曹冰倩，譚 峰

電針可通過多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)干預(yù)缺血性中風(fēng)(intracerebral stroke， ICS)的病理損傷，如減輕炎癥反應(yīng)、鈣超載、興奮性氨基酸的毒性、抑制氧化應(yīng)激、促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)建立、改善能量代謝等作用[1-8]。新近發(fā)現(xiàn)，減輕遠(yuǎn)隔損害也是電針促進(jìn)ICS后神經(jīng)功能修復(fù)的重要機(jī)制之一[9-16]。

1 中風(fēng)的病因病機(jī)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中風(fēng)的病因主要為風(fēng)、瘀、火、痰、氣、虛六端。中風(fēng)的致病之本為陰陽失調(diào)、氣血逆亂，因氣血不足或肝腎陰虛，六端病因在人體內(nèi)相互影響、相互促進(jìn)，從而人體內(nèi)部陰陽失調(diào)、臟腑失常、經(jīng)絡(luò)失職、氣血失和、津液失宜、升降失司、氣血逆亂等，引起腦脈痹阻，導(dǎo)致經(jīng)氣不通，氣不能行血，血不濡筋，發(fā)為中風(fēng)，表現(xiàn)為突然昏仆，不省人事，言語不利，半身不遂，口舌斜?！端貑枴わL(fēng)論》曰：“風(fēng)中五臟六腑之俞，亦為臟腑之風(fēng)，各入其門戶，所中則為偏風(fēng)”，揭示了中風(fēng)與風(fēng)邪密切相關(guān)?！端貑枴ど鷼馔ㄌ煺摗罚骸瓣枤庹?，大怒則形氣絕，而血菀于上，使人薄厥”。指出了中風(fēng)與瘀血的關(guān)系?！端貑枴ねㄔu(píng)虛實(shí)論》云：“仆擊、偏枯……肥貴人則膏粱之疾也”，指出過食膏粱厚膩之味，易生痰濁，致中風(fēng)。《醫(yī)學(xué)發(fā)明·中風(fēng)有三》道：“人之氣，以天地之疾風(fēng)名之，故中風(fēng)者，非外來風(fēng)邪，乃本氣病也，凡人年逾四旬，氣衰者多有此痰，壯歲之際，無有也”。李東垣認(rèn)為中風(fēng)多與“元?dú)馓撍ァ薄皟?nèi)傷不足”有關(guān)。劉完素在《河間六書·素問玄機(jī)原病式》論“熱氣怫郁，心神昏冒，筋骨不用，而猝倒無所知”?？梢娀馃岵⌒盀橹酗L(fēng)昏憒的重要病機(jī)，治療需根據(jù)中風(fēng)的病因病機(jī)審證求因、辨證論治。

2 電針治療ICS的機(jī)制研究

針灸治療中風(fēng)已有數(shù)千年歷史，且取得顯著的療效。針灸治療中風(fēng)有中臟腑和中經(jīng)絡(luò)之分，中臟腑采用醒腦開竅、啟閉固脫之法，中經(jīng)絡(luò)則以調(diào)神導(dǎo)氣、疏通經(jīng)絡(luò)為法?！鹅`樞·刺節(jié)真邪》載：“大風(fēng)在身宜用針”?！夺樉募滓医?jīng)》倡導(dǎo)針灸應(yīng)極早介入中風(fēng)治療，隋代醫(yī)家巢元方從背俞穴論治五臟中風(fēng)，金元醫(yī)家李東垣用針灸分穴治療不同證型中風(fēng)，皆奏效?！夺t(yī)學(xué)發(fā)明·中風(fēng)有三》言：“中風(fēng)分各經(jīng)針刺，無不愈也”。其主要通過刺激腧穴，以疏通經(jīng)脈，調(diào)和氣血陰陽，調(diào)整臟腑功能，而激發(fā)機(jī)體自身抵御疾病的能力，使機(jī)體從病理狀態(tài)向生理狀態(tài)轉(zhuǎn)歸，具有雙向、良性、整體調(diào)節(jié)的特點(diǎn)。電針是應(yīng)用電針儀輸出脈沖電流，通過毫針針刺得氣之后作用于人體的一定部位，以治療疾病的一種方法[17]。電針不僅具有傳統(tǒng)針刺簡(jiǎn)、便、效、廉的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)具有參數(shù)客觀量化，可調(diào)節(jié)性、重復(fù)性較強(qiáng)等特點(diǎn)。

