謝晨陽(yáng)，陳秀俠

作者單位：徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院麻醉科，江蘇 徐州221000

顱腦損傷后細(xì)胞膜遭到破壞，其結(jié)構(gòu)流動(dòng)性和穩(wěn)定性明顯變?nèi)?，血管平滑肌?xì)胞外的鈣離子大量流入細(xì)胞內(nèi)，平滑肌細(xì)胞收縮，致腦血管痙攣；顱腦損傷時(shí)，血管內(nèi)皮細(xì)胞也會(huì)受到損傷，鈣離子信號(hào)通路激活，微血管出現(xiàn)收縮、過(guò)度痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞過(guò)度腫脹，腦血管腔直徑狹窄，腦組織出現(xiàn)缺血水腫，顱內(nèi)壓增加，腦血管受壓迫進(jìn)一步變窄，形成惡性循環(huán)［1］。顱腦損傷可導(dǎo)致腦靜脈血回流障礙，可致血管漏性腦水腫［2］。重型顱腦損傷病人，腦血管自主調(diào)節(jié)功能全部或部分喪失，不能隨血壓變化調(diào)節(jié)使腦血流量穩(wěn)定，腦灌注壓隨動(dòng)脈壓的變化而實(shí)時(shí)變化，這將加重腦組織的損傷。病人血壓變異性是指動(dòng)脈血壓在一定時(shí)間內(nèi)的變化程度。目前關(guān)于血壓變異性對(duì)腦血管疾病的研究較多，關(guān)于其對(duì)腦外傷的研究頗少，尤其是術(shù)中血壓變異性對(duì)顱腦損傷病人預(yù)后影響的相關(guān)研究更少。目前沒(méi)有相關(guān)的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究。本課題就上述問(wèn)題采用病例對(duì)照研究，在前人研究的基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究重度顱腦損傷病人術(shù)中血壓變異性對(duì)其預(yù)后的影響。

1 對(duì)象

1.1 研究對(duì)象 回顧性收集2014年7月至2017年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科的重型顱腦損傷且接受開(kāi)顱手術(shù)治療的病人資料，病人或其近親屬知情同意，本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。共收集231例，其中符合入選標(biāo)準(zhǔn)的有95例，失訪病人8例，實(shí)際參與研究例數(shù)87例，年齡范圍為20～74歲，平均年齡49歲。入選的所有病人既往無(wú)高血壓病史，入院時(shí)或術(shù)前均呈昏迷狀態(tài)，入院或術(shù)前發(fā)生腦疝的病人有55例（63.2%），所有病人均行血腫清除術(shù)及去骨瓣減壓術(shù)。病人住院日均數(shù)22 d，硬膜下血腫46例（良好組25例，不良組21例）、腦內(nèi)血腫1例（良好組1例，不良組0例）、混合類型血腫40例（包括硬膜下血腫合并腦內(nèi)血腫、硬膜下/外血腫合并彌漫性軸索損傷5例、硬膜下血腫合并硬膜外血腫，不良組16例，良好組24例）。病人的一般資料按照預(yù)后不同分為預(yù)后良好組（n＝52）和預(yù)后不良組（n＝35）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）因腦外傷致神志昏迷，或入院清醒24 h內(nèi)神志轉(zhuǎn)昏迷，GCS評(píng)分3～8分；（2）CT證實(shí)顱內(nèi)出血；（3）均行開(kāi)顱血腫清除+去骨瓣減壓術(shù)；（4）有完整的傷后3個(gè)月隨訪記錄；（5）術(shù)中以右側(cè)橈動(dòng)脈作有創(chuàng)血壓記錄。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）病人既往有高血壓糖尿病病史；（2）住院期間接受二次手術(shù)或未接受手術(shù)；（3）術(shù)中采用無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)；（4）GCS評(píng)分不明；（5）既往有明確的心、肝、肺、腎、內(nèi)分泌等慢性疾?。唬?）受傷大于24 h；（7）年齡大于75歲或者小于16歲，術(shù)中血壓低于90 mmHg且持續(xù)時(shí)間超過(guò)10 min；（8）嚴(yán)重低氧血癥、多臟器衰竭；（9）此次受傷前患有其他疾病影響日常生活能力，對(duì)GOS預(yù)后評(píng)分產(chǎn)生明顯影響，術(shù)中使用麻醉藥物的種類不同。

