（中國(guó)人民解放軍中部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院臨床藥理科，湖北 武漢 430070）

1 臨床資料

患者，女性，45歲，2019年4月17日因“反復(fù)皮膚瘀斑28年余，加重伴頭痛3 d”于我院血液科就診。既往有特發(fā)性血小板減少性紫癜（重癥）和系統(tǒng)性紅斑狼瘡病史多年。入院前查血常規(guī)：PLT 2×109·L-1。入科查體：心肺腹聽(tīng)診無(wú)明顯異常；全身皮膚可見(jiàn)散在瘀斑、瘀點(diǎn)，頸部皮膚可見(jiàn)新舊不一出血點(diǎn)；口腔黏膜多發(fā)潰瘍；雙下肢無(wú)明顯水腫，關(guān)節(jié)無(wú)紅腫疼痛，活動(dòng)自如。經(jīng)血液科治療3 d后，患者皮膚黏膜出血明顯好轉(zhuǎn)，無(wú)特殊不適。4月20日復(fù)查血常規(guī)：PLT 98×109·L-1。為控制自身免疫性疾病，4月20日轉(zhuǎn)至中西醫(yī)結(jié)合科，給予注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉80 mg，qd，ivgtt（后劑量減至60 mg，qd，ivgtt，然后調(diào)整為甲潑尼龍片60 mg，qd）、硫酸羥氯喹片（0.2 g，bid）以及甲氨蝶呤片（7.5 mg，qw）治療。5月3日復(fù)查血常規(guī)：PLT 12×109·L-1。由于患者家庭經(jīng)濟(jì)原因，暫不使用丙種球蛋白、重組人血小板生成素注射液，同時(shí)停用甲氨蝶呤片，調(diào)整為環(huán)孢素軟膠囊（杭州中美華東制藥有限公司，規(guī)格：25 mg，批號(hào)：181224）75 mg，bid。5月10日調(diào)整環(huán)孢素劑量為100 mg，bid，同時(shí)因患者出現(xiàn)腹瀉，加用黃連素（0.3 g，tid）治療1 d。5月13日患者訴雙膝關(guān)節(jié)隱痛。5月14日查環(huán)孢素血藥濃度為244.7 ng·mL-1。5月16日加用注射用環(huán)磷酰胺（200 mg，qod，ivgtt）治療1周。5月20日復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度為284.4 ng·mL-1，復(fù)查血常規(guī)：PLT 22×109·L-1。5月21日將激素調(diào)整為地塞米松磷酸鈉注射液（20 mg，qd，ivgtt），逐漸減量至5 mg，qd，ivgtt。5月22日患者訴全身多關(guān)節(jié)疼痛。5月24日復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度為354.2 ng·mL-1，考慮環(huán)孢素血藥濃度偏高，遂將其減量為75 mg，bid。5月26日復(fù)查血常規(guī)：PLT 52×109·L-1，患者目前血小板好轉(zhuǎn)，提示當(dāng)前治療有效。但患者手足癬加重，復(fù)查肝功能正常，故加用伊曲康唑膠囊（200 mg，bid）抗真菌治療。5月27日患者訴全身骨痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛為主，予以雙氯芬酸鈉栓50 mg肛門(mén)塞藥，疼痛無(wú)緩解。5月27日復(fù)查環(huán)孢素血藥濃度為404.5 ng·mL-1，考慮其濃度過(guò)高，且患者目前疼痛不排除藥品不良反應(yīng)的可能性，遂停用環(huán)孢素。5月28日患者訴疼痛劇烈，予以“鹽酸布桂嗪注射液0.1 g，im”后癥狀稍緩解，約30 min后，再次出現(xiàn)劇烈疼痛，患者難以忍受，結(jié)合病情，予以“嗎啡注射液10 mg，ih”，患者疼痛較前稍緩解，后多次給予“氨酚羥考酮片（0.325 g）、雙氯芬酸鈉栓、鹽酸布桂嗪注射液和嗎啡注射液”，但仍控制不佳。5月28日停用伊曲康唑膠囊。5月29日患者訴仍全身骨劇烈疼痛，以胸前、后背、腰臀部疼痛為主，難以耐受。再次分別給予“氨酚羥考酮片、雙氯芬酸鈉栓和嗎啡注射液”鎮(zhèn)痛治療，效果仍不佳。5月29日下午復(fù)查血常規(guī)：PLT 15×109·L-1，凝血功能：PT 15.1 s（參考值10 ～ 14 s），INR 1.38，TT 30.3 s（參考值11 ～ 18 s），D-二聚體52 845 ng·mL-1（參考值0 ～ 243 ng·mL-1），纖維蛋白原1.11 g·L-1（參考值2 ～ 4.98 g·L-1），肝功能：TBIL 36.0 μmol·L-1，DBIL 23.1 μmol·L-1，ALT 292 U·L-1，AST 999 U·L-1，心肌酶譜：磷酸肌酸激酶226 U·L-1、肌酸激酶同工酶218 U·L-1、乳酸脫氫酶4252 U·L-1、α-羥丁酸脫氫酶3506 U·L-1。下午15：56患者突然出現(xiàn)四肢濕冷、心率下降、表情淡漠，立即測(cè)血壓為40/30 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），考慮休克，立即實(shí)施搶救。搶救期間口腔及胃部吸引出大量鮮血約1000 mL。經(jīng)積極搶救后，患者心率恢復(fù)波動(dòng)在140 ～ 150次·min-1，但患者瞳孔散大、對(duì)光反射消失，血壓及血氧飽和度持續(xù)不能測(cè)出。向患者家屬告知病情，患者家屬經(jīng)考慮后要求出院。

