高脂血癥是與各種心血管病和代謝紊亂相關(guān)聯(lián)的重要病理?xiàng)l件之一。血脂的紊亂狀態(tài)能夠?yàn)閯?dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展創(chuàng)造環(huán)境。血漿脂質(zhì)，包括總膽固醇(total cholesterol， TC )、三酰甘油(triglyceride，TG)和低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)的升高以及高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)的降低均增高動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病率，高風(fēng)險(xiǎn)因素又導(dǎo)致中風(fēng)、冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease，CAD)、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度(carotid intima-media thickness，CIMT)增厚。多個(gè)降脂藥物臨床治療實(shí)驗(yàn)和流行病學(xué)相關(guān)研究已經(jīng)證實(shí)血清膽固醇水平與冠心病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系[1]。研究表明，對(duì)高脂血癥有效控制和治療能夠有效降低死亡率，血脂異常通常首選他汀類藥物治療[2]，潛在的不良反應(yīng)肌病和肝毒性，與他汀類藥物和藥物相互作用之間的效應(yīng)有關(guān)。因此，首要的任務(wù)仍應(yīng)在于尋找更安全、更有效的藥物。泰脂安具有滋養(yǎng)肝腎的功效，用于肝腎陰虛、陰虛陽亢證所致的原發(fā)性高脂血癥。在目前的文獻(xiàn)中證明能夠治療高脂血癥，另外在脂肪肝和肝纖維化等方面有一定的治療作用。在臨床中使用廣泛，但相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的循證研究報(bào)道較少，本研究運(yùn)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)泰脂安治療高脂血癥的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，希望提供更有效的循證證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial， RCTs)。

1.1.2 研究對(duì)象 臨床診斷為高脂血癥的病人，空腹TC≥5.18 mmol/L，TG≥1.70 mmol/L，LDL-C≥3.37 mmol/L，HDL-C<1.04 mmol/L，符合上述任一條件[3]。

1.1.3 干預(yù)措施 試驗(yàn)組使用泰脂安(三九黃石制藥廠生產(chǎn))，結(jié)合或不結(jié)合對(duì)照組；對(duì)照組單獨(dú)使用中西降脂藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 血脂總療效[4]、血脂水平、安全性。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 隊(duì)列研究；納入標(biāo)準(zhǔn)不符；干預(yù)措施不符；資料不完全。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase等英文數(shù)據(jù)庫及中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、維普中文期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫等中文數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞為：hyperlipidemia；hyperlipemia；hypercholesterolemia；hypertriglyceridemia；Taizhi′an capsule；randomized controlled trial。中文檢索詞為：高脂血癥；血脂；泰脂安；隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。檢索時(shí)限從建庫至2018年4月20日。

1.3 評(píng)價(jià)方法

1.3.1 文獻(xiàn)提取 由兩名研究者獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取，并根據(jù)Cochrane Handbook指南對(duì)文獻(xiàn)信息進(jìn)行提取和質(zhì)量評(píng)估，用GRADE標(biāo)準(zhǔn)對(duì)來源文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量評(píng)級(jí)，采用Grade3.6軟件進(jìn)行評(píng)價(jià)，并進(jìn)行交叉核對(duì)，如有爭(zhēng)議，則與第3位研究者討論解決。

1.3.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3版本軟件。二分類變量(計(jì)數(shù)資料)采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應(yīng)分析統(tǒng)計(jì)量。多個(gè)研究結(jié)果間采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。若各研究間存在同質(zhì)性(P>0.1，I2<50%)，采用固定效應(yīng)模型；若各研究間存在異質(zhì)性(P≤0.1，I2≥50%)，進(jìn)行亞組分析或采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并分析其原因。使用倒漏斗圖分析潛在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 初步檢索得到104篇文獻(xiàn)，經(jīng)篩選后最終納入6篇RCTs，共631例受試者，試驗(yàn)組352例，對(duì)照組279例。研究地點(diǎn)均在中國(guó)，均為中文文獻(xiàn)。文獻(xiàn)篩選流程詳見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征(見表1)

