黃 琴，劉海軍，徐 平

(遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，貴州 遵義 563099)

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(Obstructive sleep apnea syndrome,OSAS)是一種臨床常見(jiàn)的睡眠呼吸障礙疾病，在睡眠時(shí)由于上氣道的間斷性狹窄或阻塞所引起的反復(fù)的睡眠覺(jué)醒和低氧血癥。OSAS患者長(zhǎng)期處于間歇性缺氧的狀態(tài)導(dǎo)致記憶力、執(zhí)行力及理解力等認(rèn)知功能下降[1]。低氧血癥和周期性的睡眠覺(jué)醒導(dǎo)致大腦中多種神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放發(fā)生改變。神經(jīng)遞質(zhì)在突觸傳遞過(guò)程扮演著信使的角色，作用于所支配效應(yīng)器或者其受體，完成信息的傳遞。現(xiàn)在很多研究表明OSAS后認(rèn)知功能障礙與神經(jīng)遞質(zhì)及其受體的失調(diào)有關(guān)，如谷氨酸、γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid GABA)、乙酰膽堿(Acetylcholine ACh)、5-羥色胺(Serotonin 5-HT)、多巴胺(dopamine，DA) 、腺苷等。這些神經(jīng)遞質(zhì)通過(guò)作用于不同的受體發(fā)揮作用，那么這些神經(jīng)遞質(zhì)的變化究竟對(duì)OSAS所致認(rèn)知障礙有怎樣的意義呢？本文對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)在OSAS認(rèn)知功能障礙中作用的研究進(jìn)展綜述如下，為OSAS后認(rèn)知功能障礙的預(yù)防及治療提供一個(gè)新的契機(jī)。

1 興奮性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，主要參與神經(jīng)元通信、學(xué)習(xí)、記憶及突觸可塑性[2]等多種途徑，在對(duì)神經(jīng)細(xì)胞興奮作用的同時(shí)，過(guò)度的興奮也會(huì)激發(fā)神經(jīng)細(xì)胞的死亡[3]。谷氨酸受體分為離子型受體和代謝型受體，離子型受體包括α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異惡唑丙酸(AMPA)、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和紅藻氨酸受體，都具有調(diào)節(jié)突觸可塑性的功能[4]。目前研究最多的是NMDA受體，NMDA受體在海馬和大腦皮層中高度表達(dá)，由NR1亞基和NR2亞基(NR2A-D)組成的四聚體蛋白質(zhì)復(fù)合物，是谷氨酸控制的陽(yáng)離子通道，同時(shí)也是神經(jīng)元發(fā)育、突觸傳遞和可塑性的重要調(diào)節(jié)因子。OSAS患者大腦中的谷氨酸水平高于正常人[5]，OSAS大鼠的海馬和小腦中谷氨酸含量反而降低[6]，這個(gè)相互矛盾的結(jié)果可能是：①在大多數(shù)這些研究中，所采樣的谷氨酸濃度是由釋放和吸收過(guò)程產(chǎn)生的；②由于大多數(shù)這些技術(shù)無(wú)法區(qū)分神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)來(lái)源，因此釋放的谷氨酸的細(xì)胞起源仍然不確定;③測(cè)定方法有差異，導(dǎo)致結(jié)果的不同。缺氧可導(dǎo)致谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺失，阻礙谷氨酸的有效再利用，導(dǎo)致了突觸傳遞和神經(jīng)回路功能的紊亂，繼而導(dǎo)致學(xué)習(xí)、記憶損害[7]。在慢性間歇性缺氧(Chronic intermittent hypoxia,CIH)大鼠中，NR2B表達(dá)上調(diào)，觸發(fā)興奮性毒性，由于NMDARs和下游效應(yīng)因子的過(guò)度激活，導(dǎo)致神經(jīng)元損傷和細(xì)胞死亡[8]，同時(shí)反復(fù)的呼吸暫停導(dǎo)致CA1區(qū)神經(jīng)元的凋亡及突觸傳遞的改變[9]，多重的打擊導(dǎo)致認(rèn)知障礙的加重。當(dāng)NR2B介導(dǎo)Ca2+內(nèi)流超載時(shí)， 一氧化氮和氧自由基釋放增加，加重神經(jīng)元損傷，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知障礙。此外，NR2B受體拮抗劑可發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用，而NR2A激動(dòng)劑則可消除NMDA 受體和非 NMDA 受體所致的神經(jīng)元損傷，使得神經(jīng)元存活[10]。