2 方法

2.1 資料收集 據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，目前公認(rèn)確定的明顯影響顱腦損傷預(yù)后的因素主要有GCS評(píng)分、血糖、年齡、是否腦疝、入院時(shí)間等。而本研究據(jù)醫(yī)院設(shè)備及收集難易程度，收集年齡、入院時(shí)間（發(fā)病至入院的時(shí)間）、術(shù)前GCS評(píng)分、是否腦疝、麻醉開(kāi)始后開(kāi)顱前動(dòng)脈血?dú)夥治鲋械难?、PH值、乳酸值，重點(diǎn)收集術(shù)中病人的收縮壓并計(jì)算其平均數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)差。所有病人均行開(kāi)顱血腫清除和去骨瓣減壓，術(shù)中使用相同種類的麻醉藥物，按相同比例根據(jù)病人體質(zhì)量確定使用麻醉藥物劑量，術(shù)中麻醉監(jiān)測(cè)麻醉深度相似。

2.2 血壓變異性的指標(biāo)選擇 本研究血壓變異性的指標(biāo)采用血壓標(biāo)準(zhǔn)差，而術(shù)中對(duì)血壓的控制主要是對(duì)收縮壓進(jìn)行目標(biāo)控制，所以本研究將收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差作為血壓變異性的指標(biāo)。血壓測(cè)量方法采用的均是有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)儀自動(dòng)測(cè)量病人仰臥位右側(cè)，測(cè)量右側(cè)是因?yàn)楸踞t(yī)院的麻醉機(jī)塔吊位置在床頭右側(cè)，這是由手術(shù)間格局設(shè)計(jì)造成的，左右側(cè)橈動(dòng)脈血壓參數(shù)的不同可能對(duì)結(jié)果會(huì)造成影響。麻醉記錄單記錄完整，收縮壓監(jiān)測(cè)從手術(shù)開(kāi)始時(shí)進(jìn)行，每5分鐘監(jiān)測(cè)一次，術(shù)中使用的無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)部分?jǐn)?shù)據(jù)予以剔除，只保留有創(chuàng)部分，若無(wú)創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)占大部分（超過(guò)一半以上），則此病例棄去不用。

2.3 術(shù)中使用的藥品 麻醉誘導(dǎo)藥品：舒芬太尼、咪達(dá)唑侖、依托咪脂、羅庫(kù)溴胺麻醉維持藥品：丙泊酚、瑞芬太尼、七氟烷（靜吸復(fù)合，1%～2%）、順式阿曲庫(kù)胺。所有病人麻醉誘導(dǎo)和維持過(guò)程使用上述相同的麻醉藥品。

2.4 預(yù)后標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)入選的病人行傷后3個(gè)月的格拉斯哥預(yù)后評(píng)分計(jì)算（GOS）。GOS 1分，死亡；GOS 2分，持續(xù)植物狀態(tài)；GOS 3分，嚴(yán)重功能障礙；GOS 4分，中度功能障礙；GOS 5分，無(wú)功能障礙。將病人分為兩組（不良預(yù)后組和預(yù)后良好組），不良預(yù)后組包括死亡、持續(xù)植物狀態(tài)、嚴(yán)重功能障礙的部分，預(yù)后良好組包括中度功能障礙和無(wú)功能障礙的部分。

2.5 隨訪 受傷3月后在醫(yī)院住院的和按約到醫(yī)院復(fù)診的直接進(jìn)行了評(píng)估并有隨訪記錄，不能到醫(yī)院的有電話隨訪記錄。對(duì)于因再次受到創(chuàng)傷或患其他疾病，病人的死亡、神經(jīng)功能、殘疾、精神情況受到影響的，隨訪記錄中都作了終止說(shuō)明。

2.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 17.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。兩組計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以s表示，比較為成組t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，比較為秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，比較為χ2檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。此外，以本次研究的87例重型顱腦損傷病人資料為樣本，以預(yù)后狀況為因變量，賦值1＝（不良組），0＝（良好組）。以單因素分析（表1）中P＜0.05的因素為自變量，建立非條件logistic回歸模型。考慮到樣本量相對(duì)偏少，呈現(xiàn)顯著的指標(biāo)又較多，去掉若干相對(duì)次要并可能有共線作用的指標(biāo)，僅選擇年齡、血PH值、入院時(shí)間、GCS評(píng)分、腦疝、血糖、血乳酸、收縮壓平均數(shù)及收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差等9個(gè)指標(biāo)作為自變量?；貧w過(guò)程采用后退法以進(jìn)行自變量的選擇和剔除，設(shè)定α退出＝0.05。

