何婭，田梅

1.遵義醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，貴州 遵義 563003；

2.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎病風(fēng)濕科，貴州 遵義 563003

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)是自身細(xì)胞和體液對(duì)自身機(jī)體產(chǎn)生反應(yīng)的一類疾病。免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵功能是識(shí)別和區(qū)分“自我”和“非自我”，即耐受性。自我耐受性的喪失導(dǎo)致自身組織免疫反應(yīng)的發(fā)生，該反應(yīng)是針對(duì)自身機(jī)體細(xì)胞和細(xì)胞外成分的，AID對(duì)這些反應(yīng)都存在高度特異性，并產(chǎn)生某些特征性的自身抗體，它們是抗自身組織、器官及細(xì)胞成分的抗體，是診斷AID的重要指標(biāo)。它們不僅是識(shí)別細(xì)胞核中抗原結(jié)構(gòu)的抗體，同時(shí)也是識(shí)別細(xì)胞質(zhì)中抗原的抗體，另外，還可識(shí)別與細(xì)胞周期相關(guān)的膜或過(guò)渡結(jié)構(gòu)[1]。因此為診斷AID的重要工具。此外，某些自身抗體有助于明確疾病診斷、進(jìn)展和判斷其預(yù)后，以及對(duì)不同疾病的亞型進(jìn)行分類。目前，自體抗體在隨訪中的價(jià)值是有限的，但初步數(shù)據(jù)表明，它們可能在明確診斷及指導(dǎo)治療反應(yīng)方面有用[2]。近年來(lái)，AID的發(fā)病率都呈逐年上升狀態(tài)，除了遺傳傾向方面的作用外，環(huán)境仍是導(dǎo)致該病產(chǎn)生的主要原因。該病的發(fā)病相對(duì)比較隱匿，所以在很長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)可以無(wú)癥狀或者癥狀不典型，進(jìn)而出現(xiàn)較高的臨床漏診率，但是在其患病早期就已經(jīng)能夠檢測(cè)到自身抗體的存在，因此，自身抗體篩查就顯得非常的重要。根據(jù)AID疾病的特點(diǎn)，遺傳、環(huán)境和免疫反應(yīng)在內(nèi)的多種因素在該病的發(fā)展和進(jìn)程中起著重要作用。研究報(bào)道稱，暴露于大氣的顆粒物會(huì)誘發(fā)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)和干燥綜合征(sj?gren's syndrome，SS)等這類AID[3]。臨床上具有明顯的AID表現(xiàn)的患者患早發(fā)性心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)的風(fēng)險(xiǎn)增加，在大約25%的普通人群中發(fā)現(xiàn)了血清學(xué)自身免疫性標(biāo)志物[4]。本文通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，了解自身抗體在自身免疫性疾病中的流行病學(xué)研究進(jìn)展，探討自身抗體在多個(gè)地區(qū)和人群中分布情況，以及明確它們?cè)贏ID診斷中的重要性，從而幫助筆者加強(qiáng)對(duì)二者的認(rèn)識(shí)。同時(shí)，通過(guò)對(duì)早期自身抗體的篩查以明確AID的診斷、指導(dǎo)治療以及預(yù)后評(píng)估，并提供指導(dǎo)意見，現(xiàn)報(bào)道如下：

1 流行病學(xué)

1.1 國(guó)內(nèi)情況 自身抗體在自身免疫性疾病中的檢測(cè)有著不可或缺的作用，相關(guān)自身抗體的檢測(cè)作為一種常規(guī)檢測(cè)手段，可幫助對(duì)自身免疫性疾病的初步診斷。劉坦等[5]通過(guò)對(duì)3 385例住院患者的抗核抗體(antinuclear antibodies，ANA)資料分析后得出，女性自身抗體的陽(yáng)性率為22.12%，遠(yuǎn)高于男性的7.98%，其中滴度≥(1∶320)的女性陽(yáng)性率為10.55%，明顯高于男性的2.36%。羅雯斌等[6]通過(guò)對(duì)11 578例臨床標(biāo)本中ANA的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果同樣證實(shí)了女性自身抗體陽(yáng)性率高于男性，且比例為1∶2。并且從年齡層面分析得出，21~40歲組的陽(yáng)性率為最高。通過(guò)查閱國(guó)內(nèi)相關(guān)文獻(xiàn)，得出青年及中年女性更容易出現(xiàn)自身抗體陽(yáng)性，AID的患病風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，結(jié)合性別與年齡的相關(guān)結(jié)果，可以得出青年及中年女性更容易出現(xiàn)ANA陽(yáng)性的結(jié)果，而這一年齡層群體的AID的患病風(fēng)險(xiǎn)也相對(duì)較高，需引起大眾的重視。

