李慶花 王 凱 崔同慶 陳 根 解 強(qiáng) 丁 杰▲

1.曲阜師范大學(xué)體育科學(xué)學(xué)院，山東曲阜 273100；2.特種警察學(xué)院搏擊教研室，北京 100010；3.國(guó)家體育總局運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所體育醫(yī)院骨科，北京 100010

凍結(jié)肩是以肩關(guān)節(jié)疼痛伴漸進(jìn)式肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度降低為主要特征的肩部疾病。研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩在普通人群中的患病率為2%～5%，且女性?xún)鼋Y(jié)肩的發(fā)病率明顯高于男性，因其發(fā)病年齡多集中在40～60歲，所以?xún)鼋Y(jié)肩在中國(guó)和日本地區(qū)也叫做“五十肩”[1]。研究顯示，被診斷為凍結(jié)肩的患者中有50%的患者肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限可長(zhǎng)達(dá)4年時(shí)間，給患者生活帶來(lái)嚴(yán)重影響[2]。

研究證實(shí)，糖尿病、頸椎病、甲狀腺疾病、肩部外傷、肩關(guān)節(jié)術(shù)后等[3]因素均可導(dǎo)致凍結(jié)肩的出現(xiàn)，但其具體的發(fā)病機(jī)制尚不明確。盡管有相關(guān)的研究文獻(xiàn)闡述凍結(jié)肩的生理病理機(jī)制，但關(guān)于其病因的闡述仍存在較大的差異，對(duì)凍結(jié)肩真正的病理機(jī)制尚缺乏了解。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究證實(shí)炎癥、纖維化和細(xì)胞因子與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩顯著相關(guān)。

1 凍結(jié)肩

1.1 凍結(jié)肩的概念

肩關(guān)節(jié)周?chē)浗M織病變引起的肩關(guān)節(jié)疼痛伴肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限稱(chēng)為凍結(jié)肩。廣義的凍結(jié)肩也叫做粘連性關(guān)節(jié)囊炎[4]。一般認(rèn)為凍結(jié)肩是一種自限性疾病，輕者一定時(shí)間內(nèi)可自行恢復(fù)，重者可因無(wú)法恢復(fù)肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度而致殘[5]。因其發(fā)病原因尚不明確，凍結(jié)肩的治療與預(yù)防仍面臨很大挑戰(zhàn)。

1.2 凍結(jié)肩的臨床診斷

患者病史和體格檢查是鑒別凍結(jié)肩的關(guān)鍵。肩關(guān)節(jié)局部疼痛，運(yùn)動(dòng)疼痛，夜間疼痛（使患者無(wú)法在患側(cè)入睡），主動(dòng)和被動(dòng)運(yùn)動(dòng)范圍（特別是外旋）明顯受限是凍結(jié)肩的典型癥狀[6]，因此符合肩關(guān)節(jié)疼痛并伴活動(dòng)受限的可初步確診為凍結(jié)肩。

為排除因其他肩部疾病導(dǎo)致的凍結(jié)肩的輔助檢查，如肩關(guān)節(jié)磁共振成像（MRI）和肩關(guān)節(jié)X 光片也是凍結(jié)肩診斷中必不可缺的手段[7]。因此，凍結(jié)肩的診斷應(yīng)符合以下幾個(gè)標(biāo)準(zhǔn)：①肩關(guān)節(jié)疼痛，盂肱關(guān)節(jié)被動(dòng)運(yùn)動(dòng)疼痛；②肩關(guān)節(jié)主動(dòng)和被動(dòng)活動(dòng)受限，肩關(guān)節(jié)前屈高度≤100°，被動(dòng)外旋≤對(duì)側(cè)正常肩的50%；③肩關(guān)節(jié)X 光片和肩MRI 檢查結(jié)果排除其他導(dǎo)致肩部疼痛和活動(dòng)受限的疾病。

1.3 凍結(jié)肩的臨床分型

凍結(jié)肩按照發(fā)病類(lèi)型可分為原發(fā)性與繼發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩兩類(lèi)。原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩多指無(wú)明顯誘因的肩關(guān)節(jié)疼痛并伴有肩關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。廣義的認(rèn)為，原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩多是特發(fā)性的且病因不明確。繼發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩指的是由多種其他外在原因?qū)е碌膬鼋Y(jié)肩。可由已知的肩袖疾病、肩關(guān)節(jié)外傷、長(zhǎng)期固定和肩關(guān)節(jié)術(shù)后等多種原因引起[8]。

