潘家龍，賴乾鴻，彭姝婷，諶崇峰，楊方

(暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院 兒科，廣東 廣州 510630)

兒童急性中毒屬于臨床急癥，是導(dǎo)致兒童死亡的重要原因之一，是值得關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題。部分物質(zhì)可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床后果甚至死亡，較常見的有百草枯等[1]。鹽酸地芬尼多作為一種非吩噻嗪類止吐藥，具有良好的抗眩暈及鎮(zhèn)吐作用，兒科很少應(yīng)用，適量服用時(shí)對(duì)人體是安全的，但現(xiàn)實(shí)生活中仍有過量服用地芬尼多自殺及意外中毒事件發(fā)生。該藥物中毒無特定解毒劑，屬于中小分子量物質(zhì)，蛋白結(jié)合率為42%～70%，血液灌流對(duì)中大分子量、蛋白結(jié)合率高的物質(zhì)有較好的吸附作用，因此早期血液灌流對(duì)于地芬尼多中毒的治療極為重要。現(xiàn)報(bào)道血液灌流及血液透析成功救治1例鹽酸地芬尼多中毒患兒，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

1 病例介紹

患兒，女，12歲，體質(zhì)量40 kg，3 d內(nèi)服用鹽酸地芬尼多3 000 mg(共120片，每片25 mg)，出現(xiàn)肢體運(yùn)動(dòng)不協(xié)調(diào)、無法自行站立、失語、頭暈5 h就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，遂收入院。入院查體：意識(shí)不清，譫妄，恐懼面容，顏面部潮紅，全身皮膚無黃染、出血點(diǎn)及瘀點(diǎn)、瘀斑，雙瞳孔散大，直徑均約為4.5 mm，對(duì)光反射遲鈍；心音有力，心律齊，心率每分鐘130次，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；雙肺呼吸音對(duì)稱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹平軟，無膨隆及凹陷，未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音約每分鐘5次；生理反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。

入院輔助檢查：白細(xì)胞8.46×109L-1，淋巴細(xì)胞百分比12.3%，中性粒細(xì)胞百分比83.8%，血紅蛋白135 g·L-1，血小板267×109L-1，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶17 U·L-1，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶24 U·L-1，血尿素氮3.22 mmol·L-1，血清肌酐46 μmol·L-1，鉀離子4.09 mmol·L-1，肌酸激酶同工酶MB 25 U·L-1。

入院后給予心電監(jiān)護(hù)、靜滴碳酸氫鈉堿化尿液、靜滴甘露醇脫水降顱壓、洗胃灌腸等治療，入院30 min內(nèi)患兒抽搐2次，為全身性大發(fā)作，表現(xiàn)為意識(shí)喪失、呼之不應(yīng)、雙眼凝視、眼球上翻、唇周發(fā)紺、四肢抽搐，無口吐泡沫，無大小便失禁。靜脈推注地西泮5 mg止痙治療，抽搐癥狀緩解。急查彌漫性血管內(nèi)凝血全套提示：活化部分凝血活酶時(shí)間34.7 s，D-二聚體260 μg·L-1，肌鈣蛋白0.001 μg·L-1，肌酸激酶82 U·L-1，肌酸激酶同工酶MB 19 U·L-1，鈣離子2.24 mmol·L-1，鉀離子4.22 mmol·L-1，乳酸脫氫酶193 U·L-1。立即在靜脈麻醉下行右側(cè)頸內(nèi)靜脈置管術(shù)。置管成功后，于入院3 h后行血液灌流2 h及血液透析4 h治療。血液灌流2 h治療后，患兒神志較前清楚，呼之能應(yīng)，定位不準(zhǔn)確，自言自語，未再抽搐。查體：譫妄，顏面部稍潮紅，雙瞳孔直徑均約為4.0 mm，對(duì)光反射稍遲鈍；心音有力，心律齊，心率每分鐘120次，各瓣膜區(qū)未聞及雜音；雙肺呼吸音對(duì)稱，雙肺呼吸音粗，未聞及干濕啰音；腹平軟，無膨隆及凹陷，未捫及包塊，無壓痛及反跳痛，腸鳴音約每分鐘5次；生理反射存在，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性。繼續(xù)給予血液透析4 h治療。第2天患兒昏睡狀態(tài)，呼之能應(yīng)，伴有低熱，最高體溫37.5 ℃，雙瞳孔直徑均約為3.0 mm，對(duì)光反射靈敏，心肺腹查體未見異常。繼續(xù)給予血液灌流2 h及血液透析4 h治療。入院第2天行頭顱CT檢查提示：頭顱CT平掃未見異常。第3天，患兒神志清楚，訴咽痛、枕后疼痛，精神狀態(tài)可，肢體運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)，可自行站立、行走，自訴走路踩棉花感，步態(tài)正常，發(fā)音正常，對(duì)答切題，無其他不適。查體無異常。遂停止透析治療，給予對(duì)癥支持治療。入院第4天行頭顱MRI平掃檢查提示：右側(cè)頂葉、顳葉及右側(cè)側(cè)腦室后角旁腦白質(zhì)少許脫髓鞘改變。入院第7天行24 h動(dòng)態(tài)腦電圖檢查提示：右側(cè)枕、后顳區(qū)可見極少量中波幅的負(fù)相尖波，以右側(cè)枕區(qū)明顯。結(jié)論：異常同齡組腦電圖。抽血復(fù)查指標(biāo)未見異常。在院觀察10 d后，患兒治愈出院，1個(gè)月后隨診未見異常。

