（1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥300；.國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，安徽 合肥 300）

新型冠狀病毒肺炎（也稱新型冠狀病毒病，coronavirus disease 2019，COVID-19）是一種急性呼吸道傳染病，該病毒主要經(jīng)由呼吸道飛沫和密切接觸傳播，具有極強(qiáng)的傳染性。截至2020年2月26日，全國(guó)已累計(jì)確診病例78 497人，仍有疑似病例2358人[1]。感染者多數(shù)臨床表現(xiàn)為乏力、發(fā)熱、干咳，嚴(yán)重者可快速進(jìn)展為膿毒性休克、急性呼吸窘迫綜合征及多器官功能衰竭等[2]，目前尚無(wú)經(jīng)臨床驗(yàn)證的特效抗病毒藥物。2020年2月4日，李蘭娟團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)阿比多爾、達(dá)蘆那韋在體外能有效抑制新型冠狀病毒，但其臨床療效有待進(jìn)一步驗(yàn)證?，F(xiàn)對(duì)某院已治愈出院的40例COVID-19患者的藥物使用情況進(jìn)行分析總結(jié)，探索COVID-19患者的用藥特點(diǎn)，為COVID-19用藥方案的制定提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2020年1月26日至3月8日從安徽省某疫情定點(diǎn)醫(yī)院治愈出院的、有流行病學(xué)史、新型冠狀病毒核酸檢測(cè)呈陽(yáng)性的40例確診患者。納入病例的診斷標(biāo)準(zhǔn)和臨床分型均遵照國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)印發(fā)的《新型冠狀病毒肺炎診療方案（試行第六版）》（以下簡(jiǎn)稱方案）。出院標(biāo)準(zhǔn)[2]：體溫恢復(fù)正常3 d以上；呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)；肺部影像學(xué)顯示急性滲出性病變明顯改善，并且連續(xù)兩次呼吸道標(biāo)本病原核酸檢測(cè)呈陰性（采樣時(shí)間間隔至少1 d）。

1.2 數(shù)據(jù)收集

利用HIS系統(tǒng)提取2020年1月26日至3月8日某院已治愈出院的40例COVID-19患者住院期間的全部用藥信息（原患基礎(chǔ)疾病的用藥情況未納入統(tǒng)計(jì)）。本研究重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)抗病毒、中藥、糖皮質(zhì)激素、免疫增強(qiáng)劑等藥物的臨床應(yīng)用情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

利用Excel軟件，對(duì)提取出的藥品信息進(jìn)行整理，并分別計(jì)算注射劑和口服制劑的臨床用藥量構(gòu)成比（藥品使用數(shù)量/注射劑或口服制劑總使用數(shù)量），對(duì)使用的全部藥品按使用數(shù)量（最小單位）及消耗金額進(jìn)行排序。計(jì)算用藥頻度（DDDs）（總用藥劑量/DDD）并排序，限定成人日劑量（defined daily dose，DDD）值采用WHO推薦的成人平均日劑量；未收載品種參考藥品說(shuō)明書(shū)推薦的常規(guī)劑量或診療方案（第六版）中推薦的用藥劑量。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況

臨床分型37例為新型冠狀病毒肺炎（普通型），3例為新型冠狀病毒肺炎（重型），15例合并基礎(chǔ)疾病。其中男性20例（50%），女性20例（50%）。年齡21 ～71歲，平均年齡（43.4±12.1）歲；患者住院天數(shù)6 ～35 d，平均住院日（17.3±6.4）d。

2.2 COVID-19患者用藥結(jié)構(gòu)分布

40例COVID-19患者住院期間使用藥品價(jià)值共計(jì)154 948元。其中注射劑122 652元，占總藥費(fèi)比例79.16%；口服制劑20 090元，占總藥費(fèi)比例12.97%。在臨床用量構(gòu)成比上，注射劑中大輸液制劑占37.20%，抗病毒藥物占32.72%，清熱解毒中藥占7.91%，維生素類占5.40%，肝臟保護(hù)劑占4.54%，上述五類藥物分別占注射液臨床用藥量的前五位?？诜苿┲?，抗病毒藥物占37.8%，清熱解毒中藥占20.63%，維生素類占9.55%，肝臟保護(hù)劑占8.21%，止咳平喘類藥物占4.29%，以上5類藥物分別位居口服制劑臨床用藥量的前五位。

