丘如 綜述 黃貴心 審校

1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，廣東 湛江 524000；

2.廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣東 湛江 524000

糖尿病是由多致病因素作用于機(jī)體后涉及糖脂等能源物質(zhì)代謝紊亂的慢性疾病，目前被世界衛(wèi)生組織認(rèn)為是世界上最致命的非傳染性疾病之一[1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟報(bào)道：截至2017年全球約有4.51億成人糖尿病患者，患病率約8.4%；預(yù)計(jì)到21世紀(jì)中期患病率將近10%[2]。隨著疾病進(jìn)展，糖尿病最終可造成多器官系統(tǒng)功能障礙甚至衰竭，其中心血管并發(fā)癥為其致殘及致死的主因。

自1972 年RUBLER 等[3-4]在5 例僅患有糖尿病而無(wú)其他心血管相關(guān)疾病存在的患者中發(fā)現(xiàn)有4例出現(xiàn)了心力衰竭，并且尸檢觀察到有心肌結(jié)構(gòu)的改變，從而提出了一個(gè)獨(dú)立于傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素影響心肌代謝異常的獨(dú)立病理狀態(tài)——糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)，定義為在不患有冠狀動(dòng)脈疾病、高血壓、嚴(yán)重的心臟瓣膜疾病、先天性心臟病及其他器官系統(tǒng)所致心臟疾病的情況下僅因患有糖尿病而出現(xiàn)心力衰竭綜合征的一種疾病。在隨后的FRAMINGHAM研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病與心力衰竭之間存在嚴(yán)格的雙向關(guān)系，糖尿病患者的心衰風(fēng)險(xiǎn)與對(duì)照組相比，在男女性中分別增加了兩倍和五倍[3-4]。且與糖化血紅蛋白呈正相關(guān)[6-7]。2015—2016 年英國(guó)國(guó)家糖尿病審計(jì)的超過(guò)270 萬(wàn)糖尿病患者數(shù)據(jù)顯示，心力衰竭是2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)最常見(jiàn)的心血管并發(fā)癥，也是過(guò)早死亡的主因[8]。以上研究均支持了糖尿病的病理生理改變?yōu)樾呐K功能障礙發(fā)展的特立危險(xiǎn)因素。

1 DCM的流行病學(xué)、病理生理學(xué)及臨床表型

盡管DCM 被認(rèn)為是一種獨(dú)特的病理實(shí)體，但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的不確定性、診斷技術(shù)的差異及小樣本的研究，糖尿患者群中DCM 患病率的估算為30%～60%[8]。其特征在于糖尿病患者心臟的功能和結(jié)構(gòu)變化。在功能上，早期發(fā)展表現(xiàn)為左心室舒張功能障礙，特征是左心室充盈速度降低和舒張延遲模式。隨著疾病進(jìn)展，出現(xiàn)以射血分?jǐn)?shù)減少的左心室收縮功能障礙[9]。而結(jié)構(gòu)上，可表現(xiàn)出左心室肥大伴纖維化，可能是由于凋亡和/或壞死的心肌細(xì)胞被結(jié)締組織替代所致[7]。發(fā)展的纖維化導(dǎo)致心臟僵硬和收縮能力受損，致使晚期DCM因增加的左室壁質(zhì)量和厚度而出現(xiàn)收縮舒張功能障礙。進(jìn)而引申出其臨床表型的四個(gè)階段[10]：第一階段為射血分?jǐn)?shù)正常的舒張功能障礙；第二階段是合并收縮和舒張功能障礙；第三階段為無(wú)梗阻性的微血管病變或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的收縮和舒張功能障礙；第四階段即是能導(dǎo)致臨床心力衰竭的顯性缺血或梗死。

然而，盡管從DCM提出至今已有40余年，但是其發(fā)展的基礎(chǔ)機(jī)制仍然知之甚少。胰島素抵抗(Insulinresistance，IR)是T2DM 的標(biāo)志，盡管目前IR 在代謝紊亂和細(xì)胞改變的作用是明確的，但對(duì)心臟功能的影響尚無(wú)定義。該綜述總結(jié)了目前關(guān)于心臟中IR或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損在DCM發(fā)病中的作用。

