毛麗娟，趙怡璇，呂冬梅

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院 電診科，吉林 長春 130041)

胸部放射治療在乳腺癌，肺癌，食管癌和淋巴瘤等的治療中發(fā)揮重要作用。在胸部放射治療中，伴隨的心臟部位照射會(huì)增加所謂“放射性心臟病”的風(fēng)險(xiǎn)。胸部放射治療后心臟并發(fā)癥包括心包炎，冠狀動(dòng)脈疾病，心肌梗死，瓣膜性心臟病，心律失常，非缺血性心肌病和心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)損害等，統(tǒng)稱為放射性心臟病(radiation-induced heart disease,RIHD)[1]。放射心臟病的危險(xiǎn)因素包括受輻射暴露的年齡小、伴隨心血管危險(xiǎn)因素或已患心肺疾病、放射總劑量>30Gy或放射單次劑量>2Gy、合并心臟腫瘤或化療，左側(cè)胸部放療等[2]。

由于RIHD表現(xiàn)多樣性和放療技術(shù)的改進(jìn)，目前很難確定RIHD的確切患病率。但是有數(shù)據(jù)表明在放射治療中，心血管疾病是最常見的非腫瘤性死亡原因[3]。因此不能早期識(shí)別潛在的放射性心臟病，會(huì)影響患者的生存率和生活質(zhì)量。若能在放療后早期及時(shí)識(shí)別心肌功能變化，并預(yù)測長期的心臟毒性反應(yīng)，對(duì)高危人群全面篩查，進(jìn)行個(gè)體化治療，就能降低死亡率，產(chǎn)生最大的放療效益。超聲心動(dòng)圖具有非侵入性、廉價(jià)、快速、可重復(fù)性等優(yōu)點(diǎn)，已成為篩查、診斷、監(jiān)測RIHD的首選影像檢查方法，特別是新涌現(xiàn)的超聲新技術(shù)，如組織多普勒成像(tissue doppler imaging，TDI)，應(yīng)變/應(yīng)變率成像(strain and strain rate imaging，S/SR)，斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖(speckle tracking echocardiography)，實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖(real-time 3-dimensional echocardiography，RT-3DE)，負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(stress echocardiography)等，在放射性心臟病的早期監(jiān)測等方面顯示出優(yōu)越性[4]。

1 RIHD的分類

1.1 放射性心包炎(Post-radiation pericardial disease)放射性心包炎是放療后常見的心臟并發(fā)癥，患病率大約為6%-30%[5]；放射性心包炎的臨床過程分為急性、慢性、纖維素性、縮窄性心包炎四個(gè)階段；急性心包炎組織學(xué)改變?yōu)樾陌け砻娌煌潭鹊睦w維性滲出及心包纖維化、炎細(xì)胞浸潤；慢性心包炎的機(jī)制還需進(jìn)一步研究，可能與微血管損傷相關(guān)[6]。臨床上心臟放射治療后數(shù)天或數(shù)月出現(xiàn)急性心包炎，大多數(shù)具有自限性，少數(shù)情況下，心包積液快速積聚導(dǎo)致心包填塞，出現(xiàn)致命風(fēng)險(xiǎn)，然而在當(dāng)代的放療技術(shù)下，急性心包炎是少見的[7]；8%-30%的患者在放射治療十年后發(fā)展為慢性心包炎，導(dǎo)致心包增厚、僵硬、鈣化，其發(fā)病率與心臟受照射劑量密切相關(guān)。

1.2 放射性心肌病(Radiation-induced cardiomyopathy)放射性心肌病通常無癥狀，潛伏期長，臨床診斷率較低，僅為10%左右[8]。放療對(duì)心肌的影響主要表現(xiàn)為微血管密度減低、內(nèi)皮細(xì)胞受損、vWF因子表達(dá)增加，從而導(dǎo)致心肌彌漫性纖維化；心肌廣泛纖維化與左心室舒張功能障礙有關(guān)，其嚴(yán)重程度與使用化療藥物及平均心臟輻射劑量相關(guān)。Saiki等研究170例進(jìn)行當(dāng)代放療的乳腺癌患者，結(jié)果表明左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭(EFpHF)比收縮功能障礙更常見，EFpHF的風(fēng)險(xiǎn)與心臟輻射劑量有顯著相關(guān)性[9]。