3 結(jié)果

3.1 一般資料比較 病人入院時(shí)間、GCS評(píng)分、收縮壓平均數(shù)、血糖、血乳酸、腦疝及收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病人年齡、血PH值組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單因素結(jié)果表明組間存在不均衡性，可能有偏倚和混雜，進(jìn)一步logistic回歸模型進(jìn)行控制分析。見(jiàn)表1。

表1 接受開(kāi)顱手術(shù)治療的重型顱腦損傷87例一般資料比較

3.2 影響傷后3個(gè)月預(yù)后的多因素分析 （1）以預(yù)后（良＝0，不良＝1）作為因變量，以單因素分析（表1）中P＜0.05的入院時(shí)間、GCS評(píng)分、腦疝（腦疝發(fā)生＝1，否＝0）、血糖、血乳酸、收縮壓平均數(shù)及收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差作為自變量，建立非條件logistic回歸模型，采用逐步向后回歸法?；貧w結(jié)果：共有腦疝、收縮壓平均數(shù)、收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差等3個(gè)變量被保留入回歸方程（P＜0.05）。見(jiàn)表2。（2）進(jìn)一步將所有發(fā)生腦疝的病人預(yù)后良好組和不良組間各因素作組間比較，結(jié)果顯示，腦疝病人收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差不良組較高，收縮壓平均數(shù)良好組較高，見(jiàn)表3。進(jìn)一步將收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、收縮壓均數(shù)納入logistic回歸模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差與傷后3個(gè)月預(yù)后呈正相關(guān)（P＝0.00）；收縮壓平均數(shù)與傷后3個(gè)月預(yù)后呈負(fù)相關(guān)（P＝0.00），見(jiàn)表4。

表2 影響重型顱腦損傷87例傷后3個(gè)月預(yù)后的二元logistic回歸分析

表3 兩組重型顱腦損傷且接受開(kāi)顱手術(shù)治療后發(fā)生腦疝55例觀察指標(biāo)比較

表4 重型顱腦損傷且接受開(kāi)顱手術(shù)治療后發(fā)生腦疝55例傷后3個(gè)月預(yù)后的二元logistic回歸分析

4 討論

近年來(lái)對(duì)于血壓變異性的研究逐漸增多，多數(shù)研究其與心腦血管疾病的關(guān)系［2］。其對(duì)于腦外傷的研究比較少［3-4］，截至2018年1月國(guó)內(nèi)還沒(méi)有對(duì)術(shù)中血壓變異對(duì)預(yù)后產(chǎn)生影響的研究，而重型顱腦損傷病人受傷后24 h內(nèi)手術(shù)過(guò)程中由于手術(shù)及麻醉的原因血壓波動(dòng)極大，因此術(shù)中血壓變異較術(shù)前和術(shù)后血壓變異對(duì)病人預(yù)后產(chǎn)生影響的可能性大，本研究采用了術(shù)中的血壓變異為研究指標(biāo)。有研究顯示腦出血后的幾分鐘至幾小時(shí)之內(nèi)，病人血壓變異性過(guò)大與預(yù)后不良相關(guān)［5］，血壓變異性24 h內(nèi)可導(dǎo)致高血壓病人腦微血管疾?。?］，血壓忽高忽低，可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，繼而引起血管壁的進(jìn)一步損害，血管平滑肌受損，動(dòng)脈硬化［1］，進(jìn)而導(dǎo)致血管的舒縮障礙。心血管自主神經(jīng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)交感和迷走的平衡性是血壓變異性的主要決定因素［7］。右側(cè)島葉皮質(zhì)，尤其是前部，可能是自主神經(jīng)調(diào)節(jié)的中樞，島葉皮質(zhì)缺血性梗死病人其收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差及收縮壓變異性均較島葉皮質(zhì)未梗死者小，表明腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)對(duì)短時(shí)血壓變異性的影響很?。?］。也有相關(guān)研究顯示，短時(shí)血壓變異性造成器官損害機(jī)制：較大的血壓變異性通過(guò)激活局部血管緊張素Ⅱ和鹽皮質(zhì)激素受體系統(tǒng)，進(jìn)而加重心臟肥大和心肌纖維化，最終導(dǎo)致心臟收縮功能障礙；此外，較大的血壓變異性通過(guò)局部血管緊張素Ⅱ系統(tǒng)加重腎小動(dòng)脈硬化和腎皮質(zhì)缺血性纖維化［6］，也就是說(shuō)，大的短時(shí)血壓變異性可收縮血管使靶器官發(fā)生缺血甚至梗死。關(guān)于短時(shí)血壓變異性與預(yù)后不良的相關(guān)研究有很多，蛛網(wǎng)膜下腔出血病人收縮壓水平及變化范圍與病人預(yù)后相關(guān)［8］，急性腦卒中病人其收縮壓變異性越大，預(yù)后越差［9］。