將臨床用藥按DDDs值排序，前10位排序結(jié)果見(jiàn)表1。用藥頻次排在前五位的藥物分別是：維生素C注射液、注射用重組人干擾素α2b、維生素C片、阿比多爾分散片、洛匹那韋利托那韋片。阿比多爾分散片、洛匹那韋利托那韋片和蓮花清瘟膠囊3種藥品為捐贈(zèng)藥品未納入藥品金額的統(tǒng)計(jì)。

2.3 40例COVID-19患者的臨床用藥種類情況

40例COVID-19患者抗病毒藥物使用率為100%，中藥的使用比例高達(dá)95%，胃黏膜保護(hù)劑、止咳平喘類藥物、免疫增強(qiáng)劑和肝臟保護(hù)劑的使用率分別為62.5%、47.5%、40.0%和25.0%；20%的患者使用了糖皮質(zhì)激素；7.5%的患者使用了抗凝劑。抗菌藥物使用比例為27.5%，僅1例患者使用了2種及以上抗菌藥物，其余患者使用一種抗菌藥物。

2.4 40例COVID-19患者抗病毒藥物使用情況

表1 40例COVID-19患者使用藥物中按DDDs排序前10位藥物分布Tab 1 Distribution of the top ten medications based on DDDs order in 40 COVID-19 patients

40例COVID-19患者共使用了7種抗病毒藥物：α干擾素（INF-α）、利巴韋林、阿比多爾、洛匹那韋利托那韋、氯喹、羥氯喹和達(dá)蘆那韋考比司他。40例均使用兩種或兩種以上的抗病毒藥物，其中有4例患者使用了四聯(lián)抗病毒方案，1例使用了五聯(lián)抗病毒方案，抗病毒藥物的聯(lián)合用藥統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表2。二聯(lián)抗病毒用藥方案中α干擾素+洛匹那韋利托那韋組合使用最多，占40%；α干擾素+阿比多爾和α干擾素+利巴韋林均占17.5%；α干擾素+氯喹組合占15%。3種及以上抗病毒藥物聯(lián)合使用率高達(dá)67.5%，三聯(lián)方案中57.5%患者使用α干擾素+洛匹那韋利托那韋+阿比多爾組合。詳見(jiàn)表3。

2.5 不良反應(yīng)

29例COVID-19患者發(fā)生了不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)多見(jiàn)，主要不良反應(yīng)癥狀為腹瀉、納差、惡心。詳見(jiàn)表4。

表2 40例COVID-19患者抗病毒藥物的聯(lián)合用藥統(tǒng)計(jì)情況Tab 2 The statistics of 40 patients' combination of antiviral drugs

表3 40例COVID-19患者抗病毒藥物使用情況Tab 3 Use of antiviral drugs of 40 COVID-19 patients

表4 40例COVID-19患者不良反應(yīng)情況Tab 4 Adverse reactions of 40 COVID-19 patients

3 討論

3.1 COVID-19患者用藥結(jié)構(gòu)分析

本研究結(jié)果顯示，抗病毒藥物和維生素類DDDs排序靠前?？共《舅幬?、大輸液制劑、清熱解毒中藥、維生素類和肝臟保護(hù)劑的臨床用量分別占前五位。統(tǒng)計(jì)出的藥品使用數(shù)據(jù)基本符合方案中推薦的以抗病毒藥物、清熱解毒中藥等為主要治療手段的要求。

根據(jù)HIS系統(tǒng)提取出的數(shù)據(jù)，每位COVID-19患者平均藥品消耗費(fèi)用為3873元，低于2003年嚴(yán)重急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）患者的人均藥品消耗費(fèi)用5015元[3]。

3.2 COVID-19抗病毒治療分析

COVID-19的治療重點(diǎn)是早期抗病毒，降低病毒載量峰值，從而減少相關(guān)的免疫病理?yè)p害[4]。α干擾素（INF-α）、洛匹那韋利托那韋、阿比多爾、利巴韋林和氯喹是方案[2]推薦的5種抗病毒藥物。羥氯喹是氯喹的類似物，在體外比氯喹表現(xiàn)出更好的抗新型冠狀病毒活性，體外藥代動(dòng)力學(xué)模型研究認(rèn)為低劑量羥氯喹的5天方案是其最佳給藥方案，即每次200 mg，每日兩次，首日劑量加倍[5]。達(dá)蘆那韋是蛋白酶抑制劑，在體外能顯著抑制新型冠狀病毒?？共《舅幬锟勺鳛镃OVID-19的潛在治療藥物進(jìn)一步評(píng)估其臨床療效。