2 凍結(jié)肩發(fā)病相關(guān)因素

2.1 炎癥與凍結(jié)肩

研究發(fā)現(xiàn)，纖維化、炎癥和軟骨形成是原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩的主要病理學(xué)特征。Kabbabe 等[9]在關(guān)節(jié)鏡下對(duì)所有凍結(jié)肩患者的盂肱關(guān)節(jié)進(jìn)行可視化檢查，發(fā)現(xiàn)，盂肱關(guān)節(jié)內(nèi)存在炎性改變和滑膜炎癥。與對(duì)照組相比，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)顯示有更多黏連和堆積增殖的瘢痕組織和炎癥反應(yīng)。

Akbar 等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，凍結(jié)肩組患者肩關(guān)節(jié)囊培養(yǎng)的成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥蛋白白細(xì)胞介素（IL）-6、IL-8 水平升高，實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明，成纖維細(xì)胞在凍結(jié)肩中具有活化的表型，猜測(cè)凍結(jié)肩患者肩部疼痛原因與炎癥細(xì)胞因子失調(diào)有關(guān)。

凍結(jié)肩患者活檢材料的組織學(xué)分析顯示肩關(guān)節(jié)內(nèi)有散在的慢性炎癥和肥大細(xì)胞浸潤(rùn)。這些細(xì)胞主要是肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞，證實(shí)這是一種慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。根據(jù)以上研究結(jié)果猜測(cè)，凍結(jié)肩的發(fā)病機(jī)制可能與凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)囊內(nèi)滑膜炎癥細(xì)胞因子和成纖維細(xì)胞因子水平升高有關(guān)，免疫、炎癥和纖維化均可能是導(dǎo)致凍結(jié)肩患者疼痛的原因[11]。

Sung 等[12]采用病例對(duì)照的研究方法來(lái)鑒定血清脂質(zhì)與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩之間的關(guān)系，所有數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，結(jié)果顯示，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL）與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩呈顯著相關(guān)；對(duì)類(lèi)別值的單變量分析顯示，高血脂水平與凍結(jié)肩相關(guān)，證明高脂血癥與原發(fā)性?xún)鼋Y(jié)肩顯著相關(guān)。

另有炎癥因子數(shù)據(jù)表明，在某些情況下，HDL 在功能失調(diào)的情況下可轉(zhuǎn)變成促炎因子。最近的研究已經(jīng)證明，HDL可以在急性反應(yīng)期（如外科手術(shù)或感染）中變?yōu)榇傺滓蜃覽13]。提示凍結(jié)肩患者早期肩部疼痛與HDL 含量異常有關(guān)。Sniderman 等[14]研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者血清HDL 含量異常，也提示HDL可能作為凍結(jié)肩患者疼痛期反應(yīng)中促炎癥的間接證據(jù)，認(rèn)為高密度脂蛋白血癥凍結(jié)肩患者肩部疼痛期可能是由于其血清HDL 水平異常導(dǎo)致的急性炎癥狀態(tài)所致，認(rèn)為應(yīng)進(jìn)一步研究促炎性HDL 作為慢性炎癥因子的可能性。

綜合以上研究結(jié)果可知，凍結(jié)肩的病理學(xué)表現(xiàn)為慢性炎癥反應(yīng)并伴有成纖維細(xì)胞增生。凍結(jié)肩患者關(guān)節(jié)鏡活檢材料的組織學(xué)分析為慢性炎癥和增生性纖維化細(xì)胞提供證據(jù)，支持凍結(jié)肩的病理過(guò)程既包含慢性炎癥又包含纖維化。肥大細(xì)胞參與調(diào)節(jié)成纖維細(xì)胞增殖，猜測(cè)其可能是慢性炎癥和纖維化之間的細(xì)胞中介。根據(jù)以上研究推測(cè)慢性炎癥是導(dǎo)致早期凍結(jié)肩疼痛的主要原因。