近年研究顯示，電針可以通過抑制炎性反應(yīng)、腦水腫形成，減輕氧化應(yīng)激損傷、細(xì)胞凋亡，促進(jìn)神經(jīng)與血管再生等多種途徑治療ICS腦缺血再灌注損傷[1-8]。

2.1 炎癥反應(yīng) ICS局部血流障礙引起局部缺血缺氧，能量消耗誘發(fā)大量氧自由基形成，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)激活，激活的炎性因子不僅直接參與炎癥性損傷，還能夠在局部招募多種炎癥細(xì)胞，引發(fā)瀑布樣炎癥反應(yīng)。腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor， TNF-α)是炎癥反應(yīng)中重要的促炎因子，可刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放其他炎癥介質(zhì)，是誘發(fā)炎癥的始動(dòng)因子之一，與神經(jīng)功能損害程度直接相關(guān)[18]。電針可明顯減輕TNF-α含量及其介導(dǎo)的炎癥免疫反應(yīng)，以促進(jìn)神經(jīng)功能的康復(fù)[19]。白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β， IL-1β)是單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎性因子，增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子，與腦卒中的嚴(yán)重程度以及運(yùn)動(dòng)障礙密切相關(guān)。電針干預(yù)能減少大鼠海馬中IL-1β的含量，減輕炎癥反應(yīng)[20]，適當(dāng)強(qiáng)刺激的電針參數(shù)更能降低IL-1β的表達(dá)[21]。白細(xì)胞介素-10(interleukin-10， IL-10)是典型的抑炎因子，具有多重腦保護(hù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，人血漿中IL-10的濃度與白細(xì)胞數(shù)量及其他炎性因子TNF-α、白介素(IL-6)等呈負(fù)相關(guān)[22-23]，IL-10基因缺乏的大鼠在永久性腦缺血后死亡率明顯增加，腦組織局部炎癥反應(yīng)加重[24]，說明IL-10在一定程度上可以反饋性地抑制炎癥反應(yīng)。電針預(yù)處理能下調(diào)血清中IL-10表達(dá)[25]。在ICS過程中，抗炎因子和致炎因子相互作用、相互制約，電針通過雙向的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)，使二者趨于相對(duì)動(dòng)態(tài)平衡[22-25]。

