何堯兒 陳茜 韓清清 龔?qiáng)檴?范一宏

流行病學(xué)調(diào)查顯示，近20年發(fā)展中國(guó)家的炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease，IBD）發(fā)病率呈現(xiàn)大幅上升趨勢(shì)，而幽門(mén)螺桿菌（helicobacter pylori，Hp）及其它感染性疾病的感染率顯著下降。IBD病因不清，目前認(rèn)為與遺傳、免疫、感染、環(huán)境等多方面因素有關(guān)。近年來(lái)，許多研究認(rèn)為胃腸道微生物與IBD發(fā)病相關(guān)，但具體病原體尚不明確。而Hp感染被證明與多種消化道疾病密切相關(guān)。其對(duì)宿體的免疫系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用，可通過(guò)多種途徑逃避免疫監(jiān)視、抑制機(jī)體免疫來(lái)保護(hù)自身免受清除，主要包括直接抑制T淋巴細(xì)胞和誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞產(chǎn)生兩種途徑。近年來(lái)我國(guó)亦有多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)Hp感染與IBD存在一定聯(lián)系，但各研究的結(jié)論并不一致，研究過(guò)程中大多以血清學(xué)Hp抗體IgG作為研究目標(biāo)，缺乏完整性和可信度。本研究就Hp總體感染及目前感染情況與IBD的關(guān)系作一分析，以期對(duì)其之間的關(guān)系有更全面的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2017年1月至2018年2月在浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科門(mén)診或住院的IBD患者214例（IBD 組），男 131例，女 83例；平均年齡（41.94±14.45）歲；BMI（22.27±24.65）kg/m2；吸煙43例（20.1%），飲酒 41例（19.2%）；高血壓病史 8例（3.7%），糖尿病史2例（0.9%）；其中克羅恩?。–D）患者 113例，潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者101例。選擇同期健康體檢者100例為對(duì)照組，男 52 例，女 48 例；平均年齡（40.94±13.09）歲；BMI（21.84±3.76）kg/m2；吸煙 23 例（23%），飲 酒 25 例（25%）；高血壓病史15例（15%），糖尿病史2例（2%）。兩組患者性別、年齡、BMI、吸煙史、飲酒史、糖尿病史比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），但高血壓病史患者比例IBD組低于對(duì)照組（P＜0.05）。排除標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)月內(nèi)接受質(zhì)子泵抑制劑、抗生素和（或）鉍化合物治療者。CD及UC患者均符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，研究對(duì)象或其家屬均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 Hp感染情況檢測(cè)及用藥情況記錄 兩組患者均接受尿素呼氣試驗(yàn)（13C或14C）和（或）胃黏膜病理組織（采用Giemsa特殊染色）切片了解目前Hp感染情況，并且通過(guò)詢(xún)問(wèn)入組患者既往Hp感染情況（包括既往尿素呼氣試驗(yàn)結(jié)果、胃鏡病理組織檢測(cè)Hp結(jié)果、血清Hp抗體結(jié)果，以上任意一項(xiàng)陽(yáng)性，即為既往Hp陽(yáng)性），了解患者總體Hp感染情況。藥物的使用情況被分類(lèi)為“未使用”或“使用”：IBD患者以往應(yīng)用5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、抗生素、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）、英夫利西單抗和沙利度胺的詳細(xì)治療情況由醫(yī)療記錄和個(gè)人面談核實(shí)而獲得。抗生素累積治療時(shí)間超過(guò)7d者定義為抗生素使用史陽(yáng)性。

