林曉珊 綜述 秦波 審校

暨南大學第二臨床醫(yī)學院，廣東 廣州 510632

中心性漿液性脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變(central serous chorioretinopathy，CSC)是臨床常見的視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)功能障礙引起視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層局限性漿液性脫離的脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變,其發(fā)病機制目前尚未明確，有研究認為病變與PRE細胞屏障功能受損及脈絡(luò)膜血管通透性增加及血管調(diào)節(jié)能力下降有關(guān)[1-2]，按照病程可分為急性型、恢復(fù)型、遷延型和復(fù)發(fā)型，臨床上將遷延型和復(fù)發(fā)型統(tǒng)稱為慢性CSC[3]。急性CSC 病程通常具有自限性，常在3～4個月內(nèi)自行消退且沒有明顯的視力損害；慢性CSC病程≥6 個月，伴RPE 功能障礙及SRF，出現(xiàn)視力下降、中央暗點、視物變形等視功能障礙，可繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管，遺留永久性的視力損害。對于持續(xù)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下積液(subretinal fluid，SRF)、視力下降、病程遷延、復(fù)發(fā)的患者應(yīng)考慮積極干預(yù)[3-4]，另外，早期治療的適應(yīng)證還包括未經(jīng)治療的CSC 合并對側(cè)眼視力差的病例以及由于職業(yè)要求或其他原因需要快速康復(fù)的病例[5-6]。然而，目前對于CSC 的治療仍然未達到共識，目前治療方式主要包括激光、光動力療法、玻璃體腔注射抗新生血管藥物，許多口服藥物也正在研究中。本文就CSC 的臨床治療研究進展做一綜述。

1 觀察并消除危險因素

絕大多數(shù)CSC存在自限性，在SRF自發(fā)消退的情況下，提倡3 個月內(nèi)觀察隨訪，而不進行任何主動干預(yù)。在每次隨訪中進行光學相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)檢 查 以 比 較SRF 的 情況。SRF逐漸吸收表明滲漏自發(fā)閉合，這種情況可以繼續(xù)觀察。然而，在觀察期間，糾正危險因素成為對CSC初始保守治療的重要部分。研究發(fā)現(xiàn)，常見的相關(guān)危險因素包括皮質(zhì)類固醇激素、A 型人格、高血壓，除外，還包括幽門螺旋桿菌(helicobacter pylori,HP)感染及精神類藥物使用等因素[7]。

皮質(zhì)類固醇的使用是最常見的可改變的危險因素，任何形式的皮質(zhì)類固醇攝入，無論是全身(口服或靜脈注射)還是局部(例如護膚霜、鼻腔噴霧劑、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射)都應(yīng)在咨詢?？漆t(yī)生后停止使用或逐漸減少用量[6]；由于A型人格與CSC發(fā)病率有較高相關(guān)性，應(yīng)建議患者參與任何可降低總體壓力水平的活動甚至抗焦慮治療；另外，其他可改變危險因素都應(yīng)予以糾正或治療[6]。

2 光動力療法(photodynamic therapy，PDT)