2 討論

鹽酸地芬尼多是一種非吩噻嗪類止吐藥，主要用于治療Meniere病以及迷路病變引起的眩暈及嘔吐。自從1967年在美國首次獲得批準(zhǔn)以來，該藥已在拉丁美洲和亞洲廣泛使用，并可導(dǎo)致偶發(fā)性自殺和意外中毒，但其毒性或致死濃度范圍尚未確定[2]。地芬尼多能擴(kuò)張痙攣的血管，改善椎基底動(dòng)脈血流量，調(diào)節(jié)前庭神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷前庭神經(jīng)末梢傳出的神經(jīng)沖動(dòng)，抑制嘔吐中樞和(或)延腦催吐化學(xué)感受區(qū)，從而發(fā)揮抗眩暈及鎮(zhèn)吐的作用[3]。地芬尼多無臭，呈酸性，易溶于甲醇、乙醇和熱水，可通過口服、直腸注入等方式給藥[4]。地芬尼多的治療劑量一般為每次25～50 mg，每天不超過3次。地芬尼多化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，代謝迅速，普通片口服1.5～2.5 h后血藥濃度達(dá)到峰值，消除半衰期為9.15 h，濃度分布由高到低依次為心、肝、脾、肺、腎、腦及肌肉，主要代謝場所為肝臟。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，通過灌胃給予大鼠地芬尼多，48 h后可發(fā)現(xiàn)大鼠尿液及糞便中無原藥[5]。但也曾有文獻(xiàn)報(bào)道，其主要代謝場所為腎臟，約90%以原型經(jīng)腎臟排出[6]。關(guān)于地芬尼多的代謝場所尚有待進(jìn)一步研究。該藥物中毒癥狀包括恐懼、譫妄、狂躁不安等，在病史不明時(shí)易被誤診為腦膜腦炎[7]。

本例患兒在3 d內(nèi)多次連續(xù)服用藥物，有明確服藥史，后出現(xiàn)失語、定向障礙及譫妄等癥狀，并以此為首發(fā)癥狀就診。入院后給予催吐、導(dǎo)瀉、甘露醇降顱壓，并進(jìn)行血液灌流及血液透析治療。經(jīng)血液灌流治療后，患兒神志逐漸清楚，癥狀較前緩解。血液灌流是將患者血液引出與吸附劑接觸，以吸附的方式清除體內(nèi)某些代謝產(chǎn)物、外源性藥物或毒物，然后將凈化后的血液重新輸入患者體內(nèi)，從而達(dá)到治療目的。血液灌流在急性中毒中能有效清除有毒物質(zhì)及相關(guān)炎癥物質(zhì)，在許多毒物的救治中起關(guān)鍵作用[1]，其中包括有地芬尼多、卡馬西平等藥物[8]。血液灌流對(duì)于大中分子量的、蛋白結(jié)合率高的毒物有很好的吸附作用[9]，地芬尼多分子量為309.445 Da，屬于中小分子物質(zhì)，蛋白結(jié)合率為42%～70%，因此血液灌流在地芬尼多中毒的治療中起關(guān)鍵作用。同時(shí)由于驚厥缺氧、地芬尼多抗膽堿能作用增加，造成心肌細(xì)胞損傷，發(fā)生低血壓[10]、心率失常等，導(dǎo)致室性心動(dòng)過速、呼吸暫停等惡性事件發(fā)生。有報(bào)道稱，該藥物被大量服用后出現(xiàn)驚厥全面發(fā)作，出現(xiàn)室性心動(dòng)過速合并呼吸衰竭[11]。由于該藥物中毒無特定解毒劑，因此中毒后盡早行血液灌流治療尤為重要。有文獻(xiàn)報(bào)道，在急性中毒8～16 h內(nèi)行血液透析和(或)血液灌流效果最佳，因此時(shí)藥物或毒物濃度達(dá)最大值，且多以游離狀態(tài)存在，所以清除有效率最高[12]。

在國內(nèi)，成人地芬尼多中毒的病例中大多以心律失常、低血壓以及昏迷等為首發(fā)癥狀，而本例患兒以神經(jīng)系統(tǒng)為首發(fā)癥狀。有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，兒童地芬尼多中毒后可出現(xiàn)驚厥全面發(fā)作，考慮與小兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不成熟、血腦屏障發(fā)育不成熟、對(duì)毒物耐受性欠佳、對(duì)毒物吸收迅速等原因有關(guān)，從而導(dǎo)致兒童地芬尼多中毒以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)多見。目前，關(guān)于地芬尼多中毒的病例數(shù)及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道有限，成人與小兒首發(fā)癥狀之間的差異是否存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，仍需進(jìn)一步研究。本例患兒雖未出現(xiàn)室性心動(dòng)過速及低血壓，但在地芬尼多的致死事件中，發(fā)生室性心動(dòng)過速合并心臟驟停[13]，需引起臨床醫(yī)生警惕，避免不可挽救的并發(fā)癥發(fā)生。