（.北京市結(jié)核病胸部腫瘤研究所/首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院藥劑科，北京 049；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥劑科，北京 00050）

伏立康唑是廣譜三唑類抗真菌藥中的一種，其作用機(jī)制是通過競爭性抑制真菌中由細(xì)胞色素P450介導(dǎo)的14 α-甾醇去甲基化酶，從而抑制麥角甾醇的生物合成[1]。本藥對(duì)念珠菌屬、曲霉菌屬、隱球菌、足放線病菌屬均有較強(qiáng)的抗菌活性，主要用于治療免疫功能低下所致的嚴(yán)重侵襲性真菌感染[2-3]。隨著抗菌藥物的大量使用及器官移植等技術(shù)的開展，真菌感染的可能性也大幅度提高，因此伏立康唑在臨床中的應(yīng)用逐漸增多，其不良反應(yīng)發(fā)生率也呈上升趨勢(shì)。對(duì)于伏立康唑不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)工作是確保用藥安全的重要措施，作為一名臨床藥師，本研究分析了某三級(jí)甲等醫(yī)院78例伏立康唑相關(guān)的不良反應(yīng)情況，為臨床安全、合理用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

資料來源于2016年12月 - 2019年12月某三級(jí)甲等醫(yī)院上報(bào)的伏立康唑不良反應(yīng)報(bào)告，共計(jì)78例。采用回顧性調(diào)查分析法，使用Microsoft Excel軟件對(duì)報(bào)告中患者的性別、年齡、給藥途徑及用法用量、累及系統(tǒng)/器官、臨床表現(xiàn)、合并用藥情況、血藥濃度監(jiān)測(cè)等進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡分布

78例ADR報(bào)告中，男性患者49例，女性患者29例，男性比例高于女性?；颊叩钠骄挲g為（61.4±13.6）歲。ADR報(bào)告中年齡最大的93歲，年齡最小的17歲。詳見表1。

表1 發(fā)生ADR患者性別和年齡分布Tab 1 Distribution of patient's age and gender in ADR cases

2.2 伏立康唑的給藥途徑及用法用量

在報(bào)告的78例患者中，口服給藥27例（34.61%）；靜脈滴注51例（65.39%）。在所有使用伏立康唑的患者中，前兩劑給予負(fù)荷劑量的患者共計(jì)25例（32.05%），負(fù)荷劑量為300 ～ 400 mg，q 12 h，其中有4例患者超過了體重推薦劑量；其余53例患者只使用維持劑量200 mg/150 mg/100 mg，q 12 h或200 mg，qd，其中有5例患者超過了體重推薦劑量。

2.3 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

在78例ADR報(bào)告中，共累及104例次不同系統(tǒng)/器官損害的臨床表現(xiàn)，詳見表2。排名前三位系統(tǒng)/器官損害為視覺損害、肝膽系統(tǒng)損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害，共占比71.15%；其中視覺異常、幻覺及肝功能異常排在臨床表現(xiàn)的前三位，共占比51.92%。

表2 ADR累及的系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)Tab 2 Systems/organs and clinical manifestations involved in ADRs

2.4 合并用藥的使用情況

在伏立康唑所致ADR報(bào)告中，合并使用的藥物種類較多，通過說明書及文獻(xiàn)檢索篩查，可能與伏立康唑產(chǎn)生ADR相關(guān)的藥物主要包括質(zhì)子泵抑制劑（奧美拉唑8例、艾司奧美拉唑3例）、喹諾酮類（莫西沙星6例、左氧氟沙星2例）、大環(huán)內(nèi)酯類（克拉霉素7例）及抗結(jié)核藥（異煙肼7例）。

2.5 血藥濃度監(jiān)測(cè)及分布情況

在78例ADR報(bào)告中，進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者為23例，測(cè)得血藥濃度在1.35 ～ 18.74 μg·mL-1之間，其余患者均未進(jìn)行伏立康唑谷濃度的監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)見表3。在進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的23例患者中，有8例患者合并使用了影響血藥濃度的藥物，分別為奧美拉唑（5例）和莫西沙星（3例）。