2.2 纖維化與凍結(jié)肩

Hwang 等[15]對(duì)凍結(jié)肩患者的樣本組織進(jìn)行組織學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊中顯示出密集的膠原纖維、增生的成纖維細(xì)胞和大量增加的血管，認(rèn)為凍結(jié)肩的生理病理過(guò)程不僅僅涉及滑膜炎癥，還包括關(guān)節(jié)囊纖維化。Uhthoff 等[16]首次通過(guò)組織病理活檢提示凍結(jié)肩的特征表現(xiàn)為肩關(guān)節(jié)囊攣縮、關(guān)節(jié)囊滑膜的慢性炎癥和纖維化組織學(xué)表現(xiàn)，研究表明纖維組織增生和攣縮造成活動(dòng)度降低是由細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥和纖維化過(guò)程引起的。

上述研究提示，纖維化可能是導(dǎo)致凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊攣縮的危險(xiǎn)因素。對(duì)患者組織樣本的檢測(cè)是證實(shí)纖維化是否會(huì)對(duì)凍結(jié)肩患者有影響的重要手段。

研究發(fā)現(xiàn)，掌筋膜攣縮患者患凍結(jié)肩的概率比無(wú)掌筋膜攣縮癥狀的患者低[17]，而這兩種疾病被認(rèn)為具有相似的潛在發(fā)病機(jī)制。Degreef 等[18]為了評(píng)估掌筋膜綜合癥在女性中的患病情況，納入65名掌筋膜綜合癥女性為研究對(duì)象，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，65名患者中，54%的患者存在肩關(guān)節(jié)疼痛，45%的患者被確診為凍結(jié)肩。因其與凍結(jié)肩發(fā)病原因相似，故推測(cè)凍結(jié)肩與成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量導(dǎo)致的肩關(guān)節(jié)組織纖維增生存在聯(lián)系。

Austin 等[19]對(duì)在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)門(mén)診診斷為凍結(jié)肩的150名患者進(jìn)行了回顧性分析。研究顯示，凍結(jié)肩患者的抗脂質(zhì)藥物使用率為26.7%，其中20歲或20歲以上人群服用降膽固醇藥物的總比率高于全國(guó)平均降膽固醇藥物的服用率。推測(cè)膽固醇含量異常與凍結(jié)肩存在關(guān)聯(lián)。凍結(jié)肩與高膽固醇血癥二者相關(guān)聯(lián)的代表因素主要表現(xiàn)為HDL 和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）兩者的關(guān)系。Norata 等[20]研究顯示，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）是纖維組織發(fā)育的一種關(guān)鍵細(xì)胞因子，TGF-β用于纖維組織的發(fā)育，其持續(xù)產(chǎn)生是誘發(fā)組織纖維化的基礎(chǔ)，HDL 在體內(nèi)外均可誘導(dǎo)刺激TGF-β 的表達(dá)。

歸納以上研究結(jié)果，造成患者肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度降低的原因可能與成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞表達(dá)過(guò)量導(dǎo)致的纖維組織增生有關(guān)。成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞在肩關(guān)節(jié)囊前部過(guò)量表達(dá)是造成患者肩關(guān)節(jié)前屈活動(dòng)度降低的原因。細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的炎癥和纖維化也可能是誘發(fā)凍結(jié)肩的另一個(gè)重要因素。

2.3 細(xì)胞因子與凍結(jié)肩

研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者的滑膜炎癥是由多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子控制的，它們影響血管通透性、細(xì)胞遷移和增殖的許多方面。Heim 等[21]發(fā)現(xiàn)，炎癥標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子α 和IL 已被證明與上肢疼痛和肥胖有關(guān)。

已知肥胖是高脂飲食引起的典型代謝異常的特征，內(nèi)臟脂肪的積聚作為肥胖最基本的特征之一，也是動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)因素[22]。Vehmas 等[23]以包括49例非特異性肩關(guān)節(jié)疼痛患者在內(nèi)為實(shí)驗(yàn)對(duì)象的研究中發(fā)現(xiàn)，與肥胖相關(guān)的代謝紊亂和內(nèi)臟脂肪的厚度是造成患者非特異肩痛的原因，推測(cè)高脂飲食造成的內(nèi)臟肥胖可能是導(dǎo)致患者非特異性肩痛的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血清三酰甘油水平升高與患凍結(jié)肩的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。Gumina 等[24]分析某些可能影響凍結(jié)肩患者預(yù)后的血液指標(biāo)，對(duì)56例保守治療的凍結(jié)肩患者進(jìn)行了臨床評(píng)估，并對(duì)處于冰凍期的患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，研究發(fā)現(xiàn)，有近乎一半的凍結(jié)肩患者的三酰甘油和總膽固醇含量很高，表明高三酰甘油血癥是誘發(fā)凍結(jié)肩的危險(xiǎn)因素。