重度顱腦損傷后，腦血管自身調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)缺失，血壓波動(dòng)時(shí)不能及時(shí)調(diào)節(jié)腦灌注壓，以致腦出現(xiàn)缺血或過(guò)度灌注等繼發(fā)性損傷。腦血管調(diào)節(jié)不受交感及副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)的影響［10］，因此，本研究中所使用的交感和副交感活性藥物不會(huì)對(duì)腦血管的自身調(diào)節(jié)產(chǎn)生影響。目前的文獻(xiàn)中，術(shù)中使用的麻醉和血管活性藥物中，僅有七氟烷可能對(duì)健康成人的腦血管自身調(diào)節(jié)能力有抑制作用［11］，但小劑量時(shí)其作用非常弱，異丙酚對(duì)腦血管調(diào)節(jié)無(wú)影響，七氟烷作用于血管平滑肌，擴(kuò)張血管，降低阻力，一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)研究證明小劑量（1.0～1.5 MAC持續(xù)吸入）七氟烷較地氟醚、異氟醚其擴(kuò)血管增加腦血流量的作用差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［12］，但七氟烷大劑量（8%持續(xù)吸入）時(shí)可明顯增加腦血流量［13］，其余麻醉藥物和血管活性藥物未見(jiàn)有報(bào)道對(duì)腦血管有作用，本研究七氟烷的使用方式是靜吸復(fù)合，1%～2%持續(xù)吸入，屬于小劑量吸入，對(duì)本研究結(jié)果無(wú)顯著影響；而且本研究所選入的病人術(shù)中所使用的的麻醉藥物種類相同，雖然對(duì)于重度顱腦損傷病人，麻醉藥物和血管活性藥物對(duì)腦血管調(diào)節(jié)的影響的研究目前還無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道，但麻醉藥物對(duì)本研究的結(jié)果的影響可以不考慮。目前大多的文獻(xiàn)認(rèn)為重度顱腦損傷病人腦血管自身調(diào)節(jié)能力缺失，2 d內(nèi)不能恢復(fù)［14］。重度顱腦損傷發(fā)生后，血腦屏障破壞，腦血管調(diào)節(jié)功能缺失，可加重腦細(xì)胞缺氧而死亡。有學(xué)者認(rèn)為呼氣末二氧化碳分壓控制在20～25 mmHg，能有效維持病人腦血流灌注和腦氧供需平衡［15］；研究發(fā)現(xiàn)不僅顱內(nèi)壓增高和動(dòng)脈壓降低可以引起腦血管調(diào)節(jié)障礙，較高的腦灌注壓也可以引起腦血管調(diào)節(jié)能力損害［16］，Steiner等［17］也發(fā)現(xiàn)提高平均動(dòng)脈壓來(lái)獲得腦灌注壓的升高并不有益于預(yù)后，因?yàn)槟X血流量并沒(méi)有因此增大反而會(huì)減少。使用調(diào)節(jié)能力探測(cè)技術(shù)取得個(gè)體最優(yōu)化的腦灌注壓可能是今后的治療方向［18-19］。

