蒲育 環(huán)明蒼

結(jié)核病是HIV感染/AIDS患者最常見的機(jī)會性感染，也是AIDS患者的主要死因之一。根據(jù)2019年WHO[1]發(fā)布的全球結(jié)核病報(bào)告，HIV感染/AIDS患者發(fā)展成為活動性結(jié)核病的概率是非HIV感染/AIDS患者的20～30倍。一項(xiàng)關(guān)于結(jié)核分枝桿菌與HIV雙重感染的Meta分析顯示，結(jié)核病患者中HIV感染率為0.86%，其中約13%的患者并發(fā)骨關(guān)節(jié)結(jié)核[2]，而脊柱結(jié)核占骨關(guān)節(jié)結(jié)核發(fā)病率的50%～75%[3]。因此，在我國結(jié)核病高發(fā)病率及HIV感染/AIDS患者數(shù)量逐步增高的社會背景下，隨著高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法(highly active antiretroviral therapy，HAART)的普及，HIV感染/AIDS患者生存期普遍延長，臨床中HIV感染/AIDS并發(fā)脊柱結(jié)核的患者數(shù)量也在不斷增加。因脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診治具有特殊性，涉及到抗結(jié)核和抗HIV治療，其治療成功率相對較低，臨床工作者對此類患者也缺乏系統(tǒng)了解。筆者對此類患者診斷的新技術(shù)、新的抗結(jié)核藥物及其治療方案、HARRT進(jìn)展、手術(shù)方式的進(jìn)展、HIV感染/AIDS患者手術(shù)時的術(shù)中防護(hù)，以及未來的研究方向進(jìn)行介紹。

脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診斷

脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診斷涉及脊柱結(jié)核診斷與HIV感染/AIDS診斷兩個方面，其中脊柱結(jié)核早期診斷比較困難，而中后期的脊柱結(jié)核往往出現(xiàn)脊柱失穩(wěn)、脊柱畸形、冷膿腫或竇道形成，嚴(yán)重者可出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，多數(shù)患者需要進(jìn)行外科手術(shù)干預(yù)，導(dǎo)致患者需承受巨大的痛苦、負(fù)擔(dān)高額的醫(yī)療費(fèi)用，故脊柱結(jié)核的早期、快速、準(zhǔn)確診斷成為重要的內(nèi)容。早期快速診斷方法中，以分子生物學(xué)檢查技術(shù)進(jìn)步最快，如聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR)、核酸探針技術(shù)、GeneXpert MTB/RIF(簡稱“GeneXpert”)技術(shù)[4]，均已逐漸在臨床普及；而HIV感染/AIDS的診斷相對簡單，對于診斷困難的HIV感染/AIDS患者(特指HIV抗體初篩陽性，確證實(shí)驗(yàn)可疑的患者)，HIV病毒載量分析、高精度HIV病毒載量分析可幫助臨床醫(yī)師提高診斷的準(zhǔn)確率。筆者以新技術(shù)、新進(jìn)展為導(dǎo)向，介紹脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診斷要點(diǎn)。

一、臨床表現(xiàn)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者發(fā)病節(jié)段與單純脊柱結(jié)核基本相同，最常累及腰椎，其次為胸椎；頸椎和骶椎結(jié)核相對少見[5]。大部分脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者存在午后低熱、盜汗、精神倦怠、乏力、食欲減退、體質(zhì)量減輕等全身癥狀，病變惡化或有其他并發(fā)癥時可有持續(xù)高熱等急性病癥[6]。需要指出的是，部分HIV感染/AIDS患者由于免疫功能下降，有時全身癥狀反而不明顯，僅僅表現(xiàn)出脊柱結(jié)核的局部癥狀。

二、影像學(xué)檢查

傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查在脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診斷中仍占據(jù)重要地位，包括X線攝影、X線計(jì)算機(jī)體層攝影術(shù)(computer tomography，CT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)；此外，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography，PET)-CT(PET-CT)也逐漸被應(yīng)用于脊柱結(jié)核的檢查[7]。各類影像學(xué)技術(shù)的優(yōu)缺點(diǎn)簡述如下。

1. X線攝影：具有操作簡單、檢查費(fèi)用低等優(yōu)勢，同時還可對脊柱結(jié)核的整體情況進(jìn)行評估，排除是否存在其他脊柱疾病，如先天性脊柱疾病、脊柱畸形、脊柱骨折、脊柱退行性變等。當(dāng)脊柱結(jié)核通過X線攝影顯示死骨、小膿腫、空洞時，一般已經(jīng)處于感染6～8周后，因此X線攝影對早期脊柱結(jié)核的診斷缺乏特異性[8]。