1.2.2 IBD患者分型標(biāo)準(zhǔn)及評(píng)分 CD患者根據(jù)蒙特利爾分型：（1）確診年齡（A）：A1≤16 歲，A2：16～40 歲，A3＞40歲；（2）病變部位（L）：L1回腸末端；L2結(jié)腸；L3回結(jié)腸；L4 上消化道；（3）疾病行為(B)：B1 非狹窄非穿透；B2 狹窄；B3 穿透；（4）肛周病變（P）：存在/不存在。CD患者疾病活動(dòng)度根據(jù)克羅恩病疾病活動(dòng)指數(shù)（Crohn's disease activity index，CDAI） 評(píng)分：＜150 分為緩解期，150～450分為活動(dòng)期，＞450分為極嚴(yán)重期。UC患者根據(jù)蒙特利爾分型將病變范圍進(jìn)行分組：E1，病變局限與直腸；E2，病變累及左半結(jié)腸；E3，廣泛病變累及全結(jié)腸或脾曲以近。UC患者根據(jù)梅奧診所內(nèi)鏡下評(píng)分將病情分為臨床緩解（＞1分），輕度活動(dòng)（3～4分），中度活動(dòng)（6～10分），重度活動(dòng)（11～12分）4型。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者總體Hp感染情況比較 IBD組Hp感染73例（34.1%），其中 CD 患者 39例（34.5%），UC 患者34例（33.7%）；對(duì)照組 Hp感染 52例（52.0%）。IBD 組Hp 總體感染率低于對(duì)照組（χ2=9.101，P＜0.05）；CD 患者及UC患者的Hp總體感染率也均低于對(duì)照組（χ2=6.629、6.902，均 P＜0.05）；CD 患者 Hp 總體感染率稍高于 UC 患者，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.017，P ＞0.05）。

2.2 IBD組用藥情況與總體Hp感染情況分析 見(jiàn)表1。

表1 IBD組患者用藥情況與總體Hp感染情況分析

由表1可見(jiàn)，在IBD患者中，是否使用5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、糖皮質(zhì)激素、英夫利西單抗、硫唑嘌呤、反應(yīng)停、抗生素與總體Hp感染率（34.1%）比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.223、0.011、0.338、0.370、0.071、0.553、0.069，均 P ＞0.05）。

2.3 CD患者疾病分型、活動(dòng)度與目前Hp感染情況分析 見(jiàn)表2。

由表2可見(jiàn)，不同年齡、不同病變部位、不同病變行為及不同活動(dòng)度的CD患者目前Hp感染率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.323、6.098、2.439、1.000，均 P ＞0.05）。

2.4 UC患者病變范圍及活動(dòng)度與目前Hp感染情況分析 見(jiàn)表3。

由表3可見(jiàn)，不同病變范圍的UC患者Hp感染率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.154，均 P ＞0.05），隨著疾病活動(dòng)度的增加，Hp感染率有下降的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.013，P ＞0.05）。

表2 CD患者表型、活動(dòng)度與目前Hp感染情況分析

表3 UC患者病變范圍及疾病活動(dòng)程度與目前Hp感染情況分析

3 討論

IBD是一種胃腸道慢性復(fù)發(fā)性疾病，主要包括CD和UC。目前流行病學(xué)提示，近年來(lái)隨著我國(guó)生活水平的提高，尤其是我國(guó)沿海地區(qū)，IBD的發(fā)病率逐漸增加，但是Hp的感染率卻與之相反[1]。目前關(guān)于Hp的研究不斷深入，發(fā)現(xiàn)Hp感染與臨床多種學(xué)科疾病密切相關(guān)。在呼吸系統(tǒng)方面，Zevit等[2]研究提示兒童期 Hp感染可降低哮喘和變態(tài)反應(yīng)性疾病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Blaser[3]認(rèn)為Hp與某些自身免疫性疾病相關(guān)，且有保護(hù)性作用，如哮喘或炎癥性疾病。IBD是自身免疫性疾病，故近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者分別進(jìn)行了IBD與Hp的相關(guān)性研究。但觀點(diǎn)各不相同，主要有Hp為IBD的致病因素、兩者之間無(wú)相關(guān)性及Hp感染為IBD的保護(hù)性因素3種。Zhang等[4]選取了 208例 IBD患者（UC和CD各104例）進(jìn)行13C呼氣試驗(yàn)，UC患者陽(yáng)性率為21.2%，CD為18.3%，對(duì)照組為48.8%，結(jié)果提示IBD患者Hp感染率低于對(duì)照組。Streutke等[5]納入60例IBD患者（UC33例，CD25例，未定型IBD2例）行結(jié)腸鏡檢查及活檢，腸黏膜提取DNA進(jìn)行PCR擴(kuò)增并行基因檢測(cè)，共6例IBD患者提取出螺桿菌屬DNA（UC5例，CD1例），基因測(cè)序發(fā)現(xiàn)與Hp極為相似（85%～95%），而對(duì)照組腸黏膜均未提取出螺桿菌屬DNA。Bell等[6]通過(guò)研究認(rèn)為IBD與Hp感染無(wú)關(guān)，隨機(jī)活檢30例研究者的結(jié)腸活檢組織，其中IBD患者20例，正常者10例。對(duì)活檢黏膜組織基因行PCR擴(kuò)增。結(jié)果提示，提取的腸黏膜組織基因擴(kuò)增物與纏繞桿菌屬特征基因無(wú)明顯相同。