1.2 國(guó)外情況 由于種族的特殊性，即使居住在同一國(guó)家，其不同種族群體之間的自身免疫性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)其實(shí)是不同的，這也表明自身免疫性疾病具有一定的遺傳傾向性。AHMED等[7]通過(guò)調(diào)查了蘇丹當(dāng)?shù)鼗加蠸LE的成年人的流行病學(xué)資料，其中以擁有阿拉伯血統(tǒng)的女性為主要受檢者，得出關(guān)節(jié)炎為其主要臨床表現(xiàn)，約占85.5%，而66.1%的患者可出現(xiàn)腎臟受累，其中狼瘡性腎炎是主要的組織學(xué)病變，約在39%的受檢者中可見。與美國(guó)的白人相比，美洲土著部落(如北美印第安人)的RA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯較高。相反，與澳大利亞白種人相比后發(fā)現(xiàn)，土著人對(duì)這種疾病的抵抗力則明顯增高。在巴基斯坦的一項(xiàng)對(duì)硬皮病患者的前瞻性隊(duì)列研究中，通過(guò)ANA陽(yáng)性率的人口統(tǒng)計(jì)和臨床特征的分析后，得出ANA陰性組中男性患者的比例較高且其血管病變出現(xiàn)的情況較少。TIPU等[8]在通過(guò)對(duì)臨床中懷疑是自身免疫性風(fēng)濕性疾病(autoimmunity rheumatic diseases，ARD)的病例研究后得出，ANA的陽(yáng)性率約為9%。LI等[9]通過(guò)為明確ANA對(duì)妊娠和早期流產(chǎn)的影響，選擇接受體外受精(in vitro fertilization，IVF)與卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射技術(shù)(intracytoplasmic sperm injection，ICSI)治療的不孕女性患者作為實(shí)驗(yàn)組，同時(shí)選擇具正常生育史的正常女性為對(duì)照組，最終得出不孕患者ANA的表達(dá)(39.45%)高于對(duì)照組(16.13%)的結(jié)論。RACOUBIAN等[10]通過(guò)確定ANA在健康黎巴嫩人口中的陽(yáng)性率的研究得出，在健康人群中，ANA的陽(yáng)性率其實(shí)取決于受檢者的地理位置和種族背景。在女性受檢者中，隨著年齡的增長(zhǎng)，ANA陽(yáng)性率顯著升高，進(jìn)而證實(shí)了性別和年齡對(duì)ANA陽(yáng)性結(jié)果的影響。AYGüN等[11]通過(guò)對(duì)小兒患者的研究后得出，超過(guò)四分之一的患兒其ANA呈陽(yáng)性，并且較高滴度ANA呈陽(yáng)性的患兒患AID的可能性增加。通過(guò)對(duì)國(guó)外的研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)比健康青年男性的“低滴度”ANA陽(yáng)性率的流行病學(xué)分布情況后，發(fā)現(xiàn)ANA會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而出現(xiàn)明顯的陽(yáng)性改變。