2.2 鈣超載 鈣超載是腦缺血再灌注損傷后細(xì)胞凋亡、壞死的重要病理機(jī)制。Ca2+作為細(xì)胞內(nèi)的第二信使，在機(jī)體正?；顒?dòng)時(shí)細(xì)胞膜內(nèi)外維持著平衡的鈣穩(wěn)態(tài)。正常生理情況下，神經(jīng)細(xì)胞外Ca2+濃度是細(xì)胞內(nèi)的幾萬倍，其濃度差的維持主要依靠細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的低通透性、細(xì)胞膜上Ca2+-Mg2+-ATP酶和Na+-Ca2+的逆濃度梯度轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞器(如肌漿網(wǎng)和線粒體膜)上的鈣泵及Na+-Ca2+將細(xì)胞質(zhì)中的Ca2+轉(zhuǎn)至體內(nèi)。腦缺血再灌注損傷時(shí)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)破壞，通透性升高，三磷酸腺苷(ATP)耗竭，細(xì)胞器損傷，應(yīng)激狀態(tài)下蛋白激酶(protein kinase C， PKC)激活促進(jìn)Na+-Ca2+交換和L型鈣通道的開放等等，都導(dǎo)致細(xì)胞外及細(xì)胞器內(nèi)的游離鈣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致鈣超載，進(jìn)一步加重細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙[26]，最后導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、壞死，是細(xì)胞死亡過程中的共同途徑。有研究表明，電針干預(yù)可明顯下調(diào)腦缺血再灌注大鼠海馬區(qū)鈣調(diào)蛋白(CaM)表達(dá)水平，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞中鈣穩(wěn)態(tài)，抑制鈣超載，減輕腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞的損傷[27]。楊沙等[28]采用激光掃描共聚焦顯微技術(shù)檢測(cè)腦缺血后大鼠海馬區(qū)的神經(jīng)元內(nèi)的Ca2+，發(fā)現(xiàn)隨著缺血時(shí)間的延長(zhǎng)，缺血區(qū)神經(jīng)細(xì)胞的鈣離子超載負(fù)荷逐漸增加，而采用電針治療可明顯降低細(xì)胞內(nèi)的鈣離子含量。張金鈴等[29]通過原代細(xì)胞培養(yǎng)的方式發(fā)現(xiàn)電針大鼠后制備的血清能降低神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的含量，其機(jī)制可能與電針后血清中產(chǎn)生了某種抑制鈣超載的物質(zhì)有關(guān)。

2.3 興奮性氨基酸 興奮性氨基酸主要包括甘氨酸(glutamate， Glu)和門冬氨酸(aspartate， Asp)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system， CNS)腦和脊髓釋放的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)。CNS中正常的興奮性氨基酸濃度可以維持細(xì)胞的生理活動(dòng)，一旦缺血再灌注損傷發(fā)生，就會(huì)導(dǎo)致興奮性突觸前釋放Glu和Asp增加，再攝取能力降低。薛玉仙等[30]發(fā)現(xiàn)突觸間隙存在大量的興奮性氨基酸過度刺激其受體，發(fā)揮其神經(jīng)毒性作用，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)外離子紊亂，細(xì)胞急性腫脹等。何甜等[31]發(fā)現(xiàn)針刺可降低大腦中動(dòng)脈阻塞模型(MCAO)大鼠腦組織中興奮性氨基酸Glu、Asp的含量，緩解腦卒中后肢體痙攣。甘平等[32]采用與人類身體結(jié)構(gòu)和經(jīng)絡(luò)相似度高的獼猴為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，發(fā)現(xiàn)電針可明顯降低獼猴腦組織中興奮氨基酸的濃度，從而發(fā)揮腦缺血再灌注損傷(I/R)后神經(jīng)保護(hù)作用。Glu有多種受體，與腦I/R最密切相關(guān)的是NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體，其中研究最多的兩個(gè)亞基為NR2A和NR2B，前者可促進(jìn)神經(jīng)再生修復(fù)，后者則介導(dǎo)興奮性氨基酸毒性作用。有研究發(fā)現(xiàn)，電針可明顯升高NR2A亞基的表達(dá)，降低NR2B亞基數(shù)目，通過雙向調(diào)節(jié)NMDA受體的整體活性，從而發(fā)揮腦組織神經(jīng)保護(hù)作用，降低興奮性氨基酸毒性作用。電針不僅通過降低腦組織興奮性氨基酸的濃度和調(diào)節(jié)其受體的活性來降低I/R后的腦損傷，還可以針對(duì)其腦梗死后痙攣狀態(tài)發(fā)揮一定的神經(jīng)修復(fù)作用。