2 抑制性氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)

GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，與其受體結(jié)合后，打開(kāi)Cl-通道，抑制谷氨酸的興奮性毒性，保護(hù)神經(jīng)元的受損，也可過(guò)度降低神經(jīng)元的興奮性導(dǎo)致突觸可塑性受損[11]。在OSAS患者中，CIH是主要的病理生理機(jī)制之一，而低氧對(duì)大腦GABA的含量有影響，有研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者島葉皮質(zhì)和前額葉皮層中GABA含量降低[12-13]，而暴露于CIH雄性小鼠海馬中GABA的含量增加[14]，Porges等發(fā)現(xiàn)隨著年齡的增長(zhǎng)，體內(nèi)GABA的濃度逐漸降低，而額葉的GABA濃度越高，認(rèn)知能越強(qiáng)[15]。無(wú)論腦內(nèi)GABA的增高或降低，都會(huì)破壞與谷氨酸之間的平衡，從而打破興奮性/抑制性的穩(wěn)態(tài)和網(wǎng)絡(luò)過(guò)度興奮，與阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)認(rèn)知功能障礙的發(fā)病機(jī)理相似[16]。此外GABA在腦內(nèi)的濃度改變意味著中間神經(jīng)元的數(shù)量或功能的改變。以上研究表明GABA與OSAS后認(rèn)知障礙有關(guān)，GABA濃度的變化影響著大腦認(rèn)知功能的改變，迫切需要更多有關(guān)GABA的來(lái)源和局部濃度的定量測(cè)定，開(kāi)發(fā)特異性藥物來(lái)改善OSAS后認(rèn)知功能障礙。

3 其它類神經(jīng)遞質(zhì)

3.1 乙酰膽堿 ACh是中樞膽堿能系統(tǒng)中重要神經(jīng)遞質(zhì)之一，能特異性的作用于膽堿能受體，與學(xué)習(xí)、記憶密切相關(guān)。膽堿能受體分為毒蕈堿受體(Muscarinic ACh receptors，mAChRs))和煙堿型受體(Nicotinic ACh receptors，nAChRs)。mAChR家族由五個(gè)亞型M1-M5組成，在整個(gè)大腦中表達(dá)，并在學(xué)習(xí)、記憶和注意力中有重要作用。M1mAChR可影響突觸可塑性、學(xué)習(xí)和記憶、神經(jīng)元分化和神經(jīng)元興奮性。OSAS大鼠海馬中的M1mAChR含量降低，經(jīng)M1受體激動(dòng)劑治療后，OSAS大鼠學(xué)習(xí)和記憶能力改善[17]。在臨床前研究中，M1膽堿受體的部分激動(dòng)劑可改善患者的認(rèn)知功能[18]。nAChRs中α7nAChR是目前研究較多的一種受體，在海馬和額葉中廣泛表達(dá)，α7nAChR可調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放、基因表達(dá)和神經(jīng)保護(hù)，在許多神經(jīng)精神疾病的認(rèn)知缺陷中有重要的作用[19]，Vivekanandara等[20]研究發(fā)現(xiàn)在CIH幼豬海馬nAChRs含量降低；我們團(tuán)隊(duì)前期研究也發(fā)現(xiàn)OSAS大鼠海馬組織中α7nAChRs含量也降低，而使用α7nAChR激動(dòng)劑后OSAS大鼠海馬組織中α7nAChR的表達(dá)增加，認(rèn)知功能障礙得到改善[21]。α7nAChR激動(dòng)劑可能通過(guò)增加膽堿能神經(jīng)元的活性、抑制炎癥細(xì)胞因子、 抑制神經(jīng)細(xì)胞的壞死和凋亡[22]及抑制炎癥和凋亡信號(hào)通路[23]來(lái)改善OSAS大鼠的認(rèn)知功能障礙。目前臨床上膽堿酯酶抑制劑是唯一上市用于治療AD的藥物，多奈哌齊是其中一種，該藥通過(guò)增強(qiáng)膽堿神經(jīng)的功能而發(fā)揮治療作用，可逆性的抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度，我們先前研究發(fā)現(xiàn)，使用多奈哌齊治療后OSAS大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力明顯提高，突觸可塑性得到改善[24]，說(shuō)明該膽堿酯酶抑制劑能增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的傳遞，使其在學(xué)習(xí)記憶過(guò)程中可被膽堿能受體利用，并作用于突觸前和突觸后膜，在長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(Long-term potentiation,LTP)中產(chǎn)生關(guān)鍵作用[25]。這些表明膽堿功能障礙可能是OSAS后認(rèn)知功能下降的原因，在未來(lái)，我們可將膽堿能受體作為治療OSAS后認(rèn)知功能障礙的一種新的藥物靶點(diǎn)。

