示通心絡(luò)膠囊療效可能最好，而單純基礎(chǔ)治療療效可能最差，有效性概率排序依次為：通心絡(luò)膠囊>全天麻膠囊>心腦寧膠囊>養(yǎng)血清腦顆粒>舒腦欣滴丸>三七通舒膠囊>牛黃降壓片>溶栓膠囊>復(fù)方丹參滴丸>活血通脈膠囊>大株紅景天膠囊>腦血管擴(kuò)張藥>腦脈泰膠囊>血塞通軟膠囊>基礎(chǔ)治療。詳見圖5。

注：括號內(nèi)數(shù)字表示SUCRA曲線下面積，面積越大，治療效果越好。

3 討 論

CCCI是一組以頭暈、頭痛、失眠、記憶力下降為主要臨床表現(xiàn)的常見慢性疾病，以中老年病人居多，嚴(yán)重危害到中老年病人的生活質(zhì)量和身心健康[31]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為CCCI是腦梗死的前階段，與血管性癡呆、阿爾茨海默病等多種疾病發(fā)生有密切關(guān)系。據(jù)統(tǒng)計(jì)，在75歲以上老年人中，大約80%會出現(xiàn)不同程度的CCCI表現(xiàn)，60歲以上，則有一半以上會出現(xiàn)[32]。

根據(jù)頭暈、頭痛等癥狀可以歸屬于中醫(yī)眩暈、頭痛等范疇，CCCI主要證候特征以氣虛、血瘀、痰濁為多見，與年老體弱、久病大病、飲食不節(jié)、情志不調(diào)、勞逸失度等因素有密切關(guān)系，正氣虛損為本，痰瘀互阻為標(biāo)[33]。在實(shí)際臨床工作中給予中藥湯劑或中成藥治療該病具有滿意的療效，由于中成藥較中藥湯劑更為便捷，因此臨床醫(yī)生及病人偏愛選用口服中成藥。國內(nèi)有學(xué)者對養(yǎng)血清腦顆粒與西藥進(jìn)行過傳統(tǒng)Meta分析，得出結(jié)論其有效性優(yōu)于西藥治療[34]。由于目前市面上口服中成藥品種較多，傳統(tǒng)的直接比較已無法滿足目前用藥選擇，致使臨床醫(yī)生尤其是西醫(yī)師不能明確如何選擇最佳的藥物。因此，本研究采用網(wǎng)狀Meta分析，客觀地比較多種口服中成藥治療CCCI的療效差異。本研究共納入24篇文獻(xiàn)，涉及13種口服中成藥，發(fā)現(xiàn)上述中成藥功效均以活血、祛瘀、通絡(luò)、益氣為主。通過網(wǎng)狀梯形表發(fā)現(xiàn)有5種口服中成藥治療CCCI的療效要優(yōu)于尼膜同、西比靈等腦血管擴(kuò)張藥。與單純基礎(chǔ)治療比較，無論加用西藥還是中成藥，均能提高臨床療效。繪制SUCRA曲線圖可能是預(yù)測通心絡(luò)膠囊療效的干預(yù)措施。依據(jù)本研究結(jié)果，為CCCI最佳治療藥物的選擇提供了更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，具有一定的指導(dǎo)意義。

本研究存在以下局限性：①納入文獻(xiàn)均為國內(nèi)研究，缺乏國外研究，因所得數(shù)據(jù)有限，未能對其安全性進(jìn)行評價。②納入研究中僅一篇高質(zhì)量文獻(xiàn)，所有文獻(xiàn)均未報(bào)道退出及失訪情況，方法學(xué)質(zhì)量較低，從而對分析結(jié)果的真實(shí)性具有一定影響。③由于本研究干預(yù)措施較多，并同時比較了包含不同干預(yù)措施的多個不同研究，在分析過程中可能存在實(shí)施偏倚和測量偏倚。

綜上所述，本研究對口服中成藥治療CCCI的有效性進(jìn)行了較系統(tǒng)、客觀的網(wǎng)狀 Meta 分析，為臨床用藥提供了理論依據(jù)，有利于臨床醫(yī)師對治療CCCI做出最佳的用藥選擇。由于存在一定的局限性，本研究仍需大樣本、設(shè)計(jì)嚴(yán)格的隨機(jī)對照試驗(yàn)加以驗(yàn)證。