2.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)(見表2)

2.4 納入文獻(xiàn)療效及安全性的評(píng)價(jià)

2.4.1 血脂總療效改善率 有5項(xiàng)試驗(yàn)[5-9]進(jìn)行了泰脂安血脂總療效改善率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.12，I2=46%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，泰脂安的血脂總療效高于對(duì)照組[RR=1.13， 95%CI(1.05， 1.22)，P=0.001]，敏感性分析未對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響。詳見圖2。

2.4.2 治療后TG水平比較 有5項(xiàng)試驗(yàn)[5-7，9-10]進(jìn)行了TG的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異較大(P=0.02，I2=65%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)是否合并中醫(yī)陰虛證進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.21，I2=36%)，提示對(duì)于合并陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.03， 95%CI(-0.22， 0.28)，P=0.82]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對(duì)于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TG水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-0.10， 95%CI(-0.44， 0.23)，P=0.54]。合并分析顯示，泰脂安的治療后TG水平與對(duì)照組效果接近[WMD=-0.03， 95%CI(-0.23， 0.16)，P=0.72]。詳見圖3。

2.4.3 治療后TC水平比較 有5項(xiàng)試驗(yàn)[5-7，9-10]進(jìn)行了TC比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=91%)， 故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)是否合并中醫(yī)陰虛證進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對(duì)于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后TC水平低于對(duì)照組[WMD=-1.06， 95%CI(-1.97， -0.15)，P=0.02]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性降低(P=0.16，I2=45%)，提示對(duì)于不兼陰虛的病人，泰脂安治療后TC水平與對(duì)照組無明顯差異[WMD=0.13， 95%CI(-0.12， 0.38)，P=0.30]。合并分析顯示，泰脂安治療后TC水平與對(duì)照組效果接近[WMD=-0.33， 95%CI(-0.84， 0.19)，P=0.21]。詳見圖4。

2.4.4 治療后HDL-C水平比較 有5項(xiàng)試驗(yàn)[5-7，9-10]進(jìn)行了HDL-C的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=94%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)是否合并中醫(yī)陰虛證進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.34，I2=0%)，提示對(duì)于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平高于對(duì)照組[WMD=0.12， 95%CI(0.04， 0.20)，P=0.004]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性未見明顯改變，提示對(duì)于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后HDL-C水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.17， 95%CI(-0.18， 0.53)，P=0.33]。合并分析顯示，泰脂安治療后HDL-C水平與對(duì)照組效果接近[WMD=0.15， 95%CI(-0.06， 0.36)，P=0.15]。詳見圖5。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

注：T為試驗(yàn)組；C為對(duì)照組

表2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

注：ITT為意向性分析

圖2 泰脂安治療后血脂總療效的評(píng)價(jià)

圖3 泰脂安治療后TG水平的評(píng)價(jià)

圖4 泰脂安治療后TC水平的評(píng)價(jià)

圖5 泰脂安治療后HDL-C水平的評(píng)價(jià)

2.4.5 治療后LDL-C水平比較 有5項(xiàng)試驗(yàn)[5-7，9-10]進(jìn)行了LDL-C比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異大(P<0.000 01，I2=87%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)是否合并中醫(yī)陰虛證進(jìn)行亞組分析。Meta分析結(jié)果顯示，高脂血癥(兼陰虛證)亞組異質(zhì)性降低(P=0.91，I2=0%)，提示對(duì)于合并陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平低于對(duì)照組[WMD=-0.57， 95%CI(-0.79， -0.34)，P<0.000 01]；單純高脂血癥亞組異質(zhì)性降低(P=0.20，I2=39%)，提示對(duì)于不兼陰虛證的病人，泰脂安治療后LDL-C水平與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=0.13， 95%CI(-0.03， 0.30)，P=0.12]。合并分析顯示，泰脂安治療后LDL-C水平與對(duì)照組效果接近[WMD=-0.12， 95%CI(-0.44， 0.20)，P=0.47]。詳見圖6。

