張聰聰 陳 浩

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院皮膚病研究所病理科，江蘇南京，210042

Muir-Torre綜合征(Muir-Torre syndrome, MTS)是一種罕見的常染色體顯性遺傳病，是Lynch綜合征(Lynch syndrome,LS),又稱遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(HNPCC)的亞型。臨床特征是皮脂腺腫瘤(主要為皮脂腺腺瘤)或角化棘皮瘤合并至少一種內(nèi)臟惡性腫瘤(主要為結(jié)直腸腺癌)。其與LS都存在種系DNA錯(cuò)配修復(fù)(mismatch repair，MMR)基因突變，突變基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PSM2。本病罕見，在國內(nèi)報(bào)道較少。現(xiàn)對MTS易患人群、基因研究、臨床特征及治療作一綜述。

1 MTS流行病學(xué)研究

LS患者中，MTS占9.2%，白色人種較常見[1]。MTS患者中男女比為3∶2，平均患病年齡為53歲[2]。MTS發(fā)病與遺傳性MMR基因缺陷有關(guān)，散發(fā)者見于移植后和免疫抑制劑使用者[3]，放療、紫外線輻射和職業(yè)性射線暴露可能與MTS患者腫瘤發(fā)生有關(guān)[4，5]。

2 MTS的遺傳學(xué)研究

MMR基因可修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)誤，維護(hù)基因組穩(wěn)定性。MMR基因發(fā)生突變或啟動(dòng)子甲基化致其失活，基因組不穩(wěn)定，某些癌基因和抑癌基因突變快速聚集，引起微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability, MSI)，導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[6]。 MTS患者M(jìn)MR基因的遺傳缺陷可致MSI。MTS相關(guān)皮膚腫瘤的MSI檢測是MTS非侵入性篩查方式之一，有利于確定MMR基因缺陷及探索新突變基因。

2.1 基因突變 MTS和LS患者均有種系MMR基因缺失，突變基因主要包括MSH2、MLH1、MSH6和PMS2。兩者區(qū)別在于，LS患者主要為MLH1突變，MTS主要為MSH2突變。

2.1.1 基因型與臨床表型的相關(guān)性 MSH2突變約占MTS的90%，常伴腸道外腫瘤；而MLH1突變約占10%，易致腸道內(nèi)腫瘤[7，8]。單獨(dú)MSH6突變時(shí)，伴發(fā)子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)較結(jié)直腸癌大[8]。單獨(dú)PMS2突變致MTS鮮有報(bào)道。MTS相關(guān)皮膚腫瘤的類型、部位、發(fā)病年齡和性別與MMR基因突變類型的相關(guān)性尚不明確。

2.1.2 免疫組化技術(shù)對MTS的篩查價(jià)值 對腫瘤組織進(jìn)行免疫組化可檢測MMR基因蛋白缺失。MSH2和MSH6、MLH1和PMS2分別形成異二聚體，MSH2突變使MSH6表達(dá)缺失，而MLH1突變使PMS2表達(dá)缺失，單獨(dú)PMS2或MSH6突變則不會影響MSH2和MLH1的表達(dá)[8]?；诖薓MR蛋白異二聚體概念，不包含MSH6和PSM2的抗體組會遺漏單獨(dú)MSH6和PSM2突變所致的MTS，多抗體組檢測則可增加陽性預(yù)測率。Mojtahed等[9]推薦將MSH2/MSH6、MLH1/PSM2抗體組作為初篩方法。免疫組化(immunohistochemical technology, IHC)單獨(dú)檢測MSH2、MLH1和MSH6蛋白表達(dá)缺失對MTS的陽性預(yù)測率分別為55%～66%、33%～88%和67%，而MLH1/MSH6、MSH2/MLH1/MSH6聯(lián)合檢測預(yù)測率均為100%[10]。

MLH1表達(dá)缺失可因種系MMR基因缺失，也可由于BRAF基因突變及P16基因缺失致啟動(dòng)子甲基化造成，所以診斷MTS或LS時(shí)，需除外后一種情況[11]。在LS中，結(jié)直腸癌腫瘤組織的BRAFV600E和P16免疫組化染色是鑒別散發(fā)性腸癌和遺傳性非息肉性結(jié)直腸癌(hereditary non-polyposis colorectal cancer, HNPCC)的重要依據(jù)[12]，但此方法不適合于鑒別散發(fā)性MTS及與MTS相關(guān)的皮膚腫瘤[13]。建議對IHC示MLH1缺失患者直接行針對MLH1的基因測序，以減少無關(guān)檢測程序并增加結(jié)果可靠性。