1.3 放射性冠狀動(dòng)脈疾病(Post-radiation coronary disease)缺血性心臟病是放療患者心源性死亡最常見原因，通常在放療后10年左右發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈病變，發(fā)病率大約為85%，與放療劑量，位置，時(shí)間等因素密切相關(guān)[10]；Nilsson等的研究表明接受放療的左側(cè)乳腺癌患者，冠狀動(dòng)脈狹窄多累及左冠狀動(dòng)脈前降支中遠(yuǎn)端、對(duì)角支遠(yuǎn)端，這可能與心尖部接受高劑量輻射有關(guān)[11]。放療后冠狀動(dòng)脈病變與動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病基本相同，難以根據(jù)形態(tài)學(xué)改變區(qū)分。放療后冠狀動(dòng)脈病變組織學(xué)表現(xiàn)為動(dòng)脈管壁全層纖維化，中層平滑肌細(xì)胞減少，脂質(zhì)沉積少[12]。

1.4 放射性瓣膜病(Post-radiation valvular disease)放射性相關(guān)瓣膜病的潛伏期較長，可達(dá)10-20年，多累及左側(cè)瓣膜，常見于二尖瓣和主動(dòng)脈瓣；目前文獻(xiàn)表明與10年前接受放療的患者相比，20年前接受放療的患者出現(xiàn)主動(dòng)脈瓣關(guān)閉不全的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加(60% VS 26%)[13]。放射性瓣膜病病理改變?yōu)榘耆~增厚、鈣化，從而導(dǎo)致進(jìn)行性瓣膜關(guān)閉不全或狹窄。

1.5 傳導(dǎo)系統(tǒng)功能障礙(Conduction system dysfunction)放療可導(dǎo)致傳導(dǎo)通路纖維化，主要表現(xiàn)為房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房顫、室性心動(dòng)過速等，發(fā)生率約達(dá)5%[14]。

2 超聲心動(dòng)圖在放射性心臟病中的應(yīng)用

2.1 常規(guī)超聲心動(dòng)圖超聲心動(dòng)圖是評(píng)估RIHD最常用的方法，對(duì)心包積液、心包填塞、縮窄性心包炎、左室收縮功能和瓣膜病變的評(píng)估有重要價(jià)值。二維超聲上二尖瓣前葉基底部和主動(dòng)脈根部結(jié)合處增厚鈣化是以往放射的標(biāo)志，Desai等研究了173例進(jìn)行心胸手術(shù)的RIHD患者，結(jié)果表明二尖瓣前葉和主動(dòng)脈根部結(jié)合處增厚>6 mm是高死亡率的獨(dú)立預(yù)測因子[15]。左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)是監(jiān)測左室收縮功能最常用的指標(biāo)，在2014年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)/歐洲心血管影像協(xié)會(huì)(ASE/EACVI)共識(shí)將放射相關(guān)性心功能障礙定義為：與治療前比較，LVEF下降幅度>10%，并且LVEF<50%-53%[16]。根據(jù)ASE建議，對(duì)于左室容積分析和LVEF的計(jì)算，首選二維超聲雙平面辛普森法。然而，LVEF預(yù)測心臟毒性有很多局限性，RIHD患者多伴左室射血分?jǐn)?shù)保留，并且LVEF明顯降低多發(fā)生于RIHD晚期，所以LVEF不易檢出RIHD細(xì)微變化，對(duì)放射性心臟毒性的早期監(jiān)測不敏感，特異性也不高。同時(shí)，常規(guī)多普勒超聲多普勒能夠根據(jù)二尖瓣口流量、肺靜脈頻譜結(jié)合組織多普勒評(píng)估心室舒張功能；然而，值得注意的是，這些舒張功能參數(shù)對(duì)負(fù)荷變化高度敏感。