表3 伏立康唑血藥濃度分布情況Tab 3 Distribution of blood concentration of voriconazole

2.6 轉(zhuǎn)歸情況

在78例出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，74例患者在發(fā)生ADR之后停藥，有4例患者由于感染情況嚴(yán)重未停用伏立康唑，給予相應(yīng)的對(duì)癥處理之后癥狀均好轉(zhuǎn)。ADR報(bào)告中痊愈28例（35.90%），好轉(zhuǎn)47例（60.26%），未好轉(zhuǎn)3例（3.84%）。未好轉(zhuǎn)的3例患者均報(bào)告為嚴(yán)重的不良反應(yīng)類型，其中2例患者均在用藥3 ～ 5 d后出現(xiàn)肝功能衰竭，至今仍未恢復(fù)；另外1例出現(xiàn)嚴(yán)重的中毒性表皮壞死松解癥，予以停藥并對(duì)癥處理后仍在康復(fù)中。

2.7 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)結(jié)果分布

根據(jù)ADR報(bào)告對(duì)其關(guān)聯(lián)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)價(jià)結(jié)果為很可能的ADR為35例（44.87%）；可能的ADR為31例（39.74%）；可能無關(guān)的ADR為7例（8.98%）；肯定的ADR為5例（6.41%）。

3 討論

3.1 ADR與患者年齡、性別的關(guān)系

在78例ADR報(bào)告中，男女比例為1.69∶1，由于本報(bào)告所收集的病例人數(shù)較少，男性發(fā)生比例是否高于女性還有待更大樣本的研究加以驗(yàn)證。ADR可以發(fā)生在各年齡段，在本報(bào)告中60歲以上的患者為40例（51.28%），這可能與老年患者臟器功能下降、抵抗力弱、反復(fù)住院可能導(dǎo)致真菌感染比例升高有關(guān)，同時(shí)老年患者耐受性相對(duì)較差，易發(fā)生ADR[1]。從藥物分布上來看，伏立康唑的血漿蛋白結(jié)合率約為58%，而老年人由于蛋白質(zhì)合成減少，與年輕人相比血漿蛋白含量約減少20%，導(dǎo)致伏立康唑游離濃度升高，增加ADR的發(fā)生[4]。因此對(duì)于老年患者使用伏立康唑必須謹(jǐn)慎，臨床應(yīng)根據(jù)其肝腎功能以及血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果等進(jìn)行個(gè)體化給藥治療，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

3.2 ADR與伏立康唑的給藥途徑及用法用量的關(guān)系

在報(bào)告的78例患者中，靜脈滴注的患者為51例（65.38%），與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[5]。由于靜脈給藥的藥物直接入血，避開了肝臟首過效應(yīng)，導(dǎo)致血藥濃度偏高，對(duì)機(jī)體的刺激性較大[6]。同時(shí)在藥物配制過程中可能存在配制操作不當(dāng)、溶媒選擇不適宜以及滴速差異等，也會(huì)導(dǎo)致ADR發(fā)生率的增高[7]。伏立康唑在體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)呈現(xiàn)非線性趨勢(shì)，常規(guī)負(fù)荷劑量為6 mg·kg-1，q 12 h，24 h內(nèi)血藥濃度基本達(dá)到穩(wěn)態(tài)；之后給予維持劑量4 mg·kg-1，q 12 h。本報(bào)告中出現(xiàn)了9例患者使用劑量超過了體重推薦劑量，這也會(huì)導(dǎo)致伏立康唑的血藥濃度超過治療谷濃度，從而誘發(fā)不良反應(yīng)。建議臨床應(yīng)根據(jù)患者的實(shí)際病情、身體狀況以及用藥史等，盡量遵循“能口服不肌注、能肌注不輸液”的原則，盡可能避免靜脈給藥帶來的風(fēng)險(xiǎn)，選擇合適的藥物和給藥方式。