3.2 5-羥色胺 5-HT廣泛存在于大腦的皮質(zhì)和神經(jīng)突觸內(nèi)，幾乎影響到大腦活動(dòng)的各方面，能增強(qiáng)記憶力，并能保護(hù)神經(jīng)元免受“興奮神經(jīng)毒素”的損害。5-HT與睡眠呼吸暫停中的自主反應(yīng)和睡眠覺(jué)醒有關(guān)， 在OSAS患者血清中發(fā)現(xiàn)5-HT的減少[26]，且血清中5-HT的濃度和OSAS嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)[27]。OSAS后認(rèn)知障礙可能與5-HT作用于不同的受體有關(guān)，幾乎所有的5-HT受體在認(rèn)知功能中有重要的調(diào)控作用。目前研究最多的是5-HT1A、5-HT2A及5-HT4 受體。5-HT1A受體拮抗劑能通過(guò)減輕神經(jīng)細(xì)胞炎癥反應(yīng)和激活NF-κB信號(hào)通路改善學(xué)習(xí)和記憶能力[28]。5-HT與5-HT2A受體結(jié)合，可調(diào)控信號(hào)通路如蛋白激酶C、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(Brain-derived neurotrophic factor BDNF)、酪氨酸激酶B(Tropomysin related kinaseB TrkB)和胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(Extracellular signal-regulated protein kinase ERK)的從頭合成，從而影響認(rèn)知障礙[29]。而5-HT4受體與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)并增加細(xì)胞內(nèi)cAMP(Cyclic adenosine monophosphate)，細(xì)胞內(nèi)增加cAMP在調(diào)控突觸可塑性、LTP過(guò)程中起關(guān)鍵作用[30]。此外，5-HT還能和其它神經(jīng)遞質(zhì)作用，參與認(rèn)知障礙的形成，如乙酰膽堿、多巴胺等[31]。