聯(lián)合抗病毒療法對(duì)COVID-19具有一定療效。目前采取的治療方案是在參考SARS和中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome，MERS）治療經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索形成的。有研究報(bào)道洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾聯(lián)合用藥組與單用洛匹那韋利托那韋組相比，冠狀病毒檢測(cè)的陰性轉(zhuǎn)化率顯著增高[6]。此次研究中的40例患者使用的聯(lián)合抗病毒方案多是以α干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋為基礎(chǔ)，已有研究證明干擾素聯(lián)合洛匹那韋/利托那韋能降低重癥COVID-19患者死亡率[7]。未找到三種及以上抗病毒藥物聯(lián)合治療COVID-19的相關(guān)文獻(xiàn)，但有洛匹那韋/利托那韋聯(lián)合利巴韋林和INF-α治愈MERS的臨床案例報(bào)道[8]。本研究分析發(fā)現(xiàn)臨床治療中三種及以上抗病毒藥物聯(lián)合使用率較高，不符合方案[2]中“不建議同時(shí)應(yīng)用3種以上抗病毒藥物”這一觀點(diǎn)。同時(shí)阿比多爾和洛匹那韋利托那韋使用療程超過(guò)了方案[2]中規(guī)定的10 d療程?？共《舅幬锫?lián)合用藥雖然可能有一定的療效，但不良反應(yīng)仍不容忽視，尤其是胃腸道反應(yīng)顯著增加，可能與多種抗病毒藥物聯(lián)合使用有關(guān)。三種及以上抗病毒藥物聯(lián)合使用及超療程使用的臨床療效和不良反應(yīng)之間的風(fēng)險(xiǎn)獲益比尚需進(jìn)一步研究。

3.3 糖皮質(zhì)激素治療分析

方案指出：重型危重型患者的治療，可對(duì)氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、胸部影像學(xué)進(jìn)展迅速的患者酌情短期內(nèi)（3 ～ 5 d）使用糖皮質(zhì)激素[2]，但糖皮質(zhì)激素在病毒性肺炎治療中的意義尚有爭(zhēng)議。英國(guó)胸科協(xié)會(huì)2019年發(fā)表的關(guān)于急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）的管理指南中，將使用糖皮質(zhì)激素的推薦級(jí)別定義為需要研究，說(shuō)明了糖皮質(zhì)激素治療獲益的不確定性[9]，有研究發(fā)現(xiàn)糖皮質(zhì)激素可能會(huì)降低嚴(yán)重急性呼吸綜合征繼發(fā)ARDS患者機(jī)體對(duì)病毒復(fù)制的抑制作用[10]。鑒于糖皮質(zhì)激素療效的不確定性及相關(guān)不良反應(yīng)，建議使用糖皮質(zhì)激素前謹(jǐn)慎評(píng)估患者是否有氣道明顯痙攣、風(fēng)濕免疫疾病等特殊指征，避免盲目濫用。

3.4 中藥治療分析

疏風(fēng)解毒膠囊和蓮花清瘟膠囊常作為輔助抗病毒藥物用于治療COVID-19。疏風(fēng)解毒膠囊對(duì)甲型流感病毒H1N1型、副流感病毒有抑制作用[11]；蓮花清瘟膠囊在體外對(duì)SARS病毒有抑制作用，且可通過(guò)調(diào)節(jié)多種炎癥因子和炎癥相關(guān)信號(hào)通路抑制肺損傷[12]。有研究報(bào)道阿比多爾聯(lián)合疏風(fēng)解毒膠囊治療COVID-19優(yōu)于單用阿比多爾，能顯著縮短患者新型冠狀病毒轉(zhuǎn)陰時(shí)間和臨床癥狀的好轉(zhuǎn)時(shí)間[13]。姚開(kāi)濤等[14]研究認(rèn)為常規(guī)抗病毒藥物聯(lián)合蓮花清瘟顆粒治療COVID-19患者能夠明顯緩解其咳嗽、咳痰、發(fā)熱、氣促等臨床癥狀。中藥治療對(duì)緩解患者病情，改善癥狀及縮短病程等方面具有重要的臨床意義。

綜上，通過(guò)分析發(fā)現(xiàn)，某院在新型冠狀病毒肺炎治療過(guò)程中，藥物使用基本符合診療方案要求，其采用了抗病毒、維生素、中藥聯(lián)合用藥的模式，對(duì)重癥患者酌情考慮加用糖皮質(zhì)激素和免疫增強(qiáng)劑。值得注意的是，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)患者病情選擇合適的藥物、用法用量及療程，同時(shí)也需警惕用藥過(guò)程中潛在的不良反應(yīng)，做到嚴(yán)密監(jiān)控，積極預(yù)防。