李占魯　王敏　趙炎波　黃翯

[摘要] 目的 探討服用新型抗凝藥同時合并冠心病的患者接受經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）圍術期的抗栓策略，評價其安全性及近期療效。 方法 分析2019年1月～2020年2月在我院住院行PCI術的132例（NOAC組）服用新型口服抗凝藥（利伐沙班）和同時期132例（對照組）無口服抗凝藥的冠心病患者的臨床資料?？诜滦涂鼓幗M患者采用不間斷口服抗凝藥策略，即PCI術前1天晚上服用最后1次抗凝藥，術后6 h重新啟動口服抗凝治療，對照組按照常規(guī)方案進行PCI治療。觀察比較兩組患者圍術期缺血事件、主要不良心臟事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