許娟，李玉嬋，張緒慧，李曉琴，蔡長(zhǎng)青

1.廣東省第二人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 廣州 510317；

2.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524023

尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)是一種起源于神經(jīng)外胚層細(xì)胞的惡性小圓細(xì)胞腫瘤，最早是在1969年由Tefft描述的，并于1975年由Angervall命名，現(xiàn)將本院診治的1例晚期左肩部尤文氏肉瘤術(shù)后復(fù)發(fā)報(bào)道如下：

1 病例簡(jiǎn)介

患者，女，40 歲。2016 年11 月因左肩部腫物于廣州醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院住院，于2016年12月5日行左肩腫瘤擴(kuò)大切除術(shù)+射頻消融術(shù)，術(shù)后病理提示左肩尤文氏肉瘤。術(shù)后行同步放化療治療。后2018年3月27日轉(zhuǎn)我院繼續(xù)治療，患者無(wú)咳嗽咳痰，無(wú)發(fā)熱寒戰(zhàn)，無(wú)胸悶胸痛，精神、睡眠欠佳，二便正常。入院查體：左肩部可見(jiàn)一長(zhǎng)10 cm手術(shù)疤痕以及大小約6 cm×7 cm腫物，皮溫稍高，無(wú)破潰及滲出，無(wú)酸痛感，心肺腹查體未見(jiàn)明顯特殊，生命體征平穩(wěn)。輔助檢查：血常規(guī)、尿常規(guī)、糞常規(guī)、血生化、凝血功能及腫瘤標(biāo)記物均未見(jiàn)明顯異常。2018 年3 月31 日于我院(頸部+左肩關(guān)節(jié))MRI提示：左肩關(guān)節(jié)周?chē)￠g隙內(nèi)見(jiàn)數(shù)個(gè)結(jié)節(jié)狀等T1稍長(zhǎng)T2信號(hào)腫塊影，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)強(qiáng)化，強(qiáng)化欠均勻；大者大小約66 mm×46 mm×62 mm，形態(tài)欠規(guī)則。入院后2018年4月5日于我院行疑難病理會(huì)診：(左肩背部)軟組織腫瘤，瘤細(xì)胞大小較一致，假菊形團(tuán)結(jié)構(gòu)易見(jiàn)，免疫組化結(jié)果：CK/pan (-)，Desmin (-)，CD99 (+)，F(xiàn)LI-1(弱+)，NSE(-)，結(jié)合HE 形態(tài)，考慮骨外Ewing肉瘤(圖1)，EWSR1-FLI1 融合基因檢測(cè)結(jié)果陽(yáng)性；結(jié)論：檢測(cè)到EWSR1-FLI1 融合基因，分析200 個(gè)間期細(xì)胞，各信號(hào)模式分別如下：2G2R1F 21%，2G1R1F 8.0%，1G2RF 3.0%，1G1R1F 8.0%，1GR2F 5.0%，3G3R 12.0%，2G2R 6.0%，3G2R 17.0%，2G3R 13.0%，2G1R 7.0%。結(jié)合病史、體征、病理及影像學(xué)檢查，患者明確診斷為：(1)“左肩尤文氏肉瘤”，根據(jù)患者病情，排除放化療禁忌證，于2018年4月12日、2018年5月3日、2018年5月24日行化療方案(伊立替康90 mg d1+替莫唑胺200 mg d1～5)/D21，并同時(shí)服用帕唑帕尼靶向藥，劑量為800 mg/次，1 次/d，治療后2018 年5 月26 日復(fù)查MRI 檢查提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術(shù)后，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周?chē)薮竽[塊，病灶較前明顯增大并周?chē)浗M織侵犯，大者大小約90 mm×52 mm×73 mm；(2)左側(cè)鎖骨遠(yuǎn)端、肱骨、肩胛骨異常信號(hào)，考慮受侵。胸部CT提示：左肩背部尤文氏肉瘤切除術(shù)后改變，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周?chē)薮竽[塊，考慮尤文氏肉瘤復(fù)發(fā)；左側(cè)肩胛骨骨質(zhì)受侵；左鎖骨上窩、病灶內(nèi)側(cè)多發(fā)腫大淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