2 IR及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損與DCM的發(fā)病機(jī)制

2.1 IR 對(duì)代謝及心功能的影響 心臟需要大量的能量來(lái)維持其收縮能力。心肌細(xì)胞可以使用多種底物作為能量來(lái)源，包括葡萄糖、氨基酸、脂肪酸和酮體，其中碳水化合物和脂質(zhì)是其優(yōu)選底物。一般而言，健康的心臟主要從脂肪酸獲得約70%的能量，從葡萄糖獲得20%～30%[7，10]。然而，葡萄糖或脂質(zhì)的利用隨著基質(zhì)的可用性而變化，并受到諸如胰島素和升糖激素的嚴(yán)格調(diào)控。在攝食期間，胰島素的分泌抑制了脂肪分解并促進(jìn)肝臟脂肪生成，促進(jìn)心肌細(xì)胞葡萄糖的攝取和利用，降低心臟和其他組織脂肪酸的可用性。相反，在禁食時(shí)胰島素水平的降低和升糖激素的增加減少了葡萄糖的攝取和氧化，促進(jìn)脂肪酸的利用。進(jìn)而提出心臟依據(jù)機(jī)體內(nèi)在環(huán)境底物不同時(shí)敏銳更換供能底物的能力——代謝靈活性[11]的概念。因此，DCM的特征恰恰在于其異常的代謝失靈活。事實(shí)上，糖尿病性心臟因?yàn)镮R，即使在高糖的內(nèi)環(huán)境下，也只能依賴于脂肪酸進(jìn)行氧化供能[7]。IR削弱了胰島素對(duì)甘油三酯脂解的抑制作用，協(xié)同糖尿病心肌細(xì)胞無(wú)法利用葡萄糖作為產(chǎn)能底物一起加劇了脂肪酸的攝取和氧化。然而由于心肌細(xì)胞線粒體無(wú)法處理如此大量的脂肪酸，導(dǎo)致脂質(zhì)低效氧化，線粒體解偶聯(lián)和氧化應(yīng)激產(chǎn)生增加[12-13]，脂毒性發(fā)生。在DCM中脂質(zhì)加劇代謝不僅僅是攝取和氧化增加的結(jié)果，而且意味著通過(guò)控制脂質(zhì)代謝轉(zhuǎn)錄的廣泛變化實(shí)現(xiàn)了完全重新編程整個(gè)細(xì)胞代謝的過(guò)程。糖尿病心臟的代謝重編程是通過(guò)激活激素核受體雌激素相關(guān)受體γ(hormone nuclear receptors estrogen-related receptor γ，ERRγ)和過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α，PPARα)在轉(zhuǎn)錄水平上的表達(dá)[13-14]，二者為眾所周知的氧化代謝調(diào)節(jié)劑，能調(diào)節(jié)參與脂肪酸分解代謝的基因表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)心臟中特異性過(guò)表達(dá)PPARα的轉(zhuǎn)基因小鼠的脂肪酸氧化速率增加，伴隨心肌細(xì)胞肥大和收縮功能障礙[14-17]，支持了PPARα在DCM 中的代謝重編程作用。此外，通過(guò)近期的體外研究表明，腺病毒介導(dǎo)的小鼠心肌細(xì)胞中ERRγ的異位過(guò)表達(dá)足以概括DCM 中發(fā)現(xiàn)的大多數(shù)改變，包括丙酮酸脫氫酶激酶4 (pyruvate dehydrogenase kinase 4，PDK4)的過(guò)表達(dá)，激活與脂質(zhì)代謝相關(guān)的轉(zhuǎn)錄程序，脂肪酸氧化增加，并使心肌細(xì)胞體積增大等[14-17]。有趣的是，ERRγ還可以直接結(jié)合PPARα的啟動(dòng)子來(lái)調(diào)控PPARα的表達(dá)[13,18]，突出了ERR γ-PPARα軸在DCM代謝重編程中的作用。事實(shí)上，通過(guò)糖尿病小鼠心臟基因表達(dá)譜分析顯示，與脂質(zhì)代謝和合成方面相關(guān)的基因表達(dá)總體上有所增加，與參與脂肪酸轉(zhuǎn)運(yùn)的基因表達(dá)增加一起為DCM特征的心臟脂肪變性提供了合理解釋[13]。然而，部分研究報(bào)道，在相同的T2DM患者的心臟中未發(fā)現(xiàn)IR，而其他胰島素靶組織，如骨骼肌或脂肪組織，對(duì)激素的作用則表現(xiàn)出明顯的抗性[7]。推測(cè)，即使缺乏心臟IR，但隨著T2DM疾病進(jìn)展中某一時(shí)間點(diǎn)的高胰島素血癥也可能導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大，因?yàn)橐阎葝u素能作為合成代謝激素的作用參與細(xì)胞生長(zhǎng)。盡管各個(gè)研究不盡相同，但動(dòng)物模型中的大量研究已明確支持T2DM 或全身肥胖癥中確實(shí)存在心臟IR。