2.4 側(cè)支循環(huán) 腦組織儲(chǔ)備能量的能力差，對(duì)血液氧供的依賴性非常明顯。當(dāng)從心臟供血減少或停止后，腦組織中的神經(jīng)元會(huì)在數(shù)分鐘內(nèi)發(fā)生不可逆性的損傷。無論是缺血中心的腦組織壞死，或是缺血半暗帶的暫時(shí)性損傷向永久性損傷的轉(zhuǎn)化，都屬于神經(jīng)細(xì)胞在缺血缺氧刺激下的病理變化。腦側(cè)支循環(huán)可分為三級(jí)，一級(jí)是Willis環(huán)，二級(jí)是軟腦膜及眼動(dòng)脈吻合支，三級(jí)則是新生的代償血管，前二級(jí)為先天決定并形成，第三級(jí)則為后天在腦組織供血不足的情況下生成[33]。側(cè)支循環(huán)主要包括原有血管的開放和后天血管的新生，而在腦缺血后形成的側(cè)支循環(huán)并非單一，應(yīng)是多種側(cè)支循環(huán)的共同作用。有研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血后1 h、3 h、6 h側(cè)支循環(huán)的數(shù)量逐漸下降，而電針干預(yù)的側(cè)支循環(huán)數(shù)量比模型組明顯升高，說明電針可促進(jìn)缺血半暗帶區(qū)的側(cè)支循環(huán)建立，增加半暗帶的血液供應(yīng)[34]。其分子機(jī)制可能是通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor， VEGF)及其受體(vascular endothelial growth factor receptor-1，F(xiàn)LT-1)、血管緊張素(angiopoietin， Ang)及其受體Tie-2的表達(dá)來促進(jìn)三級(jí)側(cè)支循環(huán)的形成，減輕腦梗死后缺血半暗帶的損傷，對(duì)腦梗死后的神經(jīng)功能修復(fù)具有顯著意義[35]。電針能明顯降低腦梗死病人血清可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1( soluble fms - like tyrosine kinase-1， sFLT-1)的含量，其基于DSA檢測(cè)的ASITN/SIR血流分級(jí)評(píng)分升高幅度顯著高于對(duì)照組，推測(cè)電針可能通過降低sFLT-1的表達(dá)，促進(jìn)側(cè)支循環(huán)，改善梗死灶的血流灌注能力[36]。

2.5 能量代謝 CNS對(duì)缺氧缺血反應(yīng)極為敏感，腦組織一旦缺血超過6～8 min，就會(huì)出現(xiàn)能量代謝紊亂，糖酵解的產(chǎn)物乳酸急劇增加，ATP)、Na+-K+-ATP酶、葡萄糖、糖原在短時(shí)間內(nèi)減少，繼而出現(xiàn)膜破壞、細(xì)胞內(nèi)外離子紊亂、細(xì)胞腫脹、鈣超載等一系列病理變化，所以能量代謝障礙可以被認(rèn)為是腦缺血后神經(jīng)細(xì)胞損傷的始動(dòng)因素[37]。急性腦缺血大鼠腦組織中ATP、二磷酸腺苷(ADP)、Na+-K+-ATP酶、Ca2+-ATP酶含量較正常大鼠明顯降低，電針可明顯減少其降低的幅度[38-39]，且針刺的干預(yù)時(shí)間越早越能促進(jìn)腦組織Na+-K+-ATP酶和Ca2+-Mg2+-ATP酶活性的恢復(fù)，提示針刺能改善腦缺血后能量代謝，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[40]。有研究者通過測(cè)定腦組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體蛋白(glucose transporters， GLUT)，發(fā)現(xiàn)電針能上調(diào)海馬CA1及皮質(zhì)的GLUT1、GLUT3的表達(dá)，從而改善腦組織的代謝，減輕腦組織損害，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[41-42]。