2. CT：早期敏感度高于X線攝影，且可以減少X線攝影中的偽影和重疊干擾。CT可從多層面、多角度顯示骨質(zhì)破壞情況，能夠很好地顯示死骨、空洞范圍。

3. MRI：對脊柱結(jié)核早期及附件骨質(zhì)或椎間盤破壞、椎旁膿腫、椎管侵犯、韌帶擴(kuò)散、脊膜強(qiáng)化、鈣化檢出率均較CT高[9]。

脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者除了上述影像學(xué)特點(diǎn)外，還存在以下特點(diǎn)：(1)由于HIV感染/AIDS患者經(jīng)常并發(fā)各種類型感染，并發(fā)結(jié)核病后，全身感染性消耗較大，因此大部分患者伴有消耗綜合征，影像學(xué)檢查表現(xiàn)為不同程度的骨質(zhì)疏松；(2)HIV 感染/AIDS患者免疫功能低下，容易在脊柱周圍形成多個膿腫，甚至皮下膿腫，形成竇道較單純脊柱結(jié)核多見[10]；(3)病情進(jìn)展迅速，影像學(xué)檢查表現(xiàn)為較快形成死骨、空洞及脊柱畸形；(4)部分患者并發(fā)典型肺結(jié)核甚至血行播散性肺結(jié)核。

綜上所述，無論X線攝影、CT還是MRI，都各有其優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)，因此在診斷不明確的情況下，建議將三者聯(lián)合使用，能明顯提高準(zhǔn)確度。對于非相鄰多椎體脊柱結(jié)核，即跳躍性脊柱結(jié)核，X線攝影、CT、MRI和PET-CT等檢查雖對其早期診斷有一定幫助，但任何一種單一的檢查方法都較為局限，而聯(lián)合應(yīng)用可提高正確診斷率。隨著病理檢查技術(shù)、分子生物學(xué)檢查技術(shù)的進(jìn)步，早期獲得病理標(biāo)本行GeneXpert檢查逐漸被臨床醫(yī)師接受，CT引導(dǎo)下椎體穿刺活檢也成為最佳的選擇[11]。

三、實(shí)驗(yàn)室檢查

(一)分子生物學(xué)技術(shù)

近年來，分子生物學(xué)檢測技術(shù)進(jìn)步迅速，在脊柱結(jié)核早期快速診斷上較原有常規(guī)檢測項(xiàng)目具有明顯優(yōu)勢。主要檢測技術(shù)介紹以下幾種。

1. PCR技術(shù)：原理為通過以人工合成的寡核苷酸片段為引物，以待擴(kuò)增的DNA分子為模板，促使目的片段經(jīng)DNA聚合酶作用進(jìn)行延伸，直至完成新DNA的合成。常用的有普通PCR技術(shù)、PCR熒光探針技術(shù)和免疫磁珠捕獲聚合酶鏈反應(yīng)技術(shù)(IMC-PCR-ELIST)等。陸云鷗等[12]報(bào)道，PCR熒光探針技術(shù)與BACTEC MGIT 960(簡稱“MGIT 960”)液體培養(yǎng)法檢測的陽性率，兩者間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；但是PCR熒光探針技術(shù)僅需1 d就可以報(bào)告檢測結(jié)果。可見，PCR技術(shù)的應(yīng)用效果理想，一方面可以保持檢測快速簡便，另一方面能夠提高檢測陽性率，便于結(jié)核病患者得到早期診治，尤其對于抗酸染色陰性的活動性結(jié)核病患者。

2. 重組酶聚合酶等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)(recombinase polymerase amplification，RPA)：RPA是一種新型核酸等溫?cái)U(kuò)增技術(shù)。該技術(shù)相對于PCR等其他核酸體外擴(kuò)增技術(shù)具有敏感度高、特異性強(qiáng)、檢測時間短、操作簡便等特點(diǎn)。RPA技術(shù)在常溫下即可進(jìn)行等溫?cái)U(kuò)增，其最適宜溫度在37～42 ℃，RPA技術(shù)可在簡單設(shè)備甚至惡劣環(huán)境中對核酸進(jìn)行快速擴(kuò)增，結(jié)合側(cè)流層析技術(shù)熒光檢測裝置可對檢測結(jié)果進(jìn)行定性定量分析；RPA反應(yīng)速度較快，一般從開始到完成只需5～15 min，而擴(kuò)增產(chǎn)物可通過實(shí)時熒光、瓊脂糖電泳或免疫金標(biāo)記等技術(shù)進(jìn)行檢測。體現(xiàn)出RPA技術(shù)操作簡便、快速，敏感度高等特點(diǎn)，適合于床旁快速檢測，有利于在基層單位或邊遠(yuǎn)地區(qū)及山區(qū)推廣。