圖6 泰脂安治療后LDL-C水平的評(píng)價(jià)

2.4.6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較 僅有1個(gè)試驗(yàn)[6]進(jìn)行了不良反應(yīng)發(fā)生率的比較，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行效應(yīng)量的合并。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=0.15， 95%CI(0.01， 3.60)，P=0.24]。詳見圖7。

圖7 泰脂安不良反應(yīng)發(fā)生率的評(píng)價(jià)

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)價(jià) 納入文獻(xiàn)以中間豎線為中心呈不對(duì)稱分布，說明納入研究可能存在發(fā)表偏倚，但由于文獻(xiàn)中對(duì)總療效進(jìn)行評(píng)價(jià)的研究較少，仍待數(shù)據(jù)更為完善的文獻(xiàn)補(bǔ)充。

3 討 論

近年大量研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常給許多疾病帶來風(fēng)險(xiǎn)，僅在美國(guó)，高脂血癥作為心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子，影響7 350萬人的健康[11]。高脂血癥病人心血管疾病的患病率是正常膽固醇人群的近兩倍[12]，血漿中LDL-C、脂蛋白(a)和富含TG的脂蛋白基因性狀均會(huì)增加心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)[13]，目前研究在不斷尋找新的藥物以更有效地控制這種風(fēng)險(xiǎn)，如PCSK9抑制劑等[14]。高脂血癥還與慢性蕁麻疹的發(fā)病有關(guān)[15]。研究表明炎癥因子參與脂質(zhì)代謝[16]，白細(xì)胞介素-4(IL-4)通過抑制脂肪細(xì)胞分化和脂質(zhì)積累以及促進(jìn)成熟脂肪細(xì)胞的脂肪分解來減少脂肪沉積，從而有助于降低脂肪分解能力[17]。血漿脂質(zhì)和脂蛋白異常也會(huì)升高慢性腎臟疾病的發(fā)病率[18]。在腎臟中，脂代謝異常與腎小球硬化、腎小球?yàn)V過率、炎癥等密切相關(guān)，是導(dǎo)致糖尿病腎病的重要原因[19]。血脂異常與腫瘤疾病也相關(guān)，高循環(huán)膽固醇增加了侵襲性前列腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，而降低膽固醇的策略可能會(huì)帶來保護(hù)效益[20]。目前有研究建議將膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1(SREBP-1)驅(qū)動(dòng)的脂質(zhì)代謝作為抗癌藥物的新靶向[21]。

肝臟非常容易出現(xiàn)脂肪堆積，形成脂肪肝，成為終末期肝臟和心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)因子[22]。泰脂安膠囊的主要成分為女貞葉乙醇提取物。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為女貞入肝經(jīng)，擅滋補(bǔ)肝腎，對(duì)肝臟有特異性作用，現(xiàn)代研究支持女貞子具有抗肝癌的作用[23]，女貞葉有降脂、抗動(dòng)脈粥樣硬化、鎮(zhèn)靜、抗菌等作用[24]。泰脂安膠囊能明顯改善高脂血癥病人的血脂代謝障礙，降低TC、TG、LDL-C，并升高HDL-C[25]，同時(shí)對(duì)外周血氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)有降低作用[26]，并能抗血小板聚集，從多個(gè)途徑上起到抗動(dòng)脈粥樣硬化和預(yù)防動(dòng)脈血栓形成的作用，有臨床應(yīng)用前景較好[27]。泰脂安還有一定程度的抗炎效應(yīng)，在急性冠脈綜合征(ACS)病人中，泰脂安與氟伐他汀均能降低腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和白介素-6(IL-6)，兩者療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[28]。另外，泰脂安作為天然植物提取物，相比傳統(tǒng)降脂藥物具有安全性方面的優(yōu)勢(shì)。研究表明，在糖尿病伴高脂血癥病人中使用辛伐他汀10 mg聯(lián)合泰脂安膠囊與單獨(dú)使用辛伐他汀20 mg比較降脂療效接近，聯(lián)合用藥明顯降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率[29]。在急性冠脈綜合征病人中，泰脂安聯(lián)合阿托伐他汀能夠保證降脂和抗炎的療效，相比單獨(dú)使用阿托伐他汀能夠降低轉(zhuǎn)氨酶升高[30]。一項(xiàng)多中心研究表明，泰脂安對(duì)原發(fā)性高脂血癥合并轉(zhuǎn)氨酶輕度升高的病人具有良好的調(diào)脂和降低轉(zhuǎn)氨酶的作用，且依從性和安全性良好[31]。