2 分類

2.1 ANA ANA是攻擊自身細(xì)胞核結(jié)構(gòu)內(nèi)的自身抗體，是識(shí)別細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)成分的免疫球蛋白。它們?cè)谘逯械拇嬖诳赡茴A(yù)示著AID的存在。同樣，在慢性感染性疾病，如：癌癥，藥物相關(guān)不良事件甚至健康個(gè)體中，都獲得了ANA呈陽(yáng)性的測(cè)試結(jié)果。因此，需要對(duì)ANA的存在做出正確的解釋[12]。ANA的存在是許多明確AID診斷的標(biāo)志，當(dāng)對(duì)潛在的AID存在高度懷疑時(shí)，通常將其作為初始檢查的手段進(jìn)行測(cè)試。間接免疫熒光試驗(yàn)(immunofluorescence antibody technique，IFA)是檢測(cè)ANA的首選方法，它可顯示出與細(xì)胞內(nèi)特定結(jié)構(gòu)的結(jié)合，故其作為一種篩查工具，有助于闡明特定的臨床診斷及預(yù)后[13]。有學(xué)者通過(guò)對(duì)AID患者和非AID患者進(jìn)行抗核抗體和抗核抗體譜聯(lián)合檢測(cè)后得出，ANA可輔助診斷自身免疫性疾病，但缺乏特異性，故其聯(lián)合檢測(cè)對(duì)AID的診斷有重要意義[14]。在健康人群中，ANA與AID無(wú)關(guān)，但它們可能與尚未充分研究的免疫風(fēng)險(xiǎn)表型有關(guān)，同時(shí)可能間接反映了尚未充分研究的環(huán)境因素對(duì)其的影響。在懷疑是AID時(shí)，ANA被指定為一線自身抗體[2]。例如，ANA在一些慢性淋巴細(xì)胞性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者中可呈陽(yáng)性表現(xiàn)，有研究確定ANA是CLL的獨(dú)立預(yù)后因素[15]。同時(shí)，ANA也是1型自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis，AIH)的特征性抗體，抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)是原發(fā)性膽汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)的標(biāo)志，具有特異性，其中約95%的PBC患者存在這種抗體[16]。周曉冬等[17]通過(guò)對(duì)不同肝病患者進(jìn)行研究后得出，AIH的ANA、AMA等熒光模型均為高滴度，故可根據(jù)熒光模型和特異性抗原及抗體來(lái)對(duì)不同類型的肝病進(jìn)行分型。一般而言，高滴度的ANA多伴隨著AID，但是也有極少數(shù)個(gè)體，含有高滴度的ANA，卻無(wú)任何臨床癥狀。在某些AID中，尤其是風(fēng)濕性疾病，它的檢測(cè)可判斷疾病的活動(dòng)性，指導(dǎo)臨床治療，觀察治療反應(yīng)，進(jìn)而判斷預(yù)后。AYGüN等[11]對(duì)409例ARD患者進(jìn)行了ANA測(cè)試后，得到113例患者ANA呈現(xiàn)陽(yáng)性的結(jié)果，并且具有較高滴度的ANA的人群患ARD的可能性增加。在目前的研究中，超過(guò)四分之一的受試者被發(fā)現(xiàn)ANA呈陽(yáng)性，而只有15%最終被診斷為ARD，該研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了提高ANA檢測(cè)率的重要性。因此其在AID等相關(guān)疾病診斷中一直有著無(wú)可替代的作用。

2.2 類風(fēng)濕因子 類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)的檢測(cè)可作為RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，對(duì)于臨床來(lái)說(shuō)，早期診斷較為困難，極易因錯(cuò)過(guò)其最佳診治時(shí)間而出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞。因此，如果能將RF的檢測(cè)作為早期篩查就則可避免該病的進(jìn)展。眾所周知，以關(guān)節(jié)受累為主要臨床表現(xiàn)的系統(tǒng)性硬化癥(systemic sclerosis，SSc)患者的RF可能呈陽(yáng)性。WIELOSZ等[18]通過(guò)對(duì)大量病例研究后發(fā)現(xiàn)，SSc中RF的陽(yáng)性率較高，并且經(jīng)常發(fā)生關(guān)節(jié)受累。在出現(xiàn)關(guān)節(jié)受累癥狀的患者中，IgM RF的陽(yáng)性率明顯更高，且關(guān)節(jié)痛與IgM RF的存在有關(guān)。SHEN等[19]通過(guò)研究RF在RA診斷中的價(jià)值時(shí)，得出RF對(duì)其診斷的敏感性，特異性和準(zhǔn)確性分別為91.0%、74.4%和87.0%。LI等[20]在探討RA患者及相關(guān)炎癥因子與疾病活動(dòng)性的關(guān)系時(shí)，選擇RA、痛風(fēng)、健康受試者進(jìn)行測(cè)定，得出RA患者的骨侵蝕率為60.9%，且RA患者中抗ccp抗體和RF呈陽(yáng)性則出現(xiàn)較高的骨侵蝕率。