3. GeneXpert檢測技術(shù)：GeneXpert為分子生物學(xué)快速診斷技術(shù)，是一種全自動半巢式實(shí)時熒光定量PCR診斷技術(shù)，能自動抽提結(jié)核分枝桿菌DNA并擴(kuò)增基因，并能在2 h內(nèi)提供對利福平是否耐藥的結(jié)果；基于多中心實(shí)驗(yàn)室和國際多中心評價驗(yàn)證，GeneXpert檢測技術(shù)從痰標(biāo)本中檢測涂陽肺結(jié)核患者和涂陰肺結(jié)核患者的準(zhǔn)確率分別為99%和80%，對利福平耐藥性檢測的敏感度和特異度分別為95%和98%[13-14]。目前，在世界范圍內(nèi)該技術(shù)處于快速驗(yàn)證階段，但在骨關(guān)節(jié)結(jié)核領(lǐng)域尚缺乏多中心協(xié)作試驗(yàn)，成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心骨關(guān)節(jié)結(jié)核診治中心近3年來的統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，若病理標(biāo)本合格，其診斷準(zhǔn)確率高于95%。

(二)HIV感染/AIDS的檢測技術(shù)

近年來，在HIV感染/AIDS檢測領(lǐng)域，CD4+T淋巴細(xì)胞、HIV病毒載量分析等技術(shù)，以及HIV分子藥物敏感性試驗(yàn)(又稱“基因型耐藥檢測”)等新檢測手段的廣泛開展，為HIV感染/AIDS患者的免疫功能評價和HAART效果判定提供了量化的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)支持，臨床工作中對于上述指標(biāo)的認(rèn)識也較前有明顯提高。

1. CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)檢測的意義：HIV感染/AIDS患者外科圍手術(shù)期CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對手術(shù)的開展及預(yù)后有重要指導(dǎo)意義。王建萍等[15]認(rèn)為，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500個/μl可認(rèn)為免疫功能正常，其圍手術(shù)期準(zhǔn)備與非HIV感染/AIDS患者無區(qū)別；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)在200～500個/μl時需詳細(xì)評價是否有肺部、皮膚軟組織潛在感染風(fēng)險(xiǎn)；而CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<200個/μl時原則上不應(yīng)進(jìn)行手術(shù)治療，若必須進(jìn)行手術(shù)治療則應(yīng)減少手術(shù)創(chuàng)傷，盡量縮短手術(shù)時間或采用分期手術(shù)；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個/μl為手術(shù)禁忌。吳潤梅等[16]認(rèn)為，CD4+T淋巴細(xì)胞水平與術(shù)后感染率呈負(fù)相關(guān)；研究證實(shí)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>500個/μl并進(jìn)行HAART治療的HIV感染/AIDS患者的圍手術(shù)期肺部感染、切口感染、敗血癥、顱內(nèi)感染的發(fā)生率及死亡率明顯低于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<350個/μl并進(jìn)行HAART治療的患者[16-17]。CD4+T淋巴細(xì)胞的絕對計(jì)數(shù)對了解機(jī)體免疫狀態(tài)和病程進(jìn)展、確定疾病分期、判斷治療效果，以及對HIV感染/AIDS患者的機(jī)會性感染風(fēng)險(xiǎn)評估，甚至免疫重建炎性反應(yīng)綜合征(immune reconstitution inflammatory response syndrome，IRIS)的評判都有重要意義。對于脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者，由于結(jié)核感染和HIV感染/AIDS相互促進(jìn)，加之服用較多抗結(jié)核藥物，將導(dǎo)致出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)，使患者對治療的依從性降低，進(jìn)而導(dǎo)致HIV感染控制不良，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)極度偏低，病毒載量居高不下。

2. HIV基因型耐藥檢測的意義：HIV對治療藥物產(chǎn)生耐藥是多種機(jī)制綜合作用的結(jié)果，其中不規(guī)范的HAART治療及患者服藥依從性差是導(dǎo)致耐藥產(chǎn)生的重要原因。據(jù)2019年WHO[1]數(shù)據(jù)顯示，全球HIV的耐藥性明顯增加，應(yīng)該對此引起足夠的重視。HIV的耐藥性檢測為AIDS患者治療方案的制訂和調(diào)整提供了重要參考。對于HAART治療失敗的患者，如其病毒載量>400拷貝/ml且未停用抗病毒藥物，對其進(jìn)行HIV耐藥基因檢測時，需在停藥4周內(nèi)進(jìn)行[18]。