圖1 病理學(xué)檢查

2018年6月13日至2018年6月20日第4次返院，患者抽血檢查未見(jiàn)明顯特殊，向患者及其家屬交代目前病情、診療計(jì)劃及風(fēng)險(xiǎn)，建議行介入栓塞化療治療，但患者堅(jiān)決拒絕進(jìn)一步行介入治療，并繼續(xù)原治療方案。2018年9月6日此次患者訴全身乏力，腰部鈍痛，咳嗽，咳少量黃色樣黏痰，返院治療前(在家)左肩巨大腫塊表面破潰，可見(jiàn)滲血滲液及壞死，并且腫塊較前明顯增大，查體：肺部聽(tīng)診有少量濕啰音，心腹查體未見(jiàn)明顯特殊。入院后予患者完善全身骨掃描、胸部CT及顱腦+頸部+左肩關(guān)節(jié)MRI 檢查(2018 年9 月13 日)提示病情進(jìn)展，左后下頸部及肩關(guān)節(jié)周?chē)薮竽[塊較前增大，大者大小約161 mm×118 mm×83 mm(圖2)；全身多發(fā)轉(zhuǎn)移(腦、骨)。病情較前進(jìn)一步進(jìn)展，針對(duì)骨轉(zhuǎn)移2018 年10 月10 日行放射治療，放射劑量30 Gy/10Fx，2018 年9 月18 日、2018 年10 月2 日、2018 年10月16 日、2018 年11 月1 日予患者行化療方案(替莫唑胺250 mg D1～5)/14 d，并加服用安羅替尼靶向藥同步治療，劑量為12 mg/粒，1 次/d，連服兩周停一周，經(jīng)過(guò)兩個(gè)周期治療后2018年10月26日復(fù)查胸部CT、顱腦及頸部MRI，提示病情未見(jiàn)進(jìn)展，患者左肩腫物較前減小(圖3)，同時(shí)，腰部鈍痛及全身乏力癥狀也較前減輕。2018年11月1日患者及其家屬要求出院。

圖2 患者口服安羅替尼治療前(2018年9月13日)

圖3 患者口服安羅替尼治療1月余后(2018年10月26日)

2018 年11 月19 日返院繼續(xù)該方案治療，患者間有咳嗽咳痰，無(wú)胸悶胸痛，無(wú)惡心嘔吐，精神狀態(tài)欠佳，睡眠差，胃納、二便正常。查體：雙肺呼吸音稍粗，未聞及干濕啰音，左肩腫塊仍有滲血滲液，貧血貌，前胸皮膚表面可見(jiàn)紫色瘀斑，左上肢浮腫。輔助檢查：血常規(guī)：白細(xì)胞3.34×109/L，血小板18×109/L，紅細(xì)胞3.01×1012/L，血紅蛋白86 g/L；血生化：甘油三酯3.47 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白53.3 mg/L。凝血功能及腫瘤標(biāo)記物均未見(jiàn)明顯異常。2018年11月27日復(fù)查(顱腦+頸部+左肩關(guān)節(jié))MRI檢查提示病情穩(wěn)定，療效評(píng)價(jià)為SD，2018年12月11日患者出現(xiàn)氣促，血?dú)夥治鎏崾径趸挤謮?PaCO2)28.1 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，Lac 3.0 mmol/L、HCO3-18.3 mmol/L，pH值7.326，血常規(guī)：白細(xì)胞2.27×109/L，血小板51×109/L，紅細(xì)胞3.35×1012/L，血紅蛋白96 g/L；血生化：總膽紅素22.1 μmol/L，堿性磷酸酶154 U/L，乳酸脫氫酶585 U/L，甘油三酯4.12 mmol/L，C-反應(yīng)蛋白136.7 mg/L。多次復(fù)查血象未見(jiàn)明顯上升趨勢(shì)，2018年11月28日患者出現(xiàn)高熱，最高體溫達(dá)40.2℃，左肩腫塊出血頻繁，患者病情進(jìn)行性加重，2018年12月13上午10點(diǎn)突發(fā)意識(shí)喪失，自主呼吸減弱，瞳孔對(duì)光反射遲鈍，雙肺可聞及大量濕性啰音，經(jīng)搶救后，患者意識(shí)漸變清晰，患者家屬拒絕并放棄進(jìn)一步ICU等搶救治療而死亡。

2 討論

尤文氏肉瘤是一類(lèi)惡性程度高、有著較高的侵襲性、可以較早轉(zhuǎn)移到肺和骨骼的腫瘤，20%～30%的尤文氏肉瘤患者剛發(fā)現(xiàn)時(shí)已有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，意味著預(yù)后很差以及低存活率，其可見(jiàn)于任何年齡，多發(fā)生于兒童和青少年，平均發(fā)病年齡約20歲，主要發(fā)生于椎旁、四肢、腹膜后、軀干等不同部位。臨床上早期癥狀不典型，后期常表現(xiàn)為軟組織腫塊伴疼痛，80%的病灶沒(méi)有表現(xiàn)出疼痛等引起重視的癥狀，使得確診時(shí)50%的腫塊已大于5 cm，然而其中的一半已經(jīng)超過(guò)10 cm左右；約10%的病灶已明顯侵犯大的血管和神經(jīng)結(jié)構(gòu)，因此在治療上顯得復(fù)雜而難以治愈[1]。骨外尤文氏肉瘤影像學(xué)上，CT檢查表現(xiàn)為低密度軟組織腫塊影，密度欠均勻，增強(qiáng)掃描明顯強(qiáng)化，其內(nèi)可見(jiàn)片狀更低信號(hào)壞死。MRI成像表現(xiàn)為等/稍長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2異常信號(hào)影，出血、壞死、囊變常見(jiàn)，增強(qiáng)掃描可見(jiàn)不均勻強(qiáng)化，部分病例可以發(fā)現(xiàn)鄰近骨膜增生、骨皮質(zhì)增厚或骨質(zhì)侵蝕破壞。其影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特征性，早期診斷困難，確診需依賴于病理學(xué)和免疫組化檢查[2]。需要與骨尤文氏肉瘤、橫紋肌肉瘤及惡性淋巴瘤等小圓細(xì)胞惡性腫瘤相鑒別。鏡下腫瘤細(xì)胞大小、形態(tài)較一致的小圓形細(xì)胞排列成片塊或分葉狀，胞漿少，呈透明狀，淡嗜伊紅境界不清，可見(jiàn)空泡。少數(shù)腫瘤細(xì)胞壞死后被周?chē)?xì)胞環(huán)狀包繞形成所謂假菊形結(jié)構(gòu)[3]。由于骨外尤文氏肉瘤發(fā)病率比較低，針對(duì)的治療也比較有限，采用手術(shù)、放療、單純化療，但總體效果均不理想。晚期患者二線化療沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)方案，目前化療的主要的化療藥物包括阿霉素、長(zhǎng)春新堿、環(huán)磷酰胺、依托泊苷、紫杉醇及替莫唑胺等[4]。