2.6 氧化應(yīng)激反應(yīng) 腦缺血再灌注損傷后，會(huì)產(chǎn)生大量的氧自由基，機(jī)制主要包括以下幾方面：①黃嘌呤氧化酶在感受缺氧再灌注刺激后形成增多，催化同樣因缺血而大量堆積的次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸的過程中產(chǎn)生大量的非脂性自由基和活性氧；②激活的中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)，產(chǎn)生大量氧自由基；③線粒體功能損傷，電子傳遞鏈?zhǔn)軗p，大量的氧自由基生成；④應(yīng)激狀態(tài)下的兒茶酚胺自氧化產(chǎn)生大量具有細(xì)胞毒性的氧自由基；⑤自由基作用于細(xì)胞結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步加重細(xì)胞損傷，促進(jìn)上述機(jī)制發(fā)展，產(chǎn)生更多的自由基，惡性循環(huán)形成爆發(fā)性增長(zhǎng)。自由基會(huì)破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)、抑制蛋白質(zhì)功能、破壞核酸和染色體的結(jié)構(gòu)等。針刺可增加ICS病人血清中超氧化物歧化酶(superoxide dismutase， SOD)的含量，提示針刺可干預(yù)氧自由基的清除，保護(hù)腦組織免受氧自由基的損害[43]。樊凌等[44]發(fā)現(xiàn)電針通過降低急性腦缺血大鼠血清中NO濃度發(fā)揮腦保護(hù)作用。電針神庭和百會(huì)穴能降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)、提高谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase， GSH-Px)活性，降低皮質(zhì)Caspase-3的表達(dá)，說明電針能通過改善損傷組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，抑制細(xì)胞凋亡，減輕缺血后腦組織損傷[45]。電針預(yù)處理MCAO大鼠可明顯下調(diào)神經(jīng)元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase， nNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase， iNOS)，上調(diào)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein， GFAP)的表達(dá)，推測(cè)電針可減輕腦缺血區(qū)氧化應(yīng)激損傷，促進(jìn)GFAP的活化，改善腦組織對(duì)缺血刺激的耐受[46]。

2.7 遠(yuǎn)隔損害 新近研究發(fā)現(xiàn)，ICS局部梗死繼發(fā)海馬、丘腦、紋狀體、延髓、脊髓等遠(yuǎn)隔部位的損傷會(huì)增加致死率、致殘率，阻礙神經(jīng)功能康復(fù)[9-16]，機(jī)制可能與神經(jīng)軸突變性、神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)失衡、炎癥反應(yīng)、神經(jīng)毒性物質(zhì)產(chǎn)生、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙以及自噬激活等有關(guān)[15-16]。通過磁共振彌散張量成像 (diffusion tensor imanging， DTI)觀察皮層下梗死病人在恢復(fù)期及后遺癥期時(shí)梗死灶同側(cè)的內(nèi)囊上、下方及海馬區(qū)域的部分彌散各向異性(FA)值，發(fā)現(xiàn)ICS后會(huì)繼發(fā)腦組織遠(yuǎn)隔區(qū)域的神經(jīng)纖維損害，可能與壞死神經(jīng)元的順行性或逆行性損害有關(guān)[12-13]。電針在遠(yuǎn)隔損害方面的腦組織保護(hù)作用研究較少。前期研究發(fā)現(xiàn)，Nogo-A與NgR結(jié)合傳導(dǎo)抑制信號(hào)RohA，參與ICS丘腦、黑質(zhì)、紋狀體、海馬、腦干、頸髓等遠(yuǎn)隔損害，電針長(zhǎng)時(shí)程治療(long-term therapy)可阻遏RhoA信號(hào)通路，減輕丘腦、黑質(zhì)、紋狀體、海馬繼發(fā)損害，促進(jìn)內(nèi)源性神經(jīng)干細(xì)胞 (endogenous neural stem cells， eNSCs)增殖[9-11]。

3 小 結(jié)

電針促進(jìn)ICS神經(jīng)修復(fù)的作用機(jī)制是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)、多途徑的立體維式，但這些機(jī)制之間的交互作用、交互關(guān)聯(lián)、交互影響如何，還有待深入研究。相信隨著研究的進(jìn)一步開展，電針治療ICS的機(jī)制會(huì)逐漸揭曉。