本研究納入的文獻(xiàn)均來自中國(guó)，質(zhì)量較低，均為期刊文獻(xiàn)，根據(jù)漏斗圖描述，可能存在發(fā)表偏倚。納入文獻(xiàn)中對(duì)照組為臨床常見降脂藥物，具有一定代表性。除個(gè)別文獻(xiàn)[5，8]明確隨機(jī)方法外，大多僅提及隨機(jī)分組而未描述具體方法。多數(shù)文獻(xiàn)未提及盲法，可能存在實(shí)施偏倚。各項(xiàng)研究的地點(diǎn)、時(shí)間、人群以及藥物、劑量、治療時(shí)間的不同可能對(duì)結(jié)果產(chǎn)生影響，擴(kuò)大異質(zhì)性。納入文獻(xiàn)中2篇[6，9]合并陰虛證，因泰脂安主要成分為女貞葉提取物，以滋養(yǎng)腎陰為主要功效，在治療過程中是否針對(duì)陰虛證對(duì)療效的影響較大，故在異質(zhì)性較大需要進(jìn)行亞組區(qū)分時(shí)，以納入病人是否合并陰虛證作為區(qū)分條件，發(fā)現(xiàn)該種亞組區(qū)分方法有利于異質(zhì)性降低。

在血脂總療效的評(píng)價(jià)中，試驗(yàn)組與對(duì)照組相比療效較好，但圖中結(jié)果趨于中間狀態(tài)，本研究一定程度認(rèn)可其療效，但更為確切的結(jié)論仍需進(jìn)一步的文獻(xiàn)補(bǔ)充。在血脂指標(biāo)的比較中，顯示泰脂安治療各項(xiàng)指標(biāo)與對(duì)照藥物比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，在TC水平的比較中，單純高脂血癥亞組異質(zhì)性較低，在TG、HDL-C、LDL-C水平的比較中，兼陰虛證亞組的異質(zhì)性較低，其結(jié)果可信度相對(duì)較高。在TC、HDL-C、LDL-C水平的比較中，顯示兼陰虛證亞組的療效優(yōu)于對(duì)照組。僅1篇文獻(xiàn)報(bào)道了關(guān)于泰脂安治療高脂血癥的安全性，認(rèn)為泰脂安與其他治療手段間的安全性無明顯差異，但文獻(xiàn)數(shù)量和受試者人數(shù)較少，仍待補(bǔ)充。本研究對(duì)全世界范圍內(nèi)泰脂安治療高脂血癥的臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)客觀的收集并進(jìn)行評(píng)價(jià)，為臨床決策提供幫助，但由于文獻(xiàn)質(zhì)量普遍偏低，建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的研究增加說服力。

泰脂安治療高脂血癥療效較好，對(duì)TC、TG、HDL-C、LDL-C的改善有效，在高脂血癥兼陰虛證的病人中，對(duì)TC、HDL-C、LDL-C改善較明顯，不良反應(yīng)發(fā)生率未見與其他藥物有明顯差異，推薦臨床使用，并建議補(bǔ)充更多高質(zhì)量的相關(guān)研究。