2.3 抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體 80年代中期發(fā)現(xiàn)，抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic antibodies，ANCA)是部分原發(fā)性血管炎的血清學(xué)特異性診斷工具，ANCA相關(guān)血管炎為作為AID的一類，可累及全身多個(gè)器官，肺、腎受累后多發(fā)展迅速，可發(fā)展為腎衰竭甚至危及患者生命。ANCA被認(rèn)為是一些壞死性血管炎的生物診斷標(biāo)志物，例如肉芽腫性多血管炎以及較輕程度的嗜酸性肉芽腫性多血管炎。它主要影響老年患者，其中中性粒細(xì)胞的凋亡和促炎介質(zhì)的釋放導(dǎo)致小血管炎的發(fā)生并因此導(dǎo)致多器官衰竭，但它很少影響主動(dòng)脈等較大的血管[21]。但也有研究提出了一例罕見的ANCA相關(guān)血管炎涉及到主動(dòng)脈的病例，該患者的診斷是由其臨床表現(xiàn)、全身器官的受累情況、c-ANCA的強(qiáng)陽(yáng)性結(jié)果以及皮膚和主動(dòng)脈組織活檢的結(jié)果得出的，同時(shí)這也是首次報(bào)道在使用利妥昔單抗治療ANCA相關(guān)性主動(dòng)脈炎后成功的病例[22]。ANCA相關(guān)血管炎在緩解后復(fù)發(fā)是常見的，尤其是針對(duì)蛋白酶3(PR3)陽(yáng)性的ANCA相關(guān)血管炎。FUSSNER等[23]通過(guò)對(duì)ANCA相關(guān)血管炎患者進(jìn)行研究后，63.4%的患者PR3-ANCA水平升高，約59.1%的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)，該研究的結(jié)果同時(shí)顯示，在腎或肺受累以及接受利妥昔單抗治療的患者中，復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。

2.4 抗磷脂抗體 抗磷脂抗體(anti-phospholipid antibody，APLA)是一組針對(duì)各種帶負(fù)電荷磷脂的異質(zhì)性自身抗體的總稱，與臨床緊密聯(lián)系，其中最主要的是參與了血栓的形成，因?yàn)檫@種抗體可阻止鈣磷依賴反應(yīng)，進(jìn)而促使局部血栓形成[24]。因此APLA可作為血栓形成的使動(dòng)因素。筆者熟知，反復(fù)自然流產(chǎn)是懷孕期間育齡婦女的常見并發(fā)癥之一。導(dǎo)致該情況的發(fā)生的眾多原因中，免疫因素占很大比例?？沽字贵w綜合征(antiphospholipid syndrome，APS)是獲得性血栓形成性疾病的最常見類型。在抗體的作用下引起的血栓形成和自身免疫疾病所導(dǎo)致的產(chǎn)科并發(fā)癥是反復(fù)流產(chǎn)的最常見原因。?LGEN等[25]在研究APLA與SLE的非血栓形成和非妊娠表現(xiàn)之間的關(guān)系時(shí)得出，APS或抗磷脂抗體的持續(xù)存在可能與非血栓性及非妊娠性SLE的表現(xiàn)有關(guān)。

2.5 抗角蛋白抗體譜 抗CCP抗體是血清抗角蛋白抗體譜中常見的一類抗體，它是RA診斷和預(yù)后的重要標(biāo)志。尤其在RF陰性且臨床癥狀不典型的患者中，對(duì)于RA診斷的特異性較高?？笴CP抗體是RA中嚴(yán)重疾病活動(dòng)和關(guān)節(jié)損傷的診斷因素，也是侵襲性疾病的預(yù)后因素。LAMERATO等[26]分別對(duì)抗CCP抗體陽(yáng)性和抗CCP抗體陰性的RA患者進(jìn)行隨訪研究后得出，抗CCP抗體呈陽(yáng)性的患者發(fā)生糜爛性關(guān)節(jié)炎的可能性更高，然而，SLE患者也可能出現(xiàn)糜爛性關(guān)節(jié)炎。BUDHRAM等[27]通過(guò)對(duì)SLE患者進(jìn)行研究后得出抗CCP抗體是SLE糜爛性關(guān)節(jié)炎的高度特異性標(biāo)記。UMEDA等[28]在隨訪調(diào)查抗SSA抗體和ANA陽(yáng)性的人群長(zhǎng)達(dá)9年后，該兩種抗體呈陽(yáng)性的人群最終被確診為系統(tǒng)性紅斑狼瘡的比例分別高達(dá)47%和80%。馮忠軍等[29]通過(guò)查閱大量文獻(xiàn)后得出，抗CCP抗體在RA中的致病機(jī)制雖未闡明，但在RA疾病的早期診斷及預(yù)后評(píng)估等方面都有非常重要的意義。