(三)傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)

傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢查技術(shù)在脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者中仍有重要意義，患者實(shí)驗(yàn)室檢查常有血紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白的升高；但上述檢查缺乏特異性，一些非特異性脊柱感染、脊柱腫瘤等也可出現(xiàn)以上改變。張淑蘭等[19]指出，結(jié)核分枝桿菌感染后，基本不會引起C反應(yīng)蛋白的反應(yīng)性增高，只有結(jié)核分枝桿菌急性感染時才會引起C反應(yīng)蛋白的增高；特別指出，由于脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者容易出現(xiàn)各種類型的感染，易導(dǎo)致血紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白的升高，臨床很難區(qū)分上述指標(biāo)改變的具體原因，在脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者中缺乏指導(dǎo)意義。

1. 酶聯(lián)免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)(enzyme-linked immunospot assay，ELISPOT)：ELISPOT具有敏感度高的特點(diǎn)，目前成為脊柱結(jié)核的一個重要診斷方法；但其無法區(qū)分結(jié)核感染是否處于活動期[20]，而且由于脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的細(xì)胞免疫功能降低，免疫學(xué)檢測假陰性的概率明顯高于單純脊柱結(jié)核患者[21]。故對于脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者，該結(jié)果需結(jié)合其他檢查結(jié)果進(jìn)行綜合判讀。

2. MGIT 960：MGIT 960液體培養(yǎng)法檢測速度快、敏感度高，1～3周即可檢測到分枝桿菌的生長。王馨[22]報(bào)道的MGIT 960液體培養(yǎng)法陽性率為70.05%；Katila等[23]報(bào)道的此方法檢測的陽性率為82.5%～94%。由此可知，此方法具有檢測時間短、檢出率高、特異度高等特點(diǎn)；但儀器、試劑昂貴，不易在基層診治單位推廣。而很多傳統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)室檢測技術(shù)仍服務(wù)于臨床，如結(jié)核菌素皮膚試驗(yàn)、抗酸桿菌涂片、血常規(guī)檢查等，這些技術(shù)成本低，操作簡便。

脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的內(nèi)科治療

一、脊柱結(jié)核的治療

原則上脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的治療與其他結(jié)核病一樣，也應(yīng)遵循“早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程”的抗結(jié)核用藥原則，藥物治療應(yīng)貫穿于整個治療過程，即便行手術(shù)治療已徹底清除病灶，術(shù)后也應(yīng)行規(guī)范的抗結(jié)核藥物治療。脊柱結(jié)核的病因與肺結(jié)核相同，所有肺結(jié)核的化療方案都可用于脊柱結(jié)核的治療[24]；抗結(jié)核藥物可殺滅病灶內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌，控制或清除感染，防止骨質(zhì)破壞和脊髓神經(jīng)受累進(jìn)一步加重，脊柱功能可逐漸得到恢復(fù)。但關(guān)于脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的抗結(jié)核治療方案及療程，國內(nèi)外缺乏權(quán)威的指導(dǎo)意見，諸多學(xué)者意見不一致，方案及療程相差較大，筆者對目前幾種觀點(diǎn)進(jìn)行簡要概括。

(一)脊柱結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)化療療程

傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為療程總共需要9～18個月，該觀點(diǎn)被大部分學(xué)者接受，但一部分學(xué)者質(zhì)疑此方案化療時間過長，導(dǎo)致患者不依從的發(fā)生率高，另外加上長期服藥后的不良反應(yīng)，患者用藥不規(guī)律或中斷用藥等，導(dǎo)致化療效果差，并且促使耐藥結(jié)核病患者增多。于是提出短程化療(>6個月且≤9個月)和超短程化療(≤6個月)的概念，并被逐漸應(yīng)用于脊柱結(jié)核的治療。施建黨等[25]的研究認(rèn)為，3～4.5個月超短程化療方案能夠獲得較好的治療效果。筆者認(rèn)為，目前全球結(jié)核病耐藥率逐年升高，短程及超短程化療由于抗結(jié)核藥物治療時間短，術(shù)后結(jié)核病控制不良導(dǎo)致手術(shù)失敗風(fēng)險(xiǎn)較高。成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療中心正在開展一項(xiàng)脊柱結(jié)核術(shù)后化療時間與結(jié)核病灶不愈的相關(guān)性研究，以目前的未發(fā)表資料分析，在抗結(jié)核化療方案相同的情況下，9～18個月的化療療程結(jié)束后，患者未治愈率最低；其次為6～9個月短程化療方案；3～6個月超短程化療方案術(shù)后未治愈率最高。就脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者來看，由于患者免疫功能差，結(jié)核分枝桿菌播散速度快，筆者認(rèn)為使用傳統(tǒng)9～18個月化療療程可明顯降低因結(jié)核感染控制不良導(dǎo)致手術(shù)治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)。

