杜夢君，趙軍，鮑天宇

作者單位：無錫婦幼保健院，a藥學(xué)部，b檢驗科，江蘇 無錫214002

滴蟲性陰道炎主要是由陰道毛滴蟲寄生到陰道內(nèi)導(dǎo)致陰道自凈以及防御功能下降進而使機體繼發(fā)感染，是臨床上常見的婦科疾病［1］。且其與病人不孕、胎兒早產(chǎn)以及胎膜早破有密切關(guān)系，還會增加患宮頸癌的風(fēng)險，加速艾滋病的傳播［2］。目前，滴蟲性陰道炎常采用硝唑類抗生素藥物進行治療，但是由于臨床上用藥不規(guī)范，耐藥性逐漸上升。硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊的有效成分為硝呋太爾是屬于呋喃類衍生物，具有較強的殺菌作用［3］。而奧硝唑是新型硝基咪唑類藥物，擁有較好的抵抗滴蟲繁殖以及抗厭氧菌的作用［4］。有研究表明，T淋巴細胞亞群介導(dǎo)的機體免疫功能異常是陰道炎的發(fā)病原因，而輔助性T細胞（Th1/Th2）細胞因子失衡與陰道炎的關(guān)系密切［5］。因此，本研究聯(lián)合運用硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊和奧硝唑，探究其對于滴蟲性陰道炎的臨床療效，及其對機體Th1/Th2水平和微循環(huán)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年2月至2017年10月于南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫婦幼保健院進行治療并且確診為滴蟲性陰道炎的病人130例，按照隨機數(shù)字表法分為研究組65例和對照組65例，研究組給予硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑進行治療，對照組給予奧硝唑進行治療。其中，研究組中，年齡范圍為22～50歲，年齡（32.37±4.47）歲；病程范圍為11～70 d，病程（40.05±4.82）d。對照組中，年齡范圍為23～50歲，年齡（33.02±4.29）歲；病程范圍為13～70 d，病程（40.12±4.94）d。兩組病人在年齡，病程中均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。所有病人均簽署知情同意書，且該方案通過無錫婦幼保健院醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)（編號2019-06-0806-03）。

1.2 納排標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①病人均符合《婦產(chǎn)科學(xué)》（第8版）中關(guān)于滴蟲性陰道炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［6］；②病人意識清晰，能夠進行正常交流者；③治療前未服用其他抗生素類藥物或者抗過敏類藥物；

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有假絲酵母菌、衣原體以及支原體等感染者；②處于妊娠期或者哺乳期者；③對硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊或者奧硝唑過敏者。

1.3 研究方法 對照組病人給予奧硝唑（南京圣和藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，批號20160116）進行治療。采用口服方式，劑量500毫克/次，2次/天，并且首日2次服用劑量加倍（即1 000毫克/次，首日2次），連續(xù)治療5 d。研究人員于治療前對病人的陰道分泌物進行取樣，并且進行鏡檢，陰道PH檢測，以及胺試驗和陰道分泌物病原菌檢測。

研究組在對照組的治療基礎(chǔ)上聯(lián)合硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊（北京朗依制藥有限公司生產(chǎn)，批號20160124）進行治療，每粒膠囊含有硝呋太爾500 mg，制霉素200 000 IU。采用陰道給藥：給藥前指導(dǎo)病人排空小便，后運用2%～4%的碳酸鈉溶液進行清洗陰道，將膠囊放入陰道內(nèi)，采取截石位，晚上給藥，1次/天，連續(xù)給藥5 d。切忌在治療過程中有性生活。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 臨床療效［7］治愈：病人臨床癥狀與體征均完全消失，清潔度為Ⅰ-Ⅱ級，滴蟲鏡檢呈陰性；好轉(zhuǎn)：病人的臨床癥狀和體征有所好轉(zhuǎn)，清潔度為Ⅱ級，滴蟲鏡檢為陰性；無效：病人的臨床癥狀和生命體征均無變化，清潔度為Ⅲ級，滴蟲鏡檢呈陽性。治療有效率＝（治愈+好轉(zhuǎn)）/總例數(shù)×100%。

1.4.2 Th1/Th2型細胞因子檢測 研究人員采用一次性Dacron拭子放置于病人陰道后穹隆處，停留30 s，后將拭子放于含有1 mL生理鹽水的Ep管內(nèi)，將分泌物充分溶解混勻，最后將混懸液2 000 r/min，離心20 min，取上清，凍存于-80℃待測。

1.4.3 細胞因子檢測 采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測IL-2和INF-γ等Th1型細胞因子，IL-4和IL-10等Th2型細胞因子，計算Th1/Th2細胞因子的比值。試劑盒均購自北京四正柏生物科技有限公司，嚴(yán)格按照說明書的具體步驟進行操作。

