（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)春 130041）

1 臨床資料

患兒，男性，10歲，體重27 kg，身高135 cm，白癜風(fēng)病史1年，2019年4月24日就診于我院皮膚科，診斷為白癜風(fēng)。給予驅(qū)白巴布期片（規(guī)格：0.52 g，健民藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司）3片，tid；多維元素分散片1片，qd；他克莫司軟膏（0.1%），qd，外用。1個(gè)月后檢查，肝功能無(wú)異常。2019年5月28日復(fù)診，肝功能指標(biāo)正常，繼續(xù)給予驅(qū)白巴布期片3片，tid；丙酸氟替卡松乳膏bid，外用，半個(gè)月后復(fù)查肝功能仍正常。2019年7月14日復(fù)診，因驅(qū)白巴布期片藥房無(wú)藥，更換為白癜風(fēng)丸（山西正元盛邦制藥有限公司，批號(hào)190122），每次6丸，bid，服藥13 d后出現(xiàn)目黃，尿黃，惡心，嘔吐等癥狀，患者自帶檢查結(jié)果顯示：ALT 497.8 U·L-1，AST 396 U·L-1，TBil 316.3 μmol·L-1，DBil 98.46 μmol·L-1，門(mén)診以“肝損害原因待查”收入院。

入院查體：T 36.5 ℃，全身皮膚黏膜黃染，部分皮膚可見(jiàn)色素缺失，鞏膜重度黃染，自述乏力。血清學(xué)檢查顯示：ALT 928 U·L-1，AST 909 U·L-1，ALP 368 U·L-1，TBil 223.99 μmol·L-1，DBil 171.92 μmol·L-1，IBil 52.07 μmol·L-1，PT 18.4 s，INR 1.57，PTA 57%。

輔助檢查：腹部彩超提示：肝大，肝臟回聲異常。C反應(yīng)蛋白、免疫常規(guī)、甲型/戊型肝炎抗體測(cè)定、自身免疫性肝病檢測(cè)、便常規(guī)、潛血常規(guī)均未見(jiàn)異常。

檢查結(jié)果排除其他可能病因，高度懷疑為藥物性肝損傷。立即停用可疑藥物，并給予注射用還原型谷胱甘肽（1.2 g，qd，ivgtt）和復(fù)方甘草酸苷注射液（60 mL，qd，ivgtt）、丁二磺酸腺苷蛋氨酸注射劑（1 g，qd，iv）進(jìn)行保肝、退黃、對(duì)癥支持治療。因其凝血功能較差，給予維生素K1注射液10 mg肌注。同時(shí)輸注B型RH陽(yáng)性血漿190 mL；連續(xù)輸注3 d。入院第10日患者癥狀明顯改善，ALT 107 U·L-1，AST 51 U·L-1，TBil 50.67 μmol·L-1，準(zhǔn)予出院。囑患者出院后繼續(xù)口服復(fù)方甘草酸苷片1片，tid；丁二磺酸腺苷蛋氨酸腸溶片1片，qd。

2 討論

2.1 因果關(guān)系關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

依據(jù)“藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)”和RUCAM量表，對(duì)此病例進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)[1-2]。白癜風(fēng)丸與肝損傷出現(xiàn)有合理的時(shí)間相關(guān)性。同時(shí)，RUCAM評(píng)分為7分，評(píng)價(jià)結(jié)果均為很可能。而驅(qū)白巴布期片RUCAM評(píng)分為2分，無(wú)時(shí)間相關(guān)性，故排除其肝損傷可能。

根據(jù)指南[2]，該患兒臨床分型符合肝細(xì)胞損傷型，嚴(yán)重程度分級(jí)為重度。因此，最終診斷為藥物性肝損傷（很可能），肝細(xì)胞損傷型，急性，重度。

2.2 肝損傷的原因分析

白癜風(fēng)丸是此次肝損傷的可疑藥物。依據(jù)該藥說(shuō)明書(shū)，主要由補(bǔ)骨脂、黃芪、紅花、川穹、當(dāng)歸等成分組成。經(jīng)查閱，除補(bǔ)骨脂外，白癜風(fēng)丸其他成分均未見(jiàn)肝損害相關(guān)報(bào)道。因此，補(bǔ)骨脂是導(dǎo)致此次肝損傷的重點(diǎn)。

本例患兒肝損傷原因可歸納為：（1）兒童服用成人劑量。根據(jù)crawford法折算兒童劑量[3]，應(yīng)給劑量為0.12 g。實(shí)際以成人用量6丸（0.2 g），bid給予，給藥量偏大。有文獻(xiàn)[4]報(bào)道，補(bǔ)骨脂肝損害的發(fā)生與日服補(bǔ)骨脂劑量呈正相關(guān)。（2）藥物本身肝毒性。補(bǔ)骨脂藥物本身也能引起肝損傷。嚴(yán)重者可導(dǎo)致急性肝臟衰竭，在短期內(nèi)死亡[5]。（3）藥物累積所致。驅(qū)白巴布期片成分之一也是補(bǔ)骨脂[6]，不排除驅(qū)白巴布期片和白癜風(fēng)丸順序使用中補(bǔ)骨脂的劑量累積導(dǎo)致超量。（4）質(zhì)量及制備工藝的影響。2015年版《中國(guó)藥典》收錄的補(bǔ)骨脂飲片，炮制品規(guī)定使用的方法為“鹽炙法”[7]，而補(bǔ)骨脂鹽炙的條件參數(shù)，如加鹽量、悶潤(rùn)時(shí)間、炒制時(shí)間、炒制溫度以及炒制時(shí)間等均會(huì)不同程度地影響成分變化，進(jìn)而影響肝毒性大小[8]。