(二)化療方案的選擇

參照中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病丙型肝炎學(xué)組與中國疾病預(yù)防控制中心聯(lián)合發(fā)布的《中國艾滋病診療指南(2018版)》(簡稱《中國指南》)[26]、美國疾病預(yù)防控制中心(Centers for Disease Control and Prevention，CDC)更新的《HIV-1感染的成年人及青少年機(jī)會性感染的預(yù)防與治療指南》[27](簡稱《美國CDC指南》)及劉勇等[28]編寫的《實(shí)用骨關(guān)節(jié)結(jié)核病學(xué)》，推薦下述化療方案。

1. 初治HIV感染/AIDS并發(fā)脊柱結(jié)核患者推薦方案(標(biāo)準(zhǔn)化方案)：新確診的脊柱結(jié)核療程推薦為12個月，可采用下述標(biāo)準(zhǔn)化療方案。

1)2H-R-Z-E/10H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇)。強(qiáng)化期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，吡嗪酰胺1.5 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次；鞏固期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次；均為口服，1次/d。

2)3H-R-Z-E/9H-R-E。強(qiáng)化期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，吡嗪酰胺1.5 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次；鞏固期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次；均為口服，1次/d(注：上述方案中藥品劑量均以患者體質(zhì)量為50 kg進(jìn)行計(jì)算，具體用藥劑量還需根據(jù)患者實(shí)際體質(zhì)量、藥物相互作用及肝腎功能等情況綜合制定，若患者行HARRT治療，利福平需酌情減量；此說明適用于全文，下同)。

2. 短程及超短程方案：對敏感結(jié)核分枝桿菌感染的脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者，與《中國指南》《美國CDC指南》的推薦方案一致，包括以下2種。

1)短程化療方案[3H-R-Z-(E/S)/6H-R-(E/S)]。強(qiáng)化期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，吡嗪酰胺1.5 g/次，乙胺丁醇/鏈霉素(二選一，下同)均為0.75 g/次；鞏固期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，乙胺丁醇/鏈霉素均為0.75 g/次；其中鏈霉素與乙胺丁醇一般用于早期非手術(shù)治療的骨關(guān)節(jié)結(jié)核患者。

2)超短程化療方案[2H-R-Z-(E/S)/2～4H-R-(E/S)]：療程為4～6個月，用藥劑量和藥物選擇與短程方案一致，一般需聯(lián)合手術(shù)治療，但遠(yuǎn)期療效及復(fù)發(fā)率仍值得繼續(xù)探討；目前在骨關(guān)節(jié)結(jié)核領(lǐng)域，標(biāo)準(zhǔn)化療方案仍為較多學(xué)者采用。

3. 脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的特殊治療：以各類指南為指導(dǎo)，結(jié)合脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的特殊性，經(jīng)過多年臨床應(yīng)用和療效觀察，逐漸形成了具有我國特色的標(biāo)準(zhǔn)化療方案，即3S-H-R-E/9～15H-R-E(強(qiáng)化期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次，鏈霉素0.75 g/次；鞏固期：異煙肼0.3 g/次，利福平0.45 g/次，乙胺丁醇0.75 g/次；均為1次/d，總療程為12～18個月。該方案療效好，但療程長，患者不易堅(jiān)持，導(dǎo)致影響療效；脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的治療方案與單純脊柱結(jié)核患者無明顯區(qū)別，但需根據(jù)與HAART方案是否沖突、肝腎功能耐受情況等，適當(dāng)調(diào)整用藥劑量與方案[29]。

4. 耐藥結(jié)核病治療進(jìn)展：WHO[30]發(fā)布的2018年耐藥結(jié)核病診治指南推薦的治療方案為長療程治療方案，即由≥5種有效抗結(jié)核藥物組成的療程為18～20個月的治療方案，可采用固定組合的標(biāo)準(zhǔn)化治療方案或根據(jù)患者具體情況制訂個體化治療方案。所用藥品分為3組，其中A組為首選藥品，包括利奈唑胺、左氧氟沙星(或莫西沙星)和貝達(dá)喹啉；B組為次選藥品，包括環(huán)絲氨酸(或特立齊酮)和氯法齊明。在可選用的A、B組藥品尚不足以組成治療方案時，加用C組藥品，包括乙胺丁醇、吡嗪酰胺、德拉馬尼(6個月以上療程的臨床證據(jù)尚不充足)、乙硫異煙胺(或丙硫異煙胺)、對氨基水楊酸、亞胺培南/西司他丁、美羅培南[或阿米卡星、鏈霉素(僅限用于敏感患者)]。耐藥結(jié)核病治療方案的制訂過程十分復(fù)雜，筆者不能一一敘述，為脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者制訂耐藥結(jié)核病治療方案，需要與耐藥結(jié)核病專家組討論，推薦制訂個體化治療方案，并長期監(jiān)測患者不良反應(yīng)。