1.4.4 微循環(huán)指標(biāo) 運用微循環(huán)顯微觀察儀檢測病人治療前后毛細血管管徑變化，血流灌注以及紅細胞聚集和病人水腫發(fā)生狀況。

1.4.5 復(fù)發(fā)率 觀察病人治療結(jié)束后3個月和6個月的滴蟲性陰道炎的復(fù)發(fā)狀況。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0軟件分析。其中計量資料以s表示，同組治療前后的比較采用配對比較的t檢驗，不同組治療前或治療后采用成組設(shè)計t檢驗。計數(shù)資料采用例（%）表示，運用χ2檢驗。等級資料采用秩和檢驗，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組病人的治療有效率 研究組治愈36例，好轉(zhuǎn)25例，治療有效率為93.85%；對照組治愈29例，好轉(zhuǎn)19例，治療有效率為76.92%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z＝9.621，P＝0.004）。

2.2 比較兩組病人治療前后的細胞因子水平 治療前，兩組病人的IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人的IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平均較治療前顯著降低，且研究組水平顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

2.3 比較兩組病人治療前后的Th1/Th2比值變化 治療前，兩組病人的IL-2/IL-4、IL-2/IL-10、IFN-γ/IL-4和IFN-γ/IL-10比值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人的IL-2/IL-4、IL-2/IL-10、IFN-γ/IL-4和IFN-γ/IL-10均較治療前顯著升高（P＜0.05），且研究組顯著高于對照組（P＜0.05）。見表2。

2.4 比較兩組病人治療前后的微循環(huán)相關(guān)指標(biāo)變化 治療前，兩組病人的局部微循環(huán)指標(biāo)相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人的毛細血管管徑和血流灌注均較治療前顯著升高（P＜0.05），且研究組顯著高于對照組（P＜0.05）；另外，紅細胞聚集率和水腫率均較治療前顯著降低（P＜0.05），且研究組顯著低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.5 比較兩組病人的復(fù)發(fā)率 通過對治療有效病人進行隨訪，發(fā)現(xiàn)研究組3個月和6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率為6.15%和16.92%顯著低于對照組病人復(fù)發(fā)率26.15%和38.46%，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義（3個月比較，χ2＝9.600，P＝0.002；6個月比較，χ2＝7.530，P＝0.006）。

表1 硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑治療和奧硝唑治療各65例滴蟲性陰道炎病人治療前后的細胞因子水平比較/（pg/mL，s）

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表2 硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑治療和奧硝唑治療各65例滴蟲性陰道炎病人治療前后的Th1/Th2水平比較/ s

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表3 硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑治療和奧硝唑治療各65例滴蟲性陰道炎病人治療前后的微循環(huán)指標(biāo)比較/s

表3 硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑治療和奧硝唑治療各65例滴蟲性陰道炎病人治療前后的微循環(huán)指標(biāo)比較/s

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3 討論

滴蟲性陰道炎主要是由鞭毛原蟲以及陰道毛滴蟲引起的性傳播疾病，是臨床上常見的婦科疾病，約占婦科門診病例的10%～25%［8］。若女方得病，配偶患病率約為13%～85%同時患病，若男方得病，配偶約80%～100%患?。?］。因此，對于此病必須進行早發(fā)現(xiàn)、早治療，該病主要累及病人陰道和尿道。目前，臨床上對于滴蟲性陰道炎的治療主要采取口服硝基咪唑類藥物，或者給予病人陰道局部給藥［10］。單純用藥雖然在臨床癥狀上得到改善且恢復(fù)較快，但是對于滴蟲性陰道炎的治療并不徹底，多數(shù)病人停藥后非常容易復(fù)發(fā)。因此，本研究主要探討硝呋太爾制霉菌素軟膠囊聯(lián)合奧硝唑在治療滴蟲性陰道炎的臨床療效，及其對于病人Th1、Th2細胞因子水平和微循環(huán)的影響。

硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊的有效成分為硝呋太爾，是呋喃類衍生藥物，是廣譜抗菌藥的一種，具有較強的殺菌作用，能夠有效抑制各種病原體的生長繁殖，且在控制疾病方面具有較好的臨床療效［11］。另外，制霉素是多烯類抗生素，同樣屬于廣譜類抗生素，且對乳酸桿菌具有較好的保護作用，通過干擾微生物糖代謝，從而恢復(fù)陰道的正常酸堿值，提高了陰道的自凈作用，兩種藥物的有效成分的作用能夠相輔相成，達到治療滴蟲性陰道炎的目的［12］。而奧硝唑是繼甲硝唑、替硝唑后的第3代新型呋喃類衍生物，能夠較好抑制厭氧菌和滴蟲的生長，且具有不良反應(yīng)少、療效顯著的優(yōu)點，廣泛應(yīng)用于厭氧菌、毛滴蟲、阿米巴等病原體感染引起的各類疾?。?3］。