2.2 多普勒組織成像( tissue Doppler imaging,TDI)TDI是鑒別縮窄性心包炎與限制性心肌病敏感性和特異性均較高的指標(biāo)，二者的二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)模式明顯不同；在縮窄性心包炎中，二尖瓣環(huán)間隔側(cè)E’>二尖瓣環(huán)側(cè)壁側(cè)E’，Palka等提出組織多普勒E’峰值速度>8 cm/s可用來排除限制性心肌病[17]。同時(shí)，TDI通過測量二尖瓣環(huán)收縮期峰值速度(S’)、二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙诜逯邓俣?E’)、二尖瓣環(huán)舒張晚期峰值速度(A’)進(jìn)行左室收縮和舒張功能的定量分析。楊菲等研究放療后食管癌病人二尖瓣環(huán)S’、E’、E’/A’降低，A’升高，而傳統(tǒng)脈沖多普勒參數(shù)LVEF、E、E/A放療前后無差別，提示TDI技術(shù)能更敏感、更早發(fā)現(xiàn)RIHD[18]。但組織多普勒存在角度依賴性，僅能評(píng)價(jià)心肌的縱向運(yùn)動(dòng)，且受圖像質(zhì)量影響較大。

2.3 二維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(2D-speckle tracking imaging，2D-STI)二維斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖是一項(xiàng)可靠的、無角度依賴性的技術(shù)，它通過自動(dòng)追蹤心肌組織中自然聲學(xué)斑點(diǎn)，定量分析心肌的整體長軸應(yīng)變/應(yīng)變率、整體圓周應(yīng)變、整體徑向應(yīng)變、左室扭轉(zhuǎn)，左室旋轉(zhuǎn)/解旋速度等，更準(zhǔn)確地評(píng)估左心室整體及局部的心肌功能，在早期監(jiān)測放療相關(guān)性心臟毒性方面發(fā)揮重要作用。在Armstrong等對(duì)1820例接受放化療的兒童期癌癥幸存者的隨訪中(中位時(shí)間23年)，在31.8%的患者中發(fā)現(xiàn)2D-STI整體長軸應(yīng)變值減低，而僅僅5.8%的患者出現(xiàn)3D-LVEF減低[19]。由此可見，基于2D-STI的LVGLS、LVGCS能早于3D-LVEF發(fā)現(xiàn)心功能減退。然而Yu等隨訪了了47例之前接受化療的乳腺癌患者(放療平均心臟劑量<3Gy，中位時(shí)間6個(gè)月)，結(jié)果表明2D-GLS在放療前后沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[20]。

2.4 三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)(3D-speckle tracking imaging，3D-STI)三維斑點(diǎn)追蹤技術(shù)是一種基于二維斑點(diǎn)追蹤成像基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型超聲診斷技術(shù)。它通過對(duì)心肌聲學(xué)斑點(diǎn)的追蹤來分析心肌組織在三維空間內(nèi)發(fā)生的形變，并獲取整體長軸應(yīng)變/應(yīng)變率、整體圓周應(yīng)變、整體徑向應(yīng)變、左室扭轉(zhuǎn)、左室旋轉(zhuǎn)、整體面積應(yīng)變(3D-GAS)、收縮不同步指數(shù)(SDI)、整體功能指數(shù)(GPI)等參數(shù)，更加精準(zhǔn)地反映心肌整體收縮和舒張功能[21]。研究顯示，在RIHD患者中，表現(xiàn)為左室舒張功能減退為主的限制性心肌病多于表現(xiàn)為左室收縮功能減退為主的擴(kuò)張性心肌病，在Zhang等對(duì)放化療患者的研究中，線性回歸分析顯示3D GCS應(yīng)變參數(shù)與隨后的舒張功能障礙相關(guān)；未來我們應(yīng)該致力于大樣本的研究證實(shí)3D GCS在放療患者中指導(dǎo)臨床決策的價(jià)值[22,23]。Yu等采用3D-STI回顧性研究了53例兒童癌癥幸存者的左室力學(xué)改變，發(fā)現(xiàn)多參數(shù)聯(lián)合得出的整體功能指數(shù)(GPI)比左室扭轉(zhuǎn)等參數(shù)更敏感地檢測亞臨床心肌損傷[24]。但未來仍需要大量的前瞻性、多中心的研究證實(shí)GPI在RIHD中的價(jià)值。因此，GPI有望成為早期檢測RIHD的有力工具。