二、脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的HAART治療

1. 抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品的選擇：參考《中國人類免疫缺陷病毒感染者圍手術(shù)期抗病毒治療專家共識》[31]及楊祖群等[32]綜述的文獻(xiàn)觀點(diǎn)，并發(fā)結(jié)核病的HIV感染/AIDS患者均推薦接受抗病毒治療。CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<50個/μl的患者，建議抗結(jié)核藥物治療2周后開始進(jìn)行抗病毒治療；CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)≥50個/μl的患者，建議抗結(jié)核藥物治療8周后開始進(jìn)行抗病毒治療。中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病(如結(jié)核性腦膜炎)患者抗病毒治療的最佳時間尚待研究。張哲等[33]研究顯示，早期行抗病毒治療可能增加不良反應(yīng)發(fā)生率和病死率，早期抗病毒治療需慎重，因此建議此類患者應(yīng)適當(dāng)推遲抗病毒治療時間，不推薦在抗結(jié)核藥物治療8周內(nèi)啟動抗病毒治療，若較早開始進(jìn)行抗病毒治療，則需密切關(guān)注病情變化或咨詢相關(guān)專家。多種抗結(jié)核與抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品之間存在著相互作用，其中最突出的是利福霉素類藥品，故在臨床工作中對此類患者需謹(jǐn)慎應(yīng)用利福霉素類藥品[34]。

2. 降低病毒載量治療：國內(nèi)相關(guān)研究報(bào)道，對已完成24～48周治療的208例HIV感染/AIDS患者的中期數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示，每周注射1次艾博韋泰聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋治療“一線方案治療失敗的HIV感染者”的療效與WHO推薦的二線方案(替諾福韋酯、拉米夫定、利托那韋聯(lián)合治療)相當(dāng)或更優(yōu)[35]。艾博韋泰為HIV-1融合抑制劑，以gp41病毒膜蛋白為靶點(diǎn)，抑制病毒包膜與人體細(xì)胞膜的融合，從而抑制病毒復(fù)制，達(dá)到降低病毒載量的目的。該藥品可用于與其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品聯(lián)合使用，適用于經(jīng)其他多種抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥品治療仍有HIV復(fù)制的HIV感染患者，故若HIV感染者已行HAART治療，但療效欠佳，可考慮使用該藥品，但該藥品目前處于上市初期，其療效缺乏臨床數(shù)據(jù)支持，諸多藥物不良反應(yīng)尚不完全明確，且費(fèi)用高昂，不在醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷范圍內(nèi)，暫不適合廣泛使用。

綜上所述，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者均應(yīng)在抗結(jié)核治療后開始進(jìn)行HAART治療，若HAART治療效果欠佳，可考慮術(shù)前使用艾博韋泰治療降低病毒載量，但應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，需與感染科專家共同制訂方案，根據(jù)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果詳細(xì)評估患者的免疫功能狀態(tài)，降低術(shù)中、術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)。

脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS的外科治療

一、脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的圍手術(shù)期處置

錢南平[36]回顧性分析28例脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者，術(shù)前CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個/μl，抗結(jié)核藥物治療同時進(jìn)行HAART治療，行后路內(nèi)固定聯(lián)合前路病灶清除植骨融合術(shù)，28例患者均獲得隨訪，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)21例患者手術(shù)切口Ⅰ期愈合，4例患者術(shù)后有慢性竇道形成，經(jīng)二次手術(shù)后愈合，3例患者通過結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)+藥物敏感性試驗(yàn)，證實(shí)為耐多藥結(jié)核病，改用抗耐多藥結(jié)核病治療方案控制結(jié)核感染后再次行手術(shù)治療，隨后治愈。28例患者中，并發(fā)肺部感染12例，尿路感染8例，均經(jīng)治療后痊愈。8例有神經(jīng)癥狀的患者術(shù)后癥狀均獲得明顯改善，無死亡患者。最終結(jié)果提示，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者只要掌握好手術(shù)時機(jī)及選擇合適的手術(shù)方式，加強(qiáng)抗感染及支持治療，手術(shù)療效確切，預(yù)后良好。劉豐勝等[37]的研究認(rèn)為，在使用合適抗結(jié)核藥物的前提下，術(shù)前短期化療安全、有效，2周以上的有效抗結(jié)核藥物治療即可明顯降低結(jié)核分枝桿菌的全身播散風(fēng)險(xiǎn)。筆者認(rèn)為，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者手術(shù)治療成功的關(guān)鍵是患者對抗結(jié)核藥物敏感，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)>200個/μl時行HAART治療，術(shù)前抗結(jié)核藥物治療時間達(dá)到2周以上；滿足上述條件，手術(shù)成功率較高。