3.3 多巴胺 DA參與人和哺乳動(dòng)物的許多活動(dòng)，尤其在運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)、學(xué)習(xí)和記憶以及藥物成癮過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。在暴露于CIH大鼠中，DA在額葉中含量降低[32]，DA影響著突觸的信息傳遞、神經(jīng)遞質(zhì)的釋放和敏感性以及神經(jīng)元興奮性等，如錐體細(xì)胞和GABA神經(jīng)元的活性及對(duì)神經(jīng)元乙酰膽堿的釋放能力[33]。DA1受體的激活可以觸發(fā)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(Response element binding protein CREB)的磷酸化，促進(jìn)BDNF的表達(dá)增多， BDNF對(duì)神經(jīng)元的生長(zhǎng)和發(fā)育、突觸可塑性及受損神經(jīng)元再生有重要作用[34]。DA4受體拮抗劑增加神經(jīng)元凋亡抑制蛋白，對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡起保護(hù)作用，同時(shí)該受體可平衡谷氨酸和GABA參與認(rèn)知功能。由此，我們推測(cè)，在OSAS后患者認(rèn)知功能下降可能與多巴胺神經(jīng)遞質(zhì)有關(guān)，但具體的機(jī)制還需進(jìn)一步的研究。

3.4 腺苷 腺苷是腦內(nèi)重要的神經(jīng)調(diào)質(zhì)，腺苷在睡眠障礙和認(rèn)知障礙中有至關(guān)重要的作用。通過(guò)作用于相應(yīng)的腺苷受體(Adenosine receptor,AR)而發(fā)揮作用，有研究發(fā)現(xiàn)患有OSAS的兒童中腺苷水平增高，智商偏低(言語(yǔ)和操作)[35]，而OSAS患者給予腺苷受體抑制劑(咖啡)后可以改善認(rèn)知功能[36]，暴露CIH 28天后，使用腺苷A2aR激動(dòng)劑小鼠認(rèn)知障礙加重[37]。腺苷被認(rèn)為是一種抑制性神經(jīng)調(diào)節(jié)劑，會(huì)導(dǎo)致興奮性突觸活動(dòng)減少，OSAS中腺苷的增加可能是低氧使谷氨酸增加，谷氨酸增加后導(dǎo)致突觸活動(dòng)的增加，消耗更多ATP，ATP的消耗使細(xì)胞內(nèi)形成更多的腺苷，最后使細(xì)胞內(nèi)腺苷的增加轉(zhuǎn)化為胞外腺苷，增加的腺苷與受體結(jié)合發(fā)揮不同的作用[38]。腺苷對(duì)腦損傷(缺氧、中風(fēng)、腦外傷等)十分敏感，導(dǎo)致胞外腺苷的激增。在急性缺氧中，A2A受體激活引發(fā)的小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥涉及空間記憶障礙。此外在OSAS中有與缺氧會(huì)導(dǎo)致線粒體功能障礙，產(chǎn)生的ATP降低，從而影響認(rèn)知功能?？Х纫蜃鳛橄佘誂2A受體拮抗劑通過(guò)驅(qū)動(dòng)的突觸可塑性轉(zhuǎn)變、恢復(fù)BDNF信號(hào)傳導(dǎo)、降低炎性介質(zhì)及減少氧化應(yīng)激的損傷[39- 40]。

4 結(jié)束語(yǔ)

OSAS后認(rèn)知功能障礙成為神經(jīng)科學(xué)研究的熱點(diǎn)，OSAS患者的神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂，神經(jīng)遞質(zhì)異常是認(rèn)知障礙的重要組成部分，一些神經(jīng)遞質(zhì)可保護(hù)神經(jīng)元，另一些則加重神經(jīng)元損傷。大腦中整個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)網(wǎng)是錯(cuò)綜復(fù)雜的存在，它們相互作用也相互制約的。如5-HT能通過(guò)其受體調(diào)節(jié)谷氨酸的釋放[41]，為抑郁癥及認(rèn)知功能障礙的患者帶來(lái)福音。Uehara T等[42]發(fā)現(xiàn)5-HT1A激動(dòng)劑可通過(guò)GABA神經(jīng)元的活性來(lái)改善精神分裂癥患者的認(rèn)知功能障礙等。所以神經(jīng)遞質(zhì)作為OSAS后認(rèn)知功能障礙的一個(gè)新的治療靶點(diǎn)。