3.3 ADR累及的系統(tǒng)/器官損害

在所有出現(xiàn)ADR的患者中，伏立康唑?qū)е乱曈X損害、肝膽系統(tǒng)損害及神經(jīng)系統(tǒng)損害占據(jù)前三位。視覺損害與文獻(xiàn)報(bào)道[8]一致, 大約30%的患者使用伏立康唑會(huì)出現(xiàn)視覺異常，如視力模糊、畏光等，一般會(huì)在初次用藥后一周內(nèi)發(fā)生。由于伏立康唑?qū)е碌囊曈X損害通常不會(huì)破壞眼的本質(zhì)結(jié)構(gòu)，反應(yīng)較輕微，通過停藥或減量可慢慢自行恢復(fù)[9]。伏立康唑致神經(jīng)系統(tǒng)損害的機(jī)制目前尚不清楚，部分研究認(rèn)為可能與伏立康唑高血藥濃度有關(guān)，由于伏立康唑能通過血-腦屏障，腦脊液滲透率達(dá)90%，直接提高腦脊液中伏立康唑的濃度，增加出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)損害的概率[10]。同樣，伏立康唑?qū)Ω味拘缘挠绊懸彩怯袪幾h的，Suzuki等[11]認(rèn)為持續(xù)的高血藥濃度可能會(huì)增加肝毒性的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，伏立康唑引起的肝毒性是劑量依賴性ADR，適當(dāng)降低伏立康唑劑量，而不是停用伏立康唑，可能有利于避免藥物蓄積和藥物暴露。但也有研究[12]認(rèn)為肝毒性與藥物濃度沒有相關(guān)性，患者使用伏立康唑后，乳酸脫氫酶和堿性磷酸酶一過性升高，停藥后可恢復(fù)。

3.4 伏立康唑合并用藥情況

在報(bào)告的78例患者中，有33例患者聯(lián)合使用了可能影響伏立康唑血藥濃度的藥物，占比達(dá)到了42.31%。伏立康唑在體內(nèi)呈現(xiàn)非線性藥代動(dòng)力學(xué)模型，個(gè)體差異大。伏立康唑在體內(nèi)經(jīng)CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝，其中CYP2C19是其主要的代謝酶，同時(shí)該藥也是上述3種酶的抑制劑[13]。當(dāng)質(zhì)子泵抑制劑與伏立康唑合用時(shí)，使伏立康唑血藥濃度明顯升高，不良反應(yīng)發(fā)生率升高，其中以奧美拉唑影響最為顯著[14]。氟喹諾酮類藥物本身存在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)，與伏立康唑合用可能會(huì)加重神經(jīng)系統(tǒng)損害，出現(xiàn)嚴(yán)重的ADR。總之，臨床藥師在使用伏立康唑時(shí)應(yīng)考慮到患者合并使用的多種藥物，需要關(guān)注藥物間的配伍及其存在的相互作用，盡量避免出現(xiàn)或加重不良反應(yīng)。

3.5 伏立康唑血藥濃度監(jiān)測(cè)

本研究報(bào)告的78例患者中，只有23例患者進(jìn)行了血藥濃度監(jiān)測(cè)，比例僅為29.49%。雖然目前仍無國際共識(shí)來指導(dǎo)伏立康唑的TDM范圍，對(duì)于伏立康唑的血藥濃度目標(biāo)范圍仍有一定爭議，但是大部分研究[15]認(rèn)為伏立康唑血藥濃度控制在1.5 ～ 4.0 μg·mL-1能達(dá)到有效治療濃度，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率最低。當(dāng)血藥濃度過高時(shí)伏立康唑不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯增加，主要以視覺損害、肝功能異常、神經(jīng)毒性及皮膚反應(yīng)為主[9]。因此，對(duì)于伏立康唑進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)可以減少藥物濃度過高引起的不良反應(yīng)，降低由于藥品不良反應(yīng)而停止用藥的患者比例，提高治療的有效性和安全性。

綜上所述，伏立康唑的不良反應(yīng)與年齡、給藥途徑、用法用量以及合并用藥均存在一定的相關(guān)性，發(fā)生的不良反應(yīng)可累及人體多個(gè)系統(tǒng)/器官。因此在臨床使用中，應(yīng)該根據(jù)循證醫(yī)學(xué)，明確診斷后用藥。伏立康唑的血液濃度個(gè)體差異較大，血藥濃度與療效、不良反應(yīng)等密切相關(guān)，作為一名臨床藥師，應(yīng)該加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，積極開展精準(zhǔn)藥學(xué)的服務(wù)，盡量避免或減少ADR的發(fā)生。