2.2 胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損對(duì)DCM的影響 目前已經(jīng)提出許多細(xì)胞、分子和因子對(duì)DCM 患者的心臟功能障礙起致病作用，包括晚期糖基化終產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGEs)的過(guò)量沉積，己糖胺生物合成途徑的激活，脂毒性，線粒體功能障礙[19]，氧化應(yīng)激增加，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angioten sin-sldosterone system，RAAS)活化[20]或鈣穩(wěn)態(tài)受損[21]，通常在糖尿病個(gè)體中同時(shí)或相繼發(fā)生并相互作用以加劇糖尿病心臟的結(jié)構(gòu)和功能改變。盡管為不同的性質(zhì)和作用機(jī)理，但似乎都源于共同的病理基礎(chǔ)：胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損。因此，心臟胰島素作用的減弱被認(rèn)為是DCM的主要原因。

機(jī)體胰島素信號(hào)傳導(dǎo)有兩條關(guān)鍵途徑：一是胰島素受體底物1通路，是磷脂酰肌醇3-激酶的上游信號(hào)，負(fù)責(zé)主要的代謝反應(yīng)；二是絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)信號(hào)通路，與心臟血管重構(gòu)、心肌纖維化肥厚及細(xì)胞凋亡相關(guān)[22-23]。體內(nèi)胰島素能通過(guò)對(duì)PDK4基因的負(fù)表達(dá)作用來(lái)影響糖酵解的能力。因此，在糖尿病心臟中基于該基因的過(guò)表達(dá)，致使糖酵解減弱，有利于細(xì)胞內(nèi)的糖積聚[24]。已知聚積的葡萄糖可通過(guò)增強(qiáng)AGEs 的形成，促使炎癥基因表達(dá)，從而使血管和心臟組織中MAPK 和Janus激酶通路介導(dǎo)的基質(zhì)蛋白增加[25]，激活促炎反應(yīng)，導(dǎo)致炎癥細(xì)胞的募集和活化，誘導(dǎo)促纖維化因子產(chǎn)生。同時(shí)，參與活性氧的產(chǎn)生，促進(jìn)炎癥和纖維化[6，25]，引起毒性作用，損害心臟舒張功能。此外，細(xì)胞內(nèi)高糖環(huán)境有利于葡萄糖改道至己糖胺生物合成途徑，導(dǎo)致靶蛋白的O-連接-β-N-乙酰葡糖胺?；栽黾拥孜锿?，引起線粒體功能障礙和左心室功能損害[16，26]，有助于DCM 的功能性紊亂。然而，無(wú)論糖尿病的分型如何，因糖尿病個(gè)體中的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)改變所致的代謝變化，究其表現(xiàn)不外乎是胰島素依賴的葡萄糖攝取和利用減少，脂質(zhì)作為代謝底物的利用增加，變化的底物能源代謝及其產(chǎn)物直接影響心肌細(xì)胞的功能，最終對(duì)已發(fā)現(xiàn)的DCM 的大多數(shù)功能和結(jié)構(gòu)改變負(fù)主要責(zé)任。