PDT 是一種治療CSC 較有效的方法。親脂光敏劑易附于低密度脂蛋白受體(LDLR)上而在組織中形成差異性積聚是PDT 的作用基礎(chǔ)。血管內(nèi)皮細胞高表達LDLR，光敏劑易附于其上，從而對新生血管造成一系列光化學毒性效應(yīng)，生成自由基等活性氧成分，與相應(yīng)靶組織結(jié)合，實現(xiàn)選擇性損傷[8]。PDT 過程中受損的內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生釋放促凝因子和血管活性因子等因子，促使血管收縮和新生血管閉合，而對病灶周圍組織不造成損害，能重塑脈絡(luò)膜血管而使脈絡(luò)膜的灌注及滲透性減少，促進SRF 的吸收，其有效率可達60%～100%[9]。PDT 的光敏物質(zhì)多為維替泊芬(Verteporfin，商品名：Visudyne/維速達爾)，PDT 通過維替泊芬用量和激光能量分類，臨床中普遍應(yīng)用改良的半能量PDT 和半劑量PDT[10]。2018 年一項回顧性研究包含了43 例(48 眼)慢性CSC 的患者，且均存在SPF，平均年齡為(50±9.8)歲。按標準PDT治療方案進行治療，隨訪時間12 個月，結(jié)果顯示治療后BCVA 明顯提高，SPF在治療后的3個月、6個月、12個月逐漸吸收，視網(wǎng)膜中央厚度(CRT)、外核層(ONL)厚度、橢圓體帶均無明顯改變[11]。也有研究發(fā)現(xiàn)，標準PDT治療方案可帶來一些不良影響，包括脈絡(luò)膜毛細血管層低灌注、脈絡(luò)膜梗死、繼發(fā)性CNV等[12]，因此臨床上一直在探討PDT 的治療參數(shù)以達到治療效果同時提高安全性。在有足夠隨訪時間的大型回顧性研究中，降低維替泊芬的劑量或者能量這兩種策略均被證明是安全有效的[13]。一項多中心回顧性研究分析了60例患者，其中29 例患者(34 只眼)接受了半能量PDT 治療，31例患者(33 只眼)接受了標準PDT 治療，結(jié)果兩種治療方案治療后無復(fù)發(fā)，均提高最佳矯正視力，但相比之下，半能量PDT 治療能減少對脈絡(luò)膜毛細血管灌注和視網(wǎng)膜厚度的有害影響[14]。多項研究均發(fā)現(xiàn)半能量PDT 比全能量PDT 副作用少、效果好[15-16]。ZHAO等[17]研究表明30%為治療慢性CSC的最低有效劑量，低于此劑量的PDT 會明顯降低治療有效性，且半劑量PDT 療優(yōu)于30%劑量PDT 治療。2015 年一項回顧性研究結(jié)果顯示對比全劑量PDT，半劑量PDT 較全劑量PDT 安全性更好，但仍存在RPE 的萎縮、導(dǎo)致CNV 等并發(fā)癥[18]。

3 激光治療

3.1 激光光凝術(shù)(laser photocoagulation，LP) LP一般選用氬激光，氬激光由藍光和綠光組成，易被RPE 吸收，視網(wǎng)膜對氬激光的吸收具有選擇性，表現(xiàn)為黃斑部葉黃素吸收較少，因此減少對黃斑部的不良影響[19]。LP可以一定程度提高BCVA、促進SRF吸收，但可引起視網(wǎng)膜疤痕及中心暗點，也可引起對比敏感度下降、黃斑損傷及脈絡(luò)膜新生血管等副作用，因此LP不適用于中心凹下或中心凹旁的滲漏，不作為CSC的首選治療選擇[20]。

3.2 閾下微脈沖激光(subthreshold micropulse laser，SML) SML 使用一系列重復(fù)的、低能量脈沖來輸送治療所需的能量,在RPE細胞內(nèi)黑素體周圍產(chǎn)生光熱效應(yīng)，導(dǎo)致RPE細胞膜溶解而損傷，但避免對感光細胞造成任何損傷，防止瘢痕形成。與LP相比，SML可以產(chǎn)生與LP 相同的生物學效應(yīng)且副作用較少[21-22]。577 nm SML 的優(yōu)點是葉黃素吸收最少，因此對中央凹附近的治療相對安全[23]；SML 能降低CMT，促進SRF 完全吸收，提高視力，并且副作用少[24-26]。ZHOU等[10]研究發(fā)現(xiàn)，對于急性CSC，閾值功率為50%的SML可能比閾值功率為25%的SML更有效。與SML治療相比，半劑量PDT 治療后SRF 治愈率更高，且盡管兩種治療在視力相關(guān)生活質(zhì)量改善方面相似，但與PDT相比，因SML的療效有限，這是由于SML在減少脈絡(luò)膜厚度方面的作用有限[27]。根據(jù)PACORES 組織的研究，SML 更便宜，在沒有PDT 的情況下，SML 可作為是一種有效的選擇[28]。