首先，我們對硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑的臨床療效進行評價，研究發(fā)現(xiàn)研究組治療有效率為93.85%顯著高于對照組76.92%（P＜0.05）。表明，硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑能夠顯著提高病人的陰道清潔度，改善其臨床癥狀，進而達到有效治療滴蟲性陰道炎的目的。另外，通過對治療有效病人進行隨訪，發(fā)現(xiàn)研究組3個月和6個月內(nèi)的復(fù)發(fā)率為6.15%和16.92%顯著低于對照組病人復(fù)發(fā)率26.15%和38.46%（P＜0.05）。滴蟲性陰道炎的復(fù)發(fā)是該疾病的治療難點，而聯(lián)合給藥通過有效抑制及殺滅病原菌，且具有持久的療效，減少病原菌的耐藥性，進而顯著降低滴蟲性陰道炎的復(fù)發(fā)率。

細胞因子參與機體的免疫反應(yīng)且與局部免疫紊亂關(guān)系密切，按其作用機制不同分為Th1型細胞因子和Th2型細胞因子［14］。Th1型細胞因子能夠通過激活單核巨噬細胞以及中性粒細胞，調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，在機體抵抗外來病原菌及殺傷病原菌中起到關(guān)鍵作用［15］。而Th2型細胞因子可以降低Th1型細胞因子的分泌進而抑制機體免疫功能，正常情況下，兩者相互作用，相互影響，維持機體的正常免疫反應(yīng)［15］。其中，IL-2和INF-γ屬于Th1型細胞因子，IL-2能夠促進自然殺傷細胞以及Th1型細胞因子的激活，進而發(fā)揮廣泛的抗病原菌的活性［16］。而INF-γ能夠增強單核巨噬細胞以及中性粒細胞的活性，發(fā)揮抗感染的功能，尤其當(dāng)細胞內(nèi)部發(fā)生寄生菌的感染，其作用更為明顯［16］。IL-4和IL-10屬于Th2型細胞因子，是機體重要的抑制炎癥反應(yīng)的細胞因子［17］。一方面，通過抑制IL-2和INF-γ等細胞因子的合成和分泌；另一方面，抑制抗原遞呈細胞呈遞抗原的能力和自然殺傷細胞的殺傷能力，達到抑制機體的炎癥反應(yīng)。當(dāng)機體出現(xiàn)病原菌的感染，Th2型細胞因子的分泌過多，會減少機體發(fā)熱炎癥反應(yīng)，進而降低Th1型細胞因子的殺傷病原菌的能力［14］。本研究表明，治療前，兩組病人的IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組病人的IL-2、IL-4、IL-10及IFN-γ水平均較治療前顯著降低，且研究組水平顯著低于對照組（P＜0.05）。另外，治療后，兩組病人的IL-2/IL-4、IL-2/IL-10、IFN-γ/IL-4和IFN-γ/IL-10比值較治療前升高，且研究組顯著高于對照組（P＜0.05）。結(jié)果顯示，在滴蟲性陰道炎的發(fā)病過程中，Th1和Th2型細胞因子均明顯上升，而Th2型細胞因子的表達異常，進而抑制了Th1型細胞因子的合成與分泌，引起機體免疫反應(yīng)發(fā)生紊亂，進而降低了機體對陰道毛滴蟲和鞭毛原蟲的抵御能力，經(jīng)過治療后，病人的Th1/Th2水平得到提高，細胞因子穩(wěn)態(tài)得到改善。

另外，病人出現(xiàn)陰道性疾病，會引起病人的病灶部位發(fā)生一定程度的微循環(huán)異常，而其中毛細血管管徑、血流灌注、紅細胞聚集率和水腫狀態(tài)是表征局部微循環(huán)的重要指標(biāo)［18］。本研究表明，治療后，兩組病人的毛細血管管徑及血流灌注均較治療前升高，且研究組顯著高于對照組，而紅細胞聚集率及水腫率均較治療前降低，且研究組顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果顯示，硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑改善機體微循環(huán)的效果更為顯著，對病人的疾病狀態(tài)和相關(guān)因素的改善作用更為突出。原因可能與兩藥聯(lián)用能夠有效破壞病原體的細胞膜結(jié)構(gòu)以及抑制其生長繁殖有關(guān)。

綜上所述，硝呋太爾制霉菌素陰道軟膠囊聯(lián)合奧硝唑能夠有效治療滴蟲性陰道炎，能夠有效維持機體免疫功能的平衡，改善微循環(huán)，顯著降低復(fù)發(fā)率，具有較高的臨床應(yīng)用價值。但本研究存在一些不足之處，樣本量較小可能會有抽樣誤差，今后將繼續(xù)收集病例，以便進一步完善和驗證。