張會芹，李 浩，韋 云

血管性癡呆是由腦血管病、腦損害及多種危險因素導致的一種皮質下癡呆，并伴有執(zhí)行功能障礙[1]。特異性神經功能是大腦皮質和其下部及各區(qū)域均具有的，因此，腦組織一旦受損，尤其損傷兩側大腦皮質，高級神經活動必然受阻。血管性癡呆發(fā)病機制較復雜，呈“階梯”樣發(fā)展[2-3]，但早期具有一定的可逆性[4]。目前關于血管性癡呆神經功能缺損機制，主要包括相關血清學指標、代謝性疾病及影像學方面改變。現綜述血管性癡呆神經功能缺損預測因子的臨床研究進展，以期獲得新的治療思路和途徑。

1 血清學相關指標對血管性癡呆神經功能缺損的影響

1.1 炎性因子對血管性癡呆神經功能缺損的影響 相關研究顯示，癡呆病人出現臨床癥狀前外周血漿炎性標志物已升高，且隨著癡呆病變發(fā)展發(fā)現炎性細胞及炎癥介質的積累。有研究發(fā)現，中樞神經系統(tǒng)炎癥反應中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素1β(IL-1β)、白介素6(IL-6)等均有參與，并且起著重要作用[5]。

1.1.1 TNF-α、IL-1β、IL-6等炎性介質對血管性癡呆神經功能缺損的影響 炎性因子激活體內中性粒細胞，導致氧自由基和白三烯等有害物質釋放[6]。IL-6是炎癥趨化因子CX3CL1的下游信號，經小膠質細胞激活，導致促炎因子IL-6釋放，進而引發(fā)神經保護和免疫反應[7]。張作念等[8]研究發(fā)現，血管性癡呆病人血液IL-1β、IL-6、TNF-α水平高于健康者(P<0.05)。IL-6可介導炎癥、脫髓鞘和膠質增生，并誘導激活其他炎性介質，進而產生神經毒性因子，導致神經細胞死亡[9]。有研究表明，癡呆病人血液IL-6水平與美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分具有正相關關系[6]。腦缺血性病變引發(fā)慢性炎癥反應中，IL-1β和TNF-α可激活白細胞，導致神經系統(tǒng)損傷[10]。動物實驗發(fā)現，IL-1β、TNF-α表達增多，引起選擇素及可溶性細胞間黏附分子1增多，隨之出現白細胞聚集，造成氧自由基生成及興奮性氨基酸釋放增多，進而導致腦組織壞死程度加重[11]，引發(fā)血管性癡呆神經功能損害。說明炎癥反應在血管性癡呆病人疾病進程中發(fā)揮重要作用[12]。

1.1.2 C反應蛋白(CRP)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)對血管性癡呆神經功能缺損的影響 CRP、hs-CRP是急性期炎癥反應標志物。二者對癡呆病人神經功能具有一定的損傷作用。有研究對癡呆病人尸檢發(fā)現，CRP產生可能是由腦內神經細胞和小膠質細胞共同參與[13]。hs-CRP是腦血管疾病發(fā)生、發(fā)展的預測因子，與腦血管病變發(fā)生危險性呈正相關[14-15]。病人外周血清CRP、hs-CRP水平增加是中樞神經系統(tǒng)炎癥反應表現，二者增加導致神經功能受損，在癡呆發(fā)病機制中起著重要作用?？梢姡装Y反應在血管性癡呆神經功能缺損中不可忽視，血管性癡呆病人早期使用非甾體類抗炎藥可降低血管性癡呆神經功能缺損風險。

1.2 高同型半胱氨酸與血管性癡呆神經功能缺損的相關性 高水平同型半胱氨酸是一個新型獨立的、導致血管性癡呆的危險因素，通過多種機制對血管性癡呆病人認知功能和神經功能造成影響。同型半胱氨酸破壞中樞神經遞質平衡，由于其對體內胺類神經遞質合成及重要物質甲基化過程均有參與，且高水平同型半胱氨酸通過其介導的神經毒性作用干擾神經系統(tǒng)網絡調控，進而出現大腦功能異常[16-17]。有研究認為高水平同型半胱氨酸造成血管性癡呆病人神經功能缺損的可能機制主要有以下兩個方面：①高同型半胱氨酸增加腦組織炎性因子，促進神經細胞毒性物質轉化，損傷海馬區(qū)相關神經細胞，最終導致海馬功能障礙[18]。②同型半胱氨酸通過激活N-甲基-D-天門冬氨酸受體及亞型，進而產生大量氧自由基，出現鈣超載，引發(fā)神經細胞毒性作用，造成海馬神經元DNA修復功能損傷，且導致神經元對淀粉樣β蛋白毒性作用敏感性增強[19]?？傊?，高同型半胱氨酸既可對神經細胞產生直接毒性作用，也可對神經細胞損傷產生間接影響，最終降低腦功能，導致腦內神經細胞功能受損。