2.2 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性 MTS的MMR功能缺陷表現(xiàn)型為高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)。Kientz等[14]報(bào)道一例MTS患者，其皮膚鱗狀細(xì)胞癌示腫瘤組織低度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-L)。目前尚無MSI-L相關(guān)腫瘤分類，不能將其等同為微衛(wèi)星穩(wěn)定，對MSI-L患者仍應(yīng)進(jìn)行相關(guān)篩查。

MSI陰性不代表沒有基因突變。Mahalingam[15]認(rèn)為若患者M(jìn)SI為陰性，則必應(yīng)對MSH6進(jìn)行種系突變分析。此外，約35%的MTS患者無MMR表達(dá)缺失，其與MYH1基因突變有關(guān)且具有微衛(wèi)星穩(wěn)定性，為作區(qū)別，將其定義為II型MTS[16]。患者呈常染色體隱性遺傳，無典型家族史，其胃腸道腫瘤發(fā)生率更高。應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者臨床特征和家族史，必要時(shí)進(jìn)行MYH1基因測序。

臨床上，IHC和MSI檢測已運(yùn)用于70歲以下Lynch綜合征相關(guān)結(jié)直腸癌和子宮內(nèi)膜癌患者[17，18]。這兩種方法對MTS相關(guān)皮膚腫瘤組織可靠性不如內(nèi)臟腫瘤[8]，但對有內(nèi)臟腫瘤病史及尚未發(fā)生內(nèi)臟腫瘤的MTS患者，IHC和MSI檢測仍可指導(dǎo)基因測序及評估[19]。

3 MTS的診斷

3.1 MTS相關(guān)皮膚腫瘤 MTS常見皮膚腫瘤有皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤、皮脂腺癌、角化棘皮瘤和基底細(xì)胞癌等。其中，皮脂腺腫瘤是臨床診斷MTS的重要依據(jù)。

皮脂腺腺瘤最常見，一般發(fā)生于軀干四肢，少數(shù)位于頭頸部，易被誤診為基底細(xì)胞癌。其組織學(xué)表現(xiàn)為真皮淺層大小不等、小葉狀分布的腫瘤團(tuán)塊。腫瘤主要由大量分化良好的皮脂腺細(xì)胞和少許基底樣細(xì)胞組成，腫瘤細(xì)胞無顯著異型和壞死。

皮脂腺上皮瘤的病理形態(tài)多樣，根據(jù)組織結(jié)構(gòu)可分為真皮結(jié)節(jié)型、囊性結(jié)節(jié)型、多發(fā)結(jié)節(jié)型、外生型和分化中間型。腫瘤中存在較多嗜堿性基底樣細(xì)胞和少數(shù)成熟的皮脂腺細(xì)胞，本病多與MTS相關(guān)[20]。

皮脂腺癌較罕見，與MTS相關(guān)的多發(fā)生在眶周，很少發(fā)生在眼眶以外。眼瞼皮脂腺癌侵襲性較眼外病變大。組織學(xué)上顯示低分化惡性腫瘤的特征。研究顯示[21]，MTS相關(guān)皮脂腺癌比散發(fā)性的更具侵襲性,具體原因仍有待研究。

MTS相關(guān)角化棘皮瘤一般多發(fā)，單個(gè)皮損體積通常迅速增加，呈圓頂形或漿果狀，典型組織學(xué)改變是中央充滿角質(zhì)栓的火山口樣改變，鱗狀上皮假上皮瘤樣增生和中性粒細(xì)胞膿腫形成。

Lewis[22]報(bào)道一例具有蕈樣肉芽腫病史的老年男性MTS患者，蕈樣肉芽腫與MTS都存在MSI和MMR蛋白的缺失,但兩種疾病相關(guān)性尚未明確。

3.2 MTS相關(guān)內(nèi)臟腫瘤 MTS最常見的內(nèi)臟惡性腫瘤是結(jié)直腸腺癌，好發(fā)于大腸脾曲近段，其惡性程度較散發(fā)性大腸腺癌稍低。其次是泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌等。

與MTS相關(guān)的少見腫瘤包括放射后纖維組織細(xì)胞瘤[23]、卵巢成熟囊性畸胎瘤[24]、宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌小細(xì)胞癌[25]和少突膠質(zhì)瘤[26]等。研究發(fā)現(xiàn)，MTS患者發(fā)生惡性膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤等中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤幾率增加，可能是與LS的另外一種亞型Turcot綜合征發(fā)生重疊，后者表現(xiàn)為結(jié)直腸腫瘤合并腦部神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤[4]。