近年來(lái)靶向藥物研究進(jìn)展迅速，在晚期軟組織肉瘤治療中取得較好的療效。血管生成在軟組織肉瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要作用，以血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)為靶點(diǎn)的抗血管生成治療已成為尤文氏肉瘤治療的研究焦點(diǎn),包括單克隆抗體(如貝伐珠單抗)和小分子酪氨酸激酶抑制劑(如索拉非尼、帕唑帕尼、安羅替尼等)[5]?？寡苌砂邢蛩幬锬壳霸絹?lái)越深入?yún)⑴c多種惡性腫瘤的治療中，在臨床廣泛應(yīng)用中取得了較滿意的療效[6]。安羅替尼(anlotinib)是一個(gè)小分子，新的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑(TKIs)通常作用于細(xì)胞內(nèi)的多個(gè)信號(hào)通路，靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR2/3)、纖維原細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR1-4)、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(PDGFR α/β)、c-Kit 以及Ret 等，具有抗腫瘤血管生成以及抑制腫瘤細(xì)胞增殖的雙重作用機(jī)制[7]。有研究報(bào)道，安羅替尼在晚期復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤的臨床研究中具有廣闊的應(yīng)用前景，包括軟組織肉瘤、非小細(xì)胞肺癌及結(jié)直腸癌等。CHI等[8]的一項(xiàng)安羅替尼治療晚期尤文氏肉瘤的Ⅱb 期臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，安羅替尼能治療多種軟組織肉瘤亞型(未分化的多形性肉瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤、滑膜肉瘤等)，患者的12 周中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)和總生存期(OS)分別為5.6個(gè)月和12.3個(gè)月，顯著改善了晚期患者的中位PFS 和OS，安全性良好。在本研究中，安羅替尼延長(zhǎng)了患者的PFS，但并沒(méi)有改善OS，隨著靶向藥物治療的便利和獲益，主要原因可能是患者接受了其他靶向藥物的治療(帕唑帕尼)，很大程度上干擾了安羅替尼對(duì)OS的影響。安羅替尼的給藥方式為12 mg，1 次/d，連服兩周停一周，這種給藥方式耐受性更好，并且安羅替尼是口服藥物，使用方便，可以提高患者的生活質(zhì)量，同時(shí)無(wú)顯著毒性。安羅替尼聯(lián)合化療主要副作用包括白細(xì)胞減少、中性粒減少、貧血、惡心嘔吐、高血壓、甘油三酯升高、氣胸、手足綜合征、乏力、口腔黏膜炎等，但均以1～2 級(jí)為主，沒(méi)有發(fā)生與治療相關(guān)的死亡[9]。為了發(fā)揮最大限度的治療作用，密切監(jiān)測(cè)可能出現(xiàn)的毒副反應(yīng)并及時(shí)有效處理，避免毒性的升級(jí)。本例患者安羅替尼聯(lián)合化療治療期間，復(fù)查患者血象提示全血減少，血壓稍有升高，甘油三酯升高明顯，腹瀉，手足感覺(jué)遲鈍，訴有麻刺感，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，心電圖及尿常規(guī)均未見(jiàn)明顯異常。

綜上所述，安羅替尼聯(lián)合化療是治療術(shù)后復(fù)發(fā)晚期骨外尤文氏肉瘤的新策略，在難治性軟組織肉瘤中顯示出抗腫瘤活性，能顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期，并且患者耐受性良好，為二線治療提供了一個(gè)新的方向。因此,探討安羅替尼聯(lián)合不同化療方案治療不同病理類(lèi)型術(shù)后復(fù)發(fā)晚期的軟組織肉瘤，值得臨床進(jìn)一步研究和應(yīng)用。