3.3 經(jīng)瞳孔溫熱療法(transpupillary thermal therapy，TTT) TTT 是一種運用810 nm 紅外激光將長脈沖的熱能通過瞳孔輸送到脈絡(luò)膜和RPE 的治療方法，其特點是：低強度的放射，大光斑、暴露時間較長。多項研究結(jié)果提示TTT 對慢性CSC 治療有效，SRF 的治愈率達到78.6%～96%，52.7%～92%的患者BCVA 明顯提高[29]。一項非隨機前瞻性研究中，20 例慢性CSC 患者接受半能量PDT 治療，另外22 例接受TTT治療，在6個月的隨訪中兩組患者的CMT均顯著降低，BCVA 改善程度相近，然而，TTT 組的患者SRF吸收時間更長[30]。因此，TTT在慢性CSC治療中可能是一種有效且經(jīng)濟的替代方案，但需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來解決有關(guān)TTT參數(shù)、長期療效和安全性的問題。

4 抗血管內(nèi)皮生長因子藥(Anti-vascular endothelial growth factor，anti-VEGF)

在CSC 中，玻璃體注射抗VEGF 藥物在減少脈絡(luò)膜血管的高滲透性和充血上可能具有潛在的治療作用[31]。最近的一項Meta 分析研究了抗VEGF 藥物治療的作用，與對照組相比，隨訪1、6 和12 個月時CMT顯著降低，但BCVA沒有改善[32]。研究發(fā)現(xiàn)4%～8%的慢性CSC患者出現(xiàn)CNV并發(fā)癥，抗VEGF藥物在治療慢性CSC 繼發(fā)性CNV 中發(fā)揮重要作用[31]?？筕EGF藥物在CSC病例中的確切作用仍然不明確，在臨床應(yīng)用這種治療方法之前，還需要更大規(guī)模的長期隨機對照研究[33]。

5 口服藥物治療

CSC的治療包括大量新藥，全身用藥可能在CSC的雙眼患病或慢性病例中更有益，因為治療的目標是整個視網(wǎng)膜而不是特定區(qū)域。但是，有必要進行長期隨機對照試驗，以確定以下藥物的安全性和有效性。

5.1 鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑 研究發(fā)現(xiàn)鹽皮質(zhì)激素受體(mineralocorticoid receptor，MR)存在于視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜中，MR 通路激活引起脈絡(luò)膜血管舒張和滲漏被認為是CSC發(fā)生的病理機制之一，這是由于脈絡(luò)膜血管系統(tǒng)中鉀通道上調(diào)及激活，平滑肌細胞松弛，從而血管舒張[34-35]，此結(jié)論也與原發(fā)性醛固酮增多癥患者眼科檢查結(jié)果相符[36]。因此，用MR 拮抗劑治療CSC 可能有潛在的作用，但臨床結(jié)果存在爭議。GHADIALI 等[37]用螺內(nèi)酯或依普利酮治療慢性CSC的23 眼，治療12 個月后BCVA 有所改善，但CMT 和SRF 沒有明顯降低。SCHWARTZ 等[38]最近的一項前瞻性隨機研究結(jié)果為依普利酮治療組并不比安慰劑優(yōu)越。相反，RAHIMY等[31]進行的另一項前瞻性隨機研究顯示，與安慰劑組相比，依普利酮治療組的BCVA顯著改善，CMT 顯著降低。綜上所述，MR 拮抗劑在CSC 治療中的作用的臨床研究報道了不同的結(jié)果。VAN DIJK 等[39]最近的一項基因研究可能部分解釋了這些差異：不同MR 單倍型的攜帶者對MR 拮抗劑的反應(yīng)可能不同，因此需要進一步的臨床研究根據(jù)患者的MR 單倍型分為不同的亞組，以顯示不同的療效結(jié)果并制定的治療方法。