2 討論

2.1 關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)

該患者既往無(wú)關(guān)節(jié)痛、骨痛相關(guān)病史，藥品說(shuō)明書(shū)記載環(huán)孢素對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)具有不良影響，且呈劑量依賴性，主要表現(xiàn)為肌痛、肌痙攣、肌無(wú)力、肌病、關(guān)節(jié)痛以及下肢疼痛。段丹丹等[1]報(bào)道了1例環(huán)孢素致雙上肢疼痛的病例。多篇文獻(xiàn)還報(bào)道了鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors，CNIs）如環(huán)孢素和他克莫司導(dǎo)致的疼痛綜合征（calcineurin-inhibitor induced pain syndrome，CIPS），其常見(jiàn)表現(xiàn)為下肢對(duì)稱(chēng)性疼痛[2]，還包括臀部疼痛[3]、后背劇烈疼痛[4]等。常規(guī)鎮(zhèn)痛治療如雙氯芬酸鈉、嗎啡、布桂嗪、氫嗎啡酮、芬太尼等通常對(duì)CIPS獲益不大[5]。該患者在初次使用環(huán)孢素10 d后開(kāi)始出現(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)隱痛，查環(huán)孢素血藥濃度為244.7 ng·mL-1，后期隨著環(huán)孢素濃度的逐漸增加（284.4 ～ 404.5 ng·mL-1），其疼痛程度及表現(xiàn)也從尚能耐受的雙膝關(guān)節(jié)隱痛進(jìn)展為無(wú)法耐受的全身骨痛（以胸前、后背、腰臀部疼痛為主）。同時(shí)在給予“雙氯芬酸鈉、嗎啡、布桂嗪、羥考酮”鎮(zhèn)痛治療后僅能短暫緩解癥狀或基本無(wú)效，與文獻(xiàn)中報(bào)道的環(huán)孢素所導(dǎo)致的疼痛綜合征類(lèi)似，屬于嚴(yán)重和難治性的疼痛。由于合用伊曲康唑（CYP3A4抑制劑）導(dǎo)致環(huán)孢素濃度顯著升高，但當(dāng)天僅停用環(huán)孢素（終末消除半衰期為6.3 ～ 20.4 h），次日才停用伊曲康唑，兩種藥物之間的相互作用依然存在，第三天患者因病情突然惡化而放棄治療出院，此期間環(huán)孢素濃度始終在較高水平，故未能觀察到停用可疑藥物環(huán)孢素后患者癥狀的改善情況。患者在開(kāi)始出現(xiàn)全身骨痛時(shí)其血小板計(jì)數(shù)尚穩(wěn)定（52×109·L-1），提示當(dāng)時(shí)原發(fā)病控制尚可。此外，患者出現(xiàn)疼痛期間使用的藥物還包括激素（甲潑尼龍、地塞米松）和硫酸羥氯喹。盡管甲潑尼龍也可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)痛、肌肉痛，但在逐漸減量并更換為地塞米松（亦逐漸減量）后，患者癥狀均無(wú)改善，故考慮與激素相關(guān)性不大。而硫酸羥氯喹對(duì)肌肉骨骼系統(tǒng)的影響主要為骨骼肌功能和腱反射降低，與骨痛無(wú)關(guān)。但其說(shuō)明書(shū)2017年新增注意事項(xiàng)：本藥與環(huán)孢素合用可增加環(huán)孢素血藥濃度，這可能也是環(huán)孢素濃度始終較高的原因之一。綜上所述，根據(jù)Naranjo藥品不良反應(yīng)評(píng)分量表，本次藥品不良反應(yīng)評(píng)分為7分，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)為“很可能”，考慮該患者全身骨痛很可能為環(huán)孢素所致。