2.6 其他不常見的自身抗體 一些不常見的自身抗體，如抗肌炎抗體譜、自身免疫性肝病抗體譜、甲狀腺抗體譜、抗神經(jīng)元抗體，也屬于自身抗體的范疇。細(xì)胞及體液免疫反應(yīng)異常是多發(fā)性肌炎(polymyositis，PM)發(fā)生、發(fā)展的中心環(huán)節(jié)。大多數(shù)肌炎患者的血清中存在肌炎特異性抗體(myositis-specific autoantibodies，MSAs)和肌炎相關(guān)性抗體(myositis associated autoantibodies，MAAs)。而癌癥是導(dǎo)致特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy，IIM)死亡率增加的重要誘因，故MSAs可以作為癌癥相關(guān)肌炎的生物診斷標(biāo)志物[30]。研究得出，AIH在一些國(guó)家的發(fā)病率明顯上升，各國(guó)間和各國(guó)家種族間的發(fā)病率主要由臨床分型決定。這些情況說(shuō)明，未被人們重視的環(huán)境、傳染性疾病或社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素正在影響其發(fā)病率。既往數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)顯示，AIH以女性多發(fā)，并且以中老年常見[31]。PORTA等[32]在對(duì)患AIH的兒童和青少年長(zhǎng)期隨訪研究后，得出AIH-1型更常見的結(jié)論，而自身AIH-2型的疾病緩解率更高，經(jīng)早期干預(yù)和及時(shí)治療后會(huì)預(yù)后較好，但這兩類AIH患者出現(xiàn)死亡的風(fēng)險(xiǎn)都較高。經(jīng)過(guò)理論基礎(chǔ)知識(shí)和查閱相關(guān)文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，雖然ANA為AIH最常見的抗體，尤其以AIH-I為主，但ANA對(duì)AIH診斷不具有特異性，因此，其他結(jié)締組織病都會(huì)影響其診斷。雖然目前臨床對(duì)AIH的認(rèn)識(shí)水平及診療手段都有所提高，但由于疾病本身發(fā)病比較隱匿，且臨床并無(wú)特異性表現(xiàn)，因此使其早期診斷和鑒別變得困難。自身免疫性甲狀腺疾病(autoimmune thyroid disease，AITD)和SS都屬于AID的范疇，二者在病理學(xué)、免疫遺傳學(xué)及血清學(xué)方面有著很多相似點(diǎn)。目前已公認(rèn)的人類白細(xì)胞抗原(human leucocyte antigen，HLA)與SS的易感性有關(guān)聯(lián)[33]。該抗原表達(dá)后可以激活自身淋巴細(xì)胞，說(shuō)明在基因水平上SS與AITD有共同的發(fā)病基礎(chǔ)。自身免疫性腦炎(autoimmune encephalitis，AE)是抗神經(jīng)元抗體與神經(jīng)遞質(zhì)受體或膜蛋白結(jié)合后所致的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征。AE在過(guò)去十年的發(fā)病率有所增加，主要表現(xiàn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受損的神經(jīng)癥狀，但在兒童中則主要表現(xiàn)為異?；顒?dòng)和癲癇發(fā)作[34]?？股窠?jīng)元抗體對(duì)副瘤性神經(jīng)綜合征(paraneoplastic neurologic syndrome，PNS)的診斷、病程控制以及療效監(jiān)測(cè)都十分重要。

3 結(jié)語(yǔ)

AID作為工業(yè)世界人類死亡的重要原因之一，構(gòu)成了巨大的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。明確各常見自身抗體在AID診斷中的重要意義，可幫助筆者明確疾病的診斷，指導(dǎo)治療。同時(shí)，參考其地區(qū)流行病學(xué)分布情況一方面可以幫助確定自身抗體在AID中的地域、民族和遺傳中的差異，另一方面可以起到調(diào)節(jié)社會(huì)、文化和物理環(huán)境間關(guān)系的作用。本研究通過(guò)國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)分析，了解自身抗體在各地區(qū)、各性別、各年齡段、各民族的陽(yáng)性率分布情況，以及明確相關(guān)自身抗體在AID診斷中扮演的重要角色，歸納并總結(jié)AID的風(fēng)險(xiǎn)因素，進(jìn)而可對(duì)AID的早期診斷做出分析，并間接指導(dǎo)臨床治療并判斷預(yù)后，也為新型療法的發(fā)展提供啟示。