5.2 抗雄激素藥物 研究發(fā)現(xiàn)睪酮水平的升高可能參與了CSC 的發(fā)病機制，因此抗雄激素藥物，如非那雄胺，可能具有潛在的治療作用，這種藥物可以防止睪酮轉(zhuǎn)變?yōu)殡p氫睪酮，而雙氫睪酮與雄激素受體的結(jié)合具有更強的親和力[40]。FOROOGHIAN 等[41]研究5 例SRF 持續(xù)至少3 個月或在過去3 個月復(fù)發(fā)的男性患者，每天服用5 mg非那雄胺治療3個月，并進行3個月的隨訪，結(jié)果顯示患者BCVA 保持穩(wěn)定，SRF 和CMT 在停藥前呈下降趨勢，停藥后呈上升趨勢，但在停藥6個月時，SPR、CMT低于服藥前，在研究結(jié)束時，只有一例患者的SRF完全恢復(fù)。CONWAY等[40]關(guān)于3例接受外源性睪酮治療的慢性CSR 絕經(jīng)婦女病例報道，平均年齡54.7 歲(53～56 歲)，平均外源性雄激素使用時間61個月(36～87個月)，平均隨訪19.7個月，結(jié)果均有SRF 吸收及視力提高。有研究人員提出了一個治療建議：非那雄胺作為一線治療慢性CSC 形式為3個月，如果成功隨訪患者，治療復(fù)發(fā)患者以非那雄胺或PDT，相反如果失敗了他們建議立即切換到PDT或其他替代治療[42]。

5.3 甲氨喋呤(Methotrexate，MTX) MTX 是一種具有免疫抑制作用的抗代謝藥物，用于治療各種炎癥性疾病。除此之外，它還是一種抗血管生成藥物，因此它可能具有潛在的治療作用[43-44]。KURUP等[45]對9 例SRF 平均持續(xù)時間為2 年的CSC 患者進行了治療，每周服用7.5 mg 的MTX，持續(xù)12 周，在83%的患者中，他們?nèi)〉昧孙@著的BCVA 改善和CMT 降低，沒有任何毒性作用。為了更好地理解這種治療方式在慢性CSC治療方法中的作用，還需要進一步的研究。

5.4 利福平 利福平是一種用于治療結(jié)核病和麻風病的抗生素，但最近有報道稱其具有抗血管生成、抗氧化作用和抗糖皮質(zhì)激素作用。迄今為止，文獻中唯一的前瞻性研究治療：CSC患者14眼，每天兩次使用300 mg利福平，持續(xù)3個月，進行6個月的隨訪，結(jié)果提示BCVA、CMT及SRF均有不同程度改善[46]。但需要更大規(guī)模、更長期的研究來證明利福平在CSC治療中的有效性和安全性。

5.5 褪黑素 褪黑激素不僅參與調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律而且在眼病中具有保護作用，還可降低VEGF水平、清除自由基、抑制糖皮質(zhì)激素的作用[47]，GRAMAJO等[48]用褪黑素治療慢性CSC 患者13 例，安慰劑治療5 例。除一人外，所有患者均已對其他治療方式無反應(yīng)。在安慰劑組，BCVA和CMT保持穩(wěn)定。而褪黑素治療組在隨訪1個月時BCVA明顯改善，CMT明顯降低；特別地，3例患者SRF完全吸收，隨訪1年，僅有1例CSC復(fù)發(fā)，未見不良反應(yīng)。褪黑素似乎是治療慢性可控性視網(wǎng)膜病變的一種經(jīng)濟實惠的替代療法，但在目前的實踐中使用褪黑素之前，還需要進行更深入、更大規(guī)模的前瞻性研究。

6 結(jié)論

盡管大部分CSC患者存在自限性病程，但對于持續(xù)SRF、視力下降、病程遷延、復(fù)發(fā)的患者應(yīng)考慮積極干預(yù)。CSC 的多因素病因?qū)W促進多種治療方式出現(xiàn),包括消除危險因素、PDT、SML、TTT、玻璃體腔注射抗VEGF藥物、口服藥物治療等。在CSC的臨床實踐中，最廣泛使用的治療方法是半劑量PDT 和半能量PDT和SML；TTT在慢性CSC治療中可能是一種有效且經(jīng)濟的替代方案，但需要更大規(guī)模的隨機對照試驗來解決有關(guān)TTT 參數(shù)、長期療效和安全性的問題；對于玻璃體腔注射抗VEGF藥物，費用是昂貴的，可用于慢性CSC繼發(fā)性CNV的治療；最后，口服藥物治療，如MR拮抗劑、抗雄激素藥物、MTX、利福平和褪黑激素等，由于缺乏大的前瞻性和對照研究，目前并未成為CSC的治療選擇，需要進一步深入研究。