1.3 D-二聚體與血管性癡呆神經功能缺損機制的相關性 相關研究表明，腦血管病的發(fā)生與凝血功能異常有關[20]，且腦血管病變是引發(fā)血管性癡呆的重要影響因素，D-二聚體變化與腦梗死后神經功能損傷程度呈正相關，因此在血管性癡呆神經功能缺損病變過程中，D-二聚體是可能的危險因素并參與其中。宮鑫等[21]研究發(fā)現，急性腦卒中病人血清D-二聚體、纖維蛋白原(FIB)和hs-CRP水平與神經功能損傷嚴重程度及腦梗死面積均呈正相關(P<0.001)，且腦梗死病人上述3項血清水平與NIHSS評分呈正相關(P<0.001)。孫曉燕等[22]研究發(fā)現，D-二聚體水平與病人NIHSS評分呈正相關，進一步研究指出神經功能損傷與D-二聚體濃度和存在時間長短有關。因此，D-二聚體可能與血管性癡呆神經功能缺損的發(fā)生具有相關性。

1.4 尿酸可能對血管性癡呆神經功能有保護作用 有研究表明，嘌呤代謝的終末產物尿酸所致高尿酸血癥與氧化應激、缺血性腦卒中發(fā)生等有關，并指出血清尿酸對神經和認知功能具有保護作用[23]。尿酸是過渡金屬的螯合劑且可強力清除過氧化脂質，同時對細胞外超氧化物歧化酶衰減具有預防作用，由此可見，血尿酸可能通過清除過氧化物、羥基自由基等在腦缺血病變發(fā)病過程中起著神經保護作用[24]。

2 高血壓、高血糖、高脂血癥等代謝性疾病對血管性癡呆神經功能缺損的影響

長期高血壓、高脂血癥、高血糖影響大腦血液灌注，低灌注導致神經遞質紊亂及膽堿能受體缺失，進一步加劇腦白質和海馬區(qū)神經元損傷。高血壓長期控制不佳引起動脈粥樣硬化、動脈瘤、微栓塞等，最終導致神經元丟失，進而誘發(fā)癡呆。相關研究表明，血管性癡呆病人血糖水平明顯高于健康者，且血管性癡呆病人胰島素降解酶含量明顯低于健康者[25]。劉玉華等[26]研究表明，病人早期血糖、血尿素氮水平越高，血清總膽固醇含量越低，神經功能損傷越嚴重，因此血糖水平與神經功能缺損程度有關。血糖>6.7 mmol/L時，病人出現較嚴重的神經功能缺損；神經功能嚴重缺損時常伴有明顯血尿素氮增高，血尿素氮>8.22 mmol/L時，表現為較嚴重的神經功能缺損癥狀?？傊?，高血壓、高脂血癥、高血糖、高尿素氮均被認為是血管性癡呆及血管性癡呆病人神經功能缺損的危險因素。

3 從影像學上分析血管性癡呆神經功能缺損與腦梗死的相關性

血管性癡呆的主要病變部位是以額、顳葉與丘腦區(qū)域為主，主要臨床表現為獲得性全面皮質功能下降及認知功能障礙癥狀群。一旦腦組織受損，必然引起高級神經活動受阻而產生相應認知障礙。有研究發(fā)現68例老年血管性癡呆病人影像學表現為對應區(qū)域腦組織相應病變，且以額葉、顳葉和頂葉明顯，癡呆病人頭部MRI顯示多發(fā)點狀腔隙性梗死和腦白質疏松表現，并發(fā)現病變在兩側大腦半球和神經密集半球病人表現為明顯認知功能障礙；血管性癡呆病人腦梗死在額葉、顳葉及頂葉皮層下等部位發(fā)生率明顯增高，血管性癡呆病人腦CT顯示其腦梗死面積與腦白質病變發(fā)生率明顯升高[27]。癡呆病人影像上腦梗死總發(fā)生率和腦梗死總面積與簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分呈明顯正相關。由此可知，血管性癡呆病人腦梗死發(fā)生部位、數量和面積與神經功能缺損程度及病變進程密切相關。因此，了解早期血管性癡呆病人神經影像學特征，對血管性癡呆的早期診斷與早期干預均具有一定的臨床價值。

綜上所述，血管性癡呆神經功能缺損是多因素作用的結果。對血清學相關指標、相關代謝性疾病及腦缺血性病變或腦出血性疾病影像學表現進行早期發(fā)現、早期干預顯得尤為重要，通過抗炎、降壓、降脂、降糖等改善血管性癡呆神經功能缺損癥狀，以期為血管性癡呆病人神經功能缺損臨床早期干預提供新的診療思路和方法。