二、脊柱結(jié)核手術(shù)方法

脊柱結(jié)核的手術(shù)方法近年來無重大創(chuàng)新，更多體現(xiàn)在對原有技術(shù)的改良上。前路病灶清除、椎管減壓、植骨融合內(nèi)固定治療方式仍有重要地位；后路病灶清除、椎管減壓、畸形矯正、植骨融合內(nèi)固定被越來越多的學(xué)者認(rèn)定為首選。王自立和施建黨[38]回顧性分析104例復(fù)雜復(fù)合性脊柱結(jié)核患者，對其臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，采用后路病灶清除手術(shù)，對手術(shù)效果進(jìn)行臨床分析。結(jié)果顯示，104例患者無死亡及心、肺、肝、腎等器官的嚴(yán)重并發(fā)癥。104例患者中，90例為第一次手術(shù)，術(shù)后切口一期愈合82例，一期愈合率為91.1%(82/90)，其余8例經(jīng)換藥引流愈合，未進(jìn)行第二次手術(shù)。外院轉(zhuǎn)來的14例患者中，分別在對側(cè)行病灶清除，原刀口行竇道切除術(shù)后治愈。所有患者術(shù)后3個月復(fù)查血紅細(xì)胞沉降率，均恢復(fù)正常；X線攝影檢查顯示椎體呈骨性融合者65例，纖維融合者39例。隨訪2年，所有患者均未見復(fù)發(fā)，X線攝影復(fù)查顯示椎體均呈骨性融合，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)。作者認(rèn)為，在抗結(jié)核藥物治療的基礎(chǔ)上，一期后路結(jié)核病灶清除植骨融合內(nèi)固定術(shù)是一種脊柱結(jié)核患者病灶清除、椎管減壓和矯正后凸畸形安全有效的方法。筆者總結(jié)認(rèn)為，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者由于免疫功能低下，結(jié)核感染進(jìn)展迅速，易形成寒性膿腫、死骨、椎體空洞和經(jīng)久不愈的竇道，且長期感染導(dǎo)致惡病質(zhì)，患者攝入減少，營養(yǎng)不良，骨質(zhì)疏松嚴(yán)重，脊柱失穩(wěn)并容易形成進(jìn)行性加重的后凸畸形，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)核病灶壓迫脊髓神經(jīng)而出現(xiàn)神經(jīng)損傷癥狀，甚至癱瘓；因此，在疾病早期的外科干預(yù)尤為重要。而在脊柱結(jié)核中，感染病灶主要波及脊柱前柱及中柱，只有5%～10%位于脊柱后部的附件結(jié)構(gòu)，因此前路手術(shù)更容易顯露病灶并實(shí)施清除，也便于植骨等操作，從徹底病灶清除這一理念出發(fā)，脊柱前路手術(shù)仍具有其他術(shù)式不可替代的地位，若患者未并發(fā)嚴(yán)重脊柱畸形及截癱，前路手術(shù)優(yōu)于后路手術(shù)；但前路手術(shù)容易損傷胸腹腔臟器及大血管等，且對脊髓神經(jīng)壓迫的解除和后凸的矯正效果也不太理想，故對患者進(jìn)行詳細(xì)體格檢查及影像學(xué)判斷尤為重要；合理選擇手術(shù)方式可降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，增加術(shù)后脊柱結(jié)核患者的治愈率，并在一定程度上可節(jié)約醫(yī)療資源。

三、脊柱結(jié)核微創(chuàng)手術(shù)

近年來，國內(nèi)外報(bào)道微創(chuàng)技術(shù)(如電視胸腔鏡)也可以用于胸椎結(jié)核的外科治療，腹腔鏡下膿腫引流術(shù)可以治療腰大肌膿腫，椎間孔入路穿刺引流聯(lián)合椎旁肌間隙入路內(nèi)固定術(shù)可用于治療腰骶椎結(jié)核[39-41]；但微創(chuàng)治療脊柱結(jié)核的適應(yīng)證非常有限，單純流注膿腫在超聲引導(dǎo)下置管引流即可，無需在內(nèi)鏡下進(jìn)行手術(shù)治療。對于符合手術(shù)適應(yīng)證的患者，病灶清除徹底是關(guān)鍵問題，同時還需要進(jìn)行減壓、支撐性植骨和固定，對有畸形的患者還需要進(jìn)行矯形治療，這些都是微創(chuàng)手術(shù)難以實(shí)現(xiàn)的；故應(yīng)用微創(chuàng)手術(shù)對脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者進(jìn)行治療目前尚未成熟。