有些惡性腫瘤發(fā)病率極低，在研究MTS和LS時(shí)常被忽略。建議對有內(nèi)臟腫瘤史患者進(jìn)行檢測和隨訪。一方面對原有腫瘤進(jìn)行復(fù)查，另一方面可及時(shí)發(fā)現(xiàn)新發(fā)腫瘤并實(shí)行治療。

3.3 MTS臨床診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前診斷標(biāo)準(zhǔn)[27]：①患者至少有1個(gè)皮膚腫瘤；②患者至少有1個(gè)內(nèi)臟惡性腫瘤(需除外其他原因形成的腫瘤，如艾滋病和放射治療等)；此外，患者有多發(fā)性角化棘皮瘤或MTS家族史時(shí)，建議診斷為MTS。需要注意的是，極少數(shù)MTS患者僅出現(xiàn)多發(fā)性皮脂腺腫瘤，而不發(fā)生內(nèi)臟惡性腫瘤[10]。

4 MTS的臨床治療

4.1 皮膚腫瘤的處理 良性皮脂腺腫瘤，包括皮脂腺腺瘤、皮脂腺上皮瘤以及角化棘皮瘤，可行保守的外科手術(shù)切除和冷凍治療。治療局部皮脂腺癌，手術(shù)切除和放療是首選，也可考慮莫氏手術(shù)。5-Fu聯(lián)合順鉑化療及抗PD-1療法可治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性皮脂腺癌[21，28]，化療聯(lián)合放療可防止其復(fù)發(fā)。口服異維甲酸或配合使用干擾素可治療多發(fā)性角化棘皮瘤[2]。

4.2 內(nèi)臟腫瘤的處理和預(yù)防 和LS一樣，建議對MTS患者及親屬進(jìn)行定期腫瘤篩查。建議監(jiān)測對象從18歲開始每年進(jìn)行一次腸鏡檢查，對結(jié)直腸息肉及腫瘤組織，進(jìn)行MSI分析[11]。女性患者每年進(jìn)行乳腺和盆腔腫瘤篩查，有遺傳基因突變者每年另行經(jīng)陰道超聲檢查和子宮內(nèi)膜活檢。男性患者每年定期進(jìn)行睪丸和前列腺檢查。腸鏡、非增強(qiáng)CT和膀胱輸尿管鏡是對皮膚腫瘤患者是診斷MTS和隨訪的有利工具。其它部位腫瘤，如胃、肺、腦部等，可用PET/CT進(jìn)行適當(dāng)排查[29]。

對50歲以下、面頸部以外出現(xiàn)2個(gè)以上皮脂腺腫瘤的患者，可高度考慮MTS，并行內(nèi)臟腫瘤篩查[30]。若腫瘤篩查顯示異常，則根據(jù)腫瘤分型和分期進(jìn)行及時(shí)治療。手術(shù)切除、化療和放療仍為常用治療方式。有隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)顯示，阿司匹林可顯著減少HNPCC相關(guān)腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)[31]。和大多數(shù)遺傳相關(guān)性疾病相似，預(yù)防性胃腸、子宮和雙側(cè)輸卵管卵巢等靶器官切除術(shù)可用于一些特殊病患，以減少患病危險(xiǎn)。進(jìn)行此類手術(shù)前應(yīng)從確診病人的年齡、性別、個(gè)人史、家族史、基因評估、個(gè)人意愿等方面綜合考慮，權(quán)衡利弊，確定最佳處理方式。

5 結(jié)語

Muir-Torre綜合征是一種罕見遺傳性疾病,特點(diǎn)是患者患有皮脂腺腫瘤(或多發(fā)角化棘皮瘤)和內(nèi)臟惡性腫瘤。歐洲已報(bào)道病例較亞非地區(qū)多。皮脂腺腫瘤較其他皮膚腫瘤少見，要求皮膚科臨床醫(yī)師對此類患者充分考慮到MTS的發(fā)生。HNPCC相關(guān)MMR基因突變，也可發(fā)生于MTS。患者病史、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查及家族史初步提示MTS時(shí)，需進(jìn)行腫瘤組織的IHC和MSI檢測，必要時(shí)可進(jìn)行特定基因測序以明確診斷。對MTS患者及其家屬，應(yīng)進(jìn)行及時(shí)治療和定期隨訪，及遺傳評估和多學(xué)科討論。另外，大規(guī)模收集病例進(jìn)行規(guī)范化研究，可為臨床治療提供更可靠的數(shù)據(jù)和研究基礎(chǔ)。