目前IBD與Hp感染的關(guān)系尚無(wú)明確結(jié)論。本研究顯示，IBD患者總體Hp感染率明顯低于對(duì)照組，進(jìn)一步分層發(fā)現(xiàn)，CD患者、UC患者Hp總體感染率亦明顯低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們通過(guò)詢(xún)問(wèn)患者既往Hp感染情況及通過(guò)尿素呼氣試驗(yàn)和（或）活檢標(biāo)本培養(yǎng)了解目前Hp感染情況，增加了Hp感染的可信度。IBD組高血壓史明顯低于對(duì)照組，可能與其長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良相關(guān)。但兩組BMI差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，主要是本研究中IBD患者的身高、體重大多是治療后的，營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)已有改善。通過(guò)這個(gè)結(jié)果，我們推斷Hp感染可能是IBD發(fā)生的保護(hù)因素，這與大多數(shù)文獻(xiàn)研究結(jié)果相一致。

IBD患者Hp感染率較低的機(jī)制仍不明。有許多研究顯示，Hp感染對(duì)IBD的保護(hù)作用可能是由于這種微生物可下調(diào)炎性免疫應(yīng)答的能力。Luther等[7]研究表明Hp的DNA可抑制骨髓來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞和漿細(xì)胞來(lái)源的樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生白介素（interleukin，IL）-12和干擾素，并且可同時(shí)抑制腸道中大腸桿菌產(chǎn)生IL-1和IL-12，通過(guò)抑制上述炎癥因子的釋放，下調(diào)腸道的炎癥反應(yīng)，Hp可減輕結(jié)腸黏膜炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度，緩解患者病情。Papamichael等[8]研究表明Hp感染后可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗體，這些抗體可給機(jī)體提供免疫保護(hù)，避免其他致病螺桿菌感染，減少微生物相關(guān)IBD的發(fā)生?！靶l(wèi)生假說(shuō)”也許可以解釋Hp感染與IBD之間的因果關(guān)系。人們生活水準(zhǔn)改善，減少了傳染性疾病的發(fā)生率。但由于減少與傳染性病菌和寄生蟲(chóng)的接觸，增加了對(duì)自身抗原、過(guò)敏原不恰當(dāng)?shù)拿庖卟±響?yīng)答，增加了免疫系統(tǒng)紊亂，而促進(jìn)自身免疫[9-10]。

有研究報(bào)道IBD患者低Hp感染率與長(zhǎng)期使用柳氮磺胺吡啶及抗生素相關(guān)[11]。但是許多體內(nèi)外研究均表明柳氮磺胺吡啶無(wú)法根除Hp。也有研究選取IBD患者和慢性阻塞性肺?。–OPD）患者，后者長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素，但最終結(jié)果仍表明IBD患者的Hp感染率低于COPD患者[12]。藥物是否影響IBD患者Hp感染率下降的觀點(diǎn)說(shuō)法不一，仍需要進(jìn)一步的研究加以證實(shí)。本研究提示在IBD患者中，是否使用過(guò)5-氨基水楊酸、柳氮磺胺吡啶、皮質(zhì)類(lèi)固醇激素、抗生素、免疫抑制劑（如硫唑嘌呤）、英夫利西單抗或反應(yīng)停與總體Hp感染率無(wú)明顯關(guān)系。本研究中，IBD疾病分型、活動(dòng)度與患者目前的Hp感染率無(wú)顯著關(guān)系。但在UC患者中，隨著疾病活動(dòng)度的增加，Hp感染率有下降的趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可進(jìn)一步擴(kuò)大樣本研究。

Hp感染可能是IBD的保護(hù)因素，可能降低IBD的發(fā)生。在進(jìn)行根除Hp治療時(shí)，應(yīng)權(quán)衡各種利弊后再作出選擇。