2.2 環(huán)孢素導(dǎo)致疼痛綜合征的臨床特征、機(jī)制及治療措施

環(huán)孢素導(dǎo)致的疼痛綜合征通常在免疫抑制治療開(kāi)始后幾小時(shí)或幾個(gè)月出現(xiàn)，并在幾個(gè)月內(nèi)自行消退，但更常見(jiàn)的是逐漸消退，最長(zhǎng)可達(dá)18個(gè)月，也有報(bào)道無(wú)法緩解的疼痛。CIPS的發(fā)生可能與CNIs的高谷濃度有關(guān)。CIPS多發(fā)生在移植患者中，其總體發(fā)病率為1% ～ 17%，其中CsA致CIPS的發(fā)生率為1.5%～ 14.0%。其臨床表現(xiàn)包括下肢的對(duì)稱(chēng)性疼痛（累及足部、腳踝和膝蓋的骨骼）、雙上肢疼痛、后背疼痛、臀部疼痛等[6]。疼痛的特征是雙側(cè)和對(duì)稱(chēng)，并影響下肢的遠(yuǎn)端肢體。臨床檢查中未發(fā)現(xiàn)特定的病理征兆。在磁共振成像中，可見(jiàn)骨髓水腫和關(guān)節(jié)周?chē)浗M織腫脹的斑片狀區(qū)域，特別是在遠(yuǎn)端脛骨區(qū)域；骨掃描可能顯示受影響的骨骼和關(guān)節(jié)中示蹤劑的攝取增加[7]。

目前認(rèn)為CIPS的可能機(jī)制包括兩種：（1）CNIs引起血管改變，使骨灌注和通透性受到干擾，進(jìn)而導(dǎo)致骨內(nèi)血管收縮和骨髓水腫；（2）神經(jīng)毒性作用，即CNIs對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞具有選擇性毒性，并且它們還可誘導(dǎo)少突膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡[8]。據(jù)報(bào)道CNIs可調(diào)節(jié)N-甲基-D-天冬氨酸和γ-氨基丁酸（GABA）受體的活性，這些機(jī)制可能在CIPS的神經(jīng)病理特征中發(fā)揮作用。已有研究證實(shí)CNIs可增加脊髓中的谷氨酸受體活性，而在脊髓水平阻斷谷氨酸受體活性可有效降低動(dòng)物模型中的疼痛超敏反應(yīng)[9]。

目前CIPS尚無(wú)確切的治療方法。CIPS通常表現(xiàn)為嚴(yán)重和難治性的疼痛，針對(duì)其他疼痛綜合征的常規(guī)治療如嗎啡、氫嗎啡酮、芬太尼等通常對(duì)CIPS獲益不大。抬高患肢，CNIs減量或停用或更換為另一種免疫抑制劑可能使癥狀有所緩解。氯膦酸鹽和降鈣素的使用可能通過(guò)抑制骨溶解來(lái)減輕疼痛。臨床實(shí)踐證實(shí)使用不抑制細(xì)胞色素P450酶的鈣通道拮抗劑（優(yōu)選硝苯地平或尼群地平）可以緩解CIPS，可能與鈣通道拮抗劑減少血管收縮和骨髓水腫的能力有關(guān)，其中硝苯地平緩釋片的有效劑量為30 ～ 60 mg[5]。此外，GABA類(lèi)似物，如加巴噴丁或普瑞巴林，通常有助于緩解神經(jīng)性疼痛。2017年有研究[10]報(bào)道了通過(guò)更換CNIs并加用普瑞巴林成功治療了一例移植物抗宿主病患者的CIPS。普瑞巴林緩解CIPS癥狀的可能機(jī)制為普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中電壓門(mén)控鈣通道的亞基結(jié)合，從而減少谷氨酸、去甲腎上腺素、P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽的分泌。

2.3 臨床建議及處理措施

由于CNIs與多種藥物之間存在相互作用，尤其是那些能增加CNIs濃度的藥物如CYP3A4抑制劑，合用時(shí)需提醒臨床醫(yī)生注意調(diào)整CNIs劑量并密切監(jiān)測(cè)其血藥濃度，以免濃度過(guò)高導(dǎo)致不良反應(yīng)的發(fā)生。同時(shí)，如果在患者使用CNIs期間出現(xiàn)不明原因、嚴(yán)重和難治性的疼痛時(shí)需特別關(guān)注，若考慮為CNIs導(dǎo)致的疼痛，首先應(yīng)將CNIs減量或停用或更換為另一種免疫抑制劑，伴有雙下肢疼痛時(shí)還可抬高患肢。此外，在常規(guī)鎮(zhèn)痛治療無(wú)效時(shí)可根據(jù)患者疼痛的部位及癥狀選用鈣通道拮抗劑、GABA類(lèi)似物、氯膦酸鹽和降鈣素等以減輕患者的疼痛程度同時(shí)改善患者的情緒，從而提高患者的生活質(zhì)量。