Arkkila 等[25]在探討凍結(jié)肩與糖尿病以及糖尿病并發(fā)癥相關(guān)疾病的關(guān)系中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)把血清總膽固醇列為與凍結(jié)肩相關(guān)的變量時(shí)，二者呈現(xiàn)出顯著的相關(guān)性。以上研究認(rèn)為三酰甘油和總膽固醇含量異常的代謝綜合征與凍結(jié)肩存在緊密聯(lián)系。

綜上可知，代謝綜合征中的脂質(zhì)含量異常和凍結(jié)肩存在緊密聯(lián)系。作為凍結(jié)肩的誘發(fā)因素，應(yīng)繼續(xù)探索代謝綜合征對(duì)凍結(jié)肩的影響。

研究發(fā)現(xiàn)，凍結(jié)肩患者肩關(guān)節(jié)囊內(nèi)細(xì)胞因子基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-3 和IL-6 明顯升高。另有研究發(fā)現(xiàn)，IL-6 會(huì)促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和肝細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。Chapelle 等[26]在研究中觀(guān)察到載脂蛋白A1可以誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞和成纖維細(xì)胞樣滑膜細(xì)胞表達(dá)IL-6、MMP-1和MMP-3，從而加重炎癥反應(yīng)。研究顯示，骨關(guān)節(jié)炎（OA）患者關(guān)節(jié)腔內(nèi)局部炎癥與載脂蛋白A1 水平和總膽固醇含量異常高度相關(guān)。推測(cè)載脂蛋白A1 含量的異常是誘發(fā)凍結(jié)肩的危險(xiǎn)因素。特別是巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生多種促炎細(xì)胞因子，如IL-6 和IL-8，這些細(xì)胞因子與OA 的疼痛有關(guān)。脂肪細(xì)胞在代謝綜合征的陣痛中也存在類(lèi)似的細(xì)胞因子環(huán)境。具體來(lái)說(shuō)，這種脂肪組織以活化的巨噬細(xì)胞和增加的IL-6 和IL-8為特征[27]。以上研究提示，凍結(jié)肩的發(fā)病與多種炎性細(xì)胞因子有關(guān)。

根據(jù)當(dāng)前的研究可知，誘發(fā)凍結(jié)肩的細(xì)胞因子種類(lèi)繁多，多種因子對(duì)凍結(jié)肩的影響也各不相同，其中炎癥因子和血脂因素在凍結(jié)肩的發(fā)病中扮演重要角色。雖然研究發(fā)現(xiàn)炎癥和血脂因素對(duì)凍結(jié)肩產(chǎn)生不良影響，但其具體的炎癥因子和血脂因素尚未完全明確。研究還發(fā)現(xiàn)，代謝綜合征中的血脂異常對(duì)凍結(jié)肩也存在影響，因此，在今后的研究中，明確凍結(jié)肩的具體影響因子，探索代謝綜合征中的血脂異常對(duì)凍結(jié)肩的影響，對(duì)凍結(jié)肩的預(yù)防和治療都具有重要意義。

3 結(jié)論與展望

綜上所述，炎癥、纖維化和細(xì)胞因子都是凍結(jié)肩發(fā)病的重要因素；炎癥和多種細(xì)胞因子因素均對(duì)患者肩部疼痛造成影響，纖維化則是影響患者肩關(guān)節(jié)活動(dòng)度的重要因素。在今后的干預(yù)治療中，應(yīng)重視代謝綜合征中的血脂異常等因素對(duì)凍結(jié)肩的不良影響，把高脂血癥列入凍結(jié)肩的干預(yù)治療中，為凍結(jié)肩患者的治療效果提供更多的保證。