大多文獻(xiàn)認(rèn)為年齡是重度顱腦損傷預(yù)后的不良因素［20］，本研究年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義可能是因?yàn)榱己媒M與不良組的年齡相近。目前學(xué)者多認(rèn)為性別對(duì)重度顱腦損傷病人預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［3］，本研究未采用性別作研究指標(biāo)。周曉芬等［3］研究利用多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后72 h收縮壓變異性越大為其術(shù)后6月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，劉濤和尹成［4］也發(fā)現(xiàn)重型顱腦損傷病人術(shù)后72 h收縮壓變異系數(shù)是近期預(yù)后的危險(xiǎn)因素。周曉芬等［3］計(jì)算出了變異控制最佳臨界點(diǎn)，本研究考慮到樣本量較少，未能得出收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差的控制臨界點(diǎn)。上文提到血壓變異可增加冠脈綜合征、卒中、終末期腎病綜合征的死亡率，血壓變異性是腦卒中病人預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，本研究單因素分析及多因素分析中收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差是傷后3個(gè)月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，兩者研究結(jié)果相似。而腦出血的病人往往有高血壓病史，本研究排除了高血壓的影響，結(jié)論較為可靠。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示早產(chǎn)兒血壓變異性和腦血氧飽和度密切相關(guān)，即使很小的血壓波動(dòng)，都可引起腦氧的波動(dòng)，因此血壓的波動(dòng)很容易引起腦組織損傷；重度顱腦損傷后腦血管調(diào)節(jié)能力缺失，且受損腦組織對(duì)缺血缺氧的變化敏感，血壓變異性對(duì)腦產(chǎn)生的損害與早產(chǎn)兒情況相似，本研究得出了相似的結(jié)果。

腦疝的病人通過(guò)控制其術(shù)中的收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差及收縮壓均數(shù)是否可以改善預(yù)后有待做進(jìn)一步前瞻性研究。本研究通過(guò)多因素logistic回歸分析得出重型顱腦損傷病人術(shù)中收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差、術(shù)中收縮壓平均數(shù)對(duì)病人預(yù)后有明顯影響；術(shù)中控制好病人的血壓變異性及血壓對(duì)于病人預(yù)后有著重要意義。而關(guān)于減少術(shù)中血壓變異性的研究甚少，一般以補(bǔ)充血容量為主，短效的代謝較快且完全的血管活性藥物為輔。鈣通道阻滯劑、利尿劑、5-羥色胺受體阻斷劑、b阻滯劑可減少血壓變異，鈣離子通道阻滯劑與其他藥物合用較單用更好［21-24］。

術(shù)中控制好病人的血壓變異性及血壓對(duì)于病人預(yù)后有著重要意義。2007年顱腦損傷的血壓控制的指南（Ⅲ級(jí)證據(jù)推薦）指出術(shù)中收縮壓控制在90 mmHg以上，如果在90 mmHg以下，要盡快糾正，腦灌注壓維持在70 mmHg左右，血氧分壓不可低于60 mmHg［1］。后來(lái)越多的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)腦外傷病人的收縮壓?jiǎn)渭兊鼐S持在90 mmHg以上是錯(cuò)誤的［23］，而且腦外傷病人的收縮壓閾值不是90 mmHg，收縮壓范圍在40～119 mmHg之間病人的死亡率與收縮壓呈線性關(guān)系，并沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)臨界點(diǎn)［22-25］，2016年美國(guó)重型顱腦創(chuàng)傷救治指南推薦（證據(jù)Ⅲ級(jí)）：對(duì)于15～49歲或70歲以上的病人，收縮壓應(yīng)維持在110 mmHg或以上；對(duì)于50～69歲的病人，收縮壓應(yīng)維持在100 mmHg或以上。本研究顯示收縮壓平均數(shù)是病人預(yù)后的保護(hù)因素，在一定范圍內(nèi)收縮壓平均數(shù)越高，病人的預(yù)后可能越好。新版指南沒(méi)有對(duì)上限進(jìn)行說(shuō)明，只說(shuō)明在不同年齡段應(yīng)維持在110 mmHg或以上，本研究由于樣本偏少，關(guān)于它的上限值還有待進(jìn)一步的研究。

5 結(jié)論

術(shù)中收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差是重度顱腦損傷病人傷后3個(gè)月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素，收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差越大，病人預(yù)后越差；收縮壓平均數(shù)是影響病人傷后3個(gè)月預(yù)后的保護(hù)因素，在一定的閾值內(nèi)，收縮壓平均數(shù)越高，病人預(yù)后越好；另外，腦疝是傷后3個(gè)月預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。