2.3 補(bǔ)骨脂致肝損傷的臨床特點(diǎn)

補(bǔ)骨脂肝損傷的發(fā)生人群均為成年人，以中老年人居多，臨床癥狀表現(xiàn)為不同程度的惡心、納差、乏力、口苦、腹脹、皮膚鞏膜黃染、尿液如濃茶色。同時(shí)伴有ALT、AST、ALP、TBil和DBil等生化指標(biāo)的升高[9-10]。長(zhǎng)期或超量使用易引起肝損傷，但部分患者在常規(guī)劑量時(shí)即發(fā)生肝損傷，損傷類(lèi)型以肝細(xì)胞損傷型為主。多數(shù)肝損傷患者的用藥療程為2 ～ 24 周。絕大多數(shù)患者經(jīng)停藥及保肝、降酶、退黃治療后均可恢復(fù)正?；蚝棉D(zhuǎn)，轉(zhuǎn)歸率達(dá)95.24%，多數(shù)患者經(jīng)對(duì)癥治療30 d左右即可好轉(zhuǎn)。雖文獻(xiàn)中未見(jiàn)補(bǔ)骨脂致兒童肝損傷病例報(bào)道，但此例兒童臨床特點(diǎn)與成人基本一致。

2.4 補(bǔ)骨脂致肝損傷發(fā)生的可能機(jī)制

補(bǔ)骨脂可通過(guò)多種機(jī)制引起肝損傷。補(bǔ)骨脂可影響膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體的功能，造成膽汁淤積型肝損傷[11]。同時(shí)，還可引起脂肪變性，通過(guò)上調(diào)脂質(zhì)合成的重要酶促進(jìn)肝臟脂變[12]。另外，氧化應(yīng)激也是補(bǔ)骨脂引起肝損傷的重要病理機(jī)制。還能抑制膽紅素代謝關(guān)鍵酶尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶，導(dǎo)致膽紅素淤積性肝損傷[13]。補(bǔ)骨脂還能通過(guò)影響線(xiàn)粒體功能，使線(xiàn)粒體膜電位隨著給藥劑量增加顯著降低，引起肝細(xì)胞腫脹、壞死，血清ALT、AST升高及TNF-α、IL-6活性增加，破壞肝細(xì)胞[14]。

2.5 補(bǔ)骨脂致肝損傷的治療方案

根據(jù)《中草藥相關(guān)肝損傷臨床診療指南》[15]，治療方案包括停藥及對(duì)癥治療。其中保肝藥物可選擇抗炎保肝藥物，如甘草酸制劑、水飛薊素、雙環(huán)醇等；抗氧化藥物，如谷胱甘肽、硫普羅寧等；促膽汁排泄藥物，如熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等。病情進(jìn)展至肝衰竭或肝功能失代償可考慮人工肝支持，必要時(shí)行肝移植。

立即停用可疑中草藥是治療的首要原則，大部分患者預(yù)后較好，肝功能可恢復(fù)正常，如因病情需要不能及時(shí)停藥者，應(yīng)予減量。故患兒入院之初即停用白癜風(fēng)丸，并給予恰當(dāng)?shù)乃幬镏委?，肝功能指?biāo)及凝血指標(biāo)均明顯改善。

2.6 補(bǔ)骨脂使用的臨床建議

2.6.1 兒童劑量選擇需謹(jǐn)慎 目前，很多藥品說(shuō)明書(shū)并未針對(duì)兒童給出推薦劑量，易造成兒童用藥超量，極易引發(fā)肝損傷。因此，需在藥師或醫(yī)師指導(dǎo)下及時(shí)調(diào)整兒童劑量，保證用藥安全。

2.6.2 警惕潛在的藥物累積 補(bǔ)骨脂制劑聯(lián)用易造成過(guò)量，需警惕。如《國(guó)家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄（2019版）》（中成藥部分）中仙靈骨葆膠囊、骨康膠囊、補(bǔ)肺活血膠囊、金烏骨通膠囊、壯骨關(guān)節(jié)丸等29種中成藥均含有補(bǔ)骨脂成分，需提示醫(yī)生在開(kāi)具相關(guān)藥物時(shí)，避免聯(lián)用。

2.6.3 避免可能的相互作用 藥物相互作用會(huì)對(duì)補(bǔ)骨脂的藥效、毒性和血藥濃度產(chǎn)生影響。相互作用表現(xiàn)在：一是藥物之間存在增效或減效的相互作用[16-17]；二是通過(guò)影響肝臟中細(xì)胞色素P450的活性間接影響藥物之間的相互作用[13]，應(yīng)避免與補(bǔ)骨脂相互作用的藥物同時(shí)使用。

2.6.4 控制源頭密切監(jiān)測(cè) 應(yīng)在嚴(yán)格控制補(bǔ)骨脂源頭質(zhì)量的基礎(chǔ)上，積極改善制備工藝減毒增效，同時(shí)，在應(yīng)用期間密切關(guān)注肝功能變化，及時(shí)發(fā)現(xiàn)，及時(shí)就醫(yī)。將肝毒性風(fēng)險(xiǎn)控制在最低水平。

綜上，藥物性肝損傷是藥物最常見(jiàn)且嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一。鑒于兒童的特殊生長(zhǎng)階段，對(duì)藥物潛在肝毒性的耐受性和代謝能力不足，更易發(fā)生藥物性肝損傷，應(yīng)加強(qiáng)對(duì)這個(gè)特殊群體的風(fēng)險(xiǎn)管控，確保臨床合理用藥。