雖然其作用似乎顯而易見(jiàn)，但改變的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)人類心臟的切確貢獻(xiàn)尚存爭(zhēng)議。目前在心臟組織胰島素信號(hào)傳導(dǎo)途徑特定缺陷的小鼠模型的研究中突出了適當(dāng)?shù)囊葝u素對(duì)于心肌細(xì)胞生長(zhǎng)和存活以及心臟結(jié)構(gòu)發(fā)育和功能的相關(guān)性。然而，心臟中完全缺乏胰島素信號(hào)傳導(dǎo)也不能夠完整的模擬DCM 中發(fā)現(xiàn)的所有細(xì)胞和分子紊亂。這表明DCM 是胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損的心臟細(xì)胞與由IR 或其他組織中缺乏胰島素信號(hào)傳導(dǎo)引起的糖尿病環(huán)境之間復(fù)雜的相互作用結(jié)果。鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的1 型糖尿病動(dòng)物模型經(jīng)常用于DCM 的研究，盡管外周組織中仍維持有胰島素敏感性，但鏈脲佐菌素對(duì)胰腺β細(xì)胞的毒性作用導(dǎo)致細(xì)胞壞死，從而引起胰島素分泌的絕對(duì)不足，表現(xiàn)出明顯的心臟功能障礙，其嚴(yán)重程度與糖尿病進(jìn)展的時(shí)間成正比，部分研究已報(bào)道了收縮期和舒張期左室功能障礙，與射血分?jǐn)?shù)減少和/或舒張率降低相關(guān)[7]。同時(shí)能夠部分描述心肌細(xì)胞的代謝特征，包括心肌細(xì)胞肥大和壞死、氧化應(yīng)激、纖維化、心臟功能減退、鈣穩(wěn)態(tài)紊亂、脂肪酸攝取和氧化相關(guān)的基因表達(dá)增加等[7]。而由瘦素信號(hào)傳導(dǎo)途徑缺陷導(dǎo)致的與肥胖相關(guān)的嚴(yán)重IR 和T2DM 的嚙齒動(dòng)物模型也相繼報(bào)道了左心室質(zhì)量減少和心室腔直徑減小(收縮期或舒張期)的表現(xiàn)[13]，并準(zhǔn)確再現(xiàn)了定義DCM的所有細(xì)胞和代謝的特征：心肌細(xì)胞肥大，心臟脂肪變性和細(xì)胞死亡。上述兩種模型均表現(xiàn)出明顯的左室收縮壓及心輸出量的減少(以主動(dòng)脈血流測(cè)量)和左室壓力的增加。在代謝水平上，則顯示出明顯的代謝失靈活，表現(xiàn)為葡萄糖氧化減少、脂肪酸氧化和氧化應(yīng)激的增加[7]。

3 結(jié)語(yǔ)

從顯示糖尿病患病率穩(wěn)步上升的眾多流行病學(xué)研究來(lái)看，DCM作為主要并發(fā)癥的患病率也將相應(yīng)上升。然而基于DCM 發(fā)展的隱秘性，難以在臨床上早期發(fā)現(xiàn)及診斷，相關(guān)研究目前也只局限于細(xì)胞與動(dòng)物模型研究，因此對(duì)其致病機(jī)制的理解仍然有限。然而基于當(dāng)前的研究結(jié)論，已經(jīng)可以得到IR或胰島素信號(hào)傳導(dǎo)受損是介導(dǎo)糖尿病性心肌細(xì)胞紊亂的直接證據(jù)。因此，改善心臟中IR 及胰島素信號(hào)傳導(dǎo)似乎是DCM整體治療的更有效策略。