2.5 實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖( real-time 3D echocardiography，RT-3DE)三維成像技術(shù)可以克服雙平面方法計(jì)算左心室容積的幾何假設(shè)的復(fù)雜性問題，可準(zhǔn)確計(jì)算容積，反映左室收縮功能的細(xì)微變化。2014年美國超聲心動(dòng)圖學(xué)會(huì)(ASE)和歐洲心血管影像協(xié)會(huì)專家共識(shí)認(rèn)為采用3DE測量的LVEF與心臟MRI測量值的相關(guān)性較2DE測量值好。同時(shí)，RT-3DE還具有更小的時(shí)間變異性、觀察者內(nèi)部和觀察者之間變異性，重復(fù)性更好[16,25]。由于LVEF參數(shù)固有的局限性，其預(yù)測RIHD價(jià)值有待進(jìn)一步驗(yàn)證。經(jīng)食管實(shí)時(shí)三維超聲心動(dòng)圖可準(zhǔn)確、有效地評(píng)估RIHD患者二尖瓣前葉和主動(dòng)脈根部結(jié)合處增厚、鈣化，與風(fēng)濕性心臟病瓣膜病變進(jìn)行鑒別，但鑒于放射相關(guān)性食管損傷，應(yīng)盡量減少檢查時(shí)間[26]。

2.6 負(fù)荷超聲心動(dòng)圖及聲學(xué)造影(stress echocardiography and contrast echocardiography)負(fù)荷超聲心動(dòng)圖主要用來評(píng)估放療引起的亞臨床心肌損傷和心臟儲(chǔ)備功能。Heidenreich等研究了294例接受放療(≥35Gy)的無癥狀霍奇金病患者，負(fù)荷心動(dòng)圖發(fā)現(xiàn)12例有負(fù)荷誘導(dǎo)的節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)異常，經(jīng)過平均時(shí)間6.5年的隨訪，23例患者發(fā)展成典型的冠心病[27]。因此，負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可以識(shí)別有急性心肌梗死和心臟猝死風(fēng)險(xiǎn)的個(gè)體，進(jìn)而對(duì)其早期干預(yù)，以最大限度的保護(hù)患者的心功能。

對(duì)于胸壁放療后的乳腺癌患者，心內(nèi)膜回聲往往中斷不能清晰顯示，超聲心動(dòng)圖檢查會(huì)影響左室容積及LVEF的測定，心室造影可以提高其精確度。雖然目前為止相關(guān)RIHD的研究中沒有明確超聲造影的指征，但是根據(jù)2017年EACVI對(duì)心肌造影劑的指南，對(duì)超聲圖像質(zhì)量不佳的患者合理使用此技術(shù)，可以改善圖像質(zhì)量[28]。

3 展望

心血管疾病和腫瘤是造成人類死亡的兩大最主要因素。放療技術(shù)的發(fā)展使腫瘤患者的生存率提高，同時(shí)也潛在地造成照射野內(nèi)心臟損傷，心血管并發(fā)癥是癌癥幸存者死亡的主要原因；當(dāng)前，規(guī)范心血管并發(fā)癥的診療流程對(duì)于腫瘤患者有重大意義。超聲心動(dòng)圖具有簡單、安全、無創(chuàng)、可重復(fù)等優(yōu)點(diǎn)，應(yīng)作為放療患者評(píng)估心肌損傷的一種無創(chuàng)性常規(guī)篩選方法。在放療前心血管危險(xiǎn)分層中，采用3DE測量的LVEF和2D-STI是常用的監(jiān)測方法。目前，基于3DE的LVEF被認(rèn)為是與MRI測量值相關(guān)性最好的指標(biāo)。在放療中監(jiān)測及放療后的隨訪中，STI技術(shù)和負(fù)荷超聲心動(dòng)圖是放療患者心血管疾病二級(jí)預(yù)防的重要組成部分。未來超聲技術(shù)的發(fā)展將側(cè)重于采用3D-STI技術(shù)以早期發(fā)現(xiàn)放療后亞臨床心肌損傷。心臟平均照射劑量、左心室平均照射劑量、左心室照射體積百分比和心臟結(jié)構(gòu)之間的關(guān)系還有很多未解之謎，相信未來STI技術(shù)會(huì)給我們帶來答案，使更多腫瘤放療患者受益。