四、耐藥脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的手術(shù)治療

全球范圍內(nèi)結(jié)核病耐藥率逐年增高，而耐藥脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者手術(shù)治療成功的關(guān)鍵是有效的抗結(jié)核藥物治療及術(shù)中徹底的病灶清除。通過結(jié)核內(nèi)科耐藥專家組成員進(jìn)行綜合討論、會診，制訂個體化化療方案，通過多學(xué)科聯(lián)合進(jìn)行治療已成為未來的趨勢。成都市公共衛(wèi)生臨床醫(yī)療中心骨關(guān)節(jié)結(jié)核治療中心分析耐藥患者臨床情況，結(jié)果顯示：由于耐藥脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的結(jié)核播散速度快，病情進(jìn)展迅速，容易形成膿腫及竇道，患者總體情況(營養(yǎng)狀況、切口周圍情況、心理狀況，以及因HIV感染/AIDS不被家人、朋友、同事理解導(dǎo)致的嚴(yán)重社會關(guān)系障礙)較差，加之二線抗結(jié)核藥物治療方案及手術(shù)費(fèi)用高昂，很多患者無法負(fù)擔(dān)，因此總體預(yù)后不佳。

五、術(shù)中防護(hù)

與其他外科手術(shù)相比，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者手術(shù)復(fù)雜程度較高，手術(shù)時間長，手術(shù)操作顯露位置較深，更易發(fā)生針刺傷及體液飛濺導(dǎo)致的黏膜暴露。因此，在常規(guī)防護(hù)設(shè)備的基礎(chǔ)上，手術(shù)醫(yī)生和器械護(hù)士應(yīng)當(dāng)佩戴防護(hù)眼罩或面罩，穿著長款防滲透手術(shù)衣和防護(hù)鞋套，使用雙層手套(如有條件推薦使用藥物夾層手套)。針刺傷主要發(fā)生在手術(shù)縫合過程中，特別是在使用非慣用手進(jìn)行縫合操作時，拇指、食指等部位最常發(fā)生針刺傷，需要佩戴臨時防護(hù)裝置。對于皮膚組織的縫合，建議使用釘皮器等無針縫合裝置，能夠在最大程度上降低縫合時間，有效減少針刺傷的發(fā)生。在手術(shù)操作過程中，建議多應(yīng)用電切或電凝替代手術(shù)刀或剪刀用以暴露手術(shù)視野，同時應(yīng)避免直接傳遞銳器。最為重要的是，建議選擇同時參加過多臺普通患者手術(shù)的配合嫻熟的手術(shù)醫(yī)生與器械護(hù)士組成手術(shù)團(tuán)隊(duì)[42]，以最大程度地降低誤傷而導(dǎo)致職業(yè)暴露的發(fā)生。

總結(jié)與展望

近年來，脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者逐年增多，此類患者病情進(jìn)展迅速，及時的診斷、有效的治療是臨床需要解決的難題，也是未來發(fā)展的方向。目前，CT引導(dǎo)下椎體穿刺活檢配合GeneXpert檢測已大幅度提高了早期診斷的準(zhǔn)確率；規(guī)范的抗結(jié)核藥物及HAART治療明顯降低了致死、致殘率；及時的手術(shù)干預(yù)、術(shù)中徹底的病灶清除已被越來越多的學(xué)者認(rèn)可。但臨床中仍有諸多難題未得到解決，如因缺少大規(guī)模、多中心的脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS的流行病學(xué)研究，無國家性或地區(qū)性的登記系統(tǒng)和數(shù)據(jù)庫；耐藥結(jié)核病并發(fā)HIV感染/AIDS患者的死亡率仍偏高，并且無共識性診治意見；脊柱結(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的手術(shù)方式仍無統(tǒng)一規(guī)范等?？傊瑢怪Y(jié)核并發(fā)HIV感染/AIDS患者的診治應(yīng)引起足夠重視，其在科學(xué)的角度上達(dá)成共識是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)，尤其是藥物治療及手術(shù)治療兩個方面。筆者僅對該病的診治在文獻(xiàn)復(fù)習(xí)的同時進(jìn)行了初步探討，期待引起更多專家學(xué)者的關(guān)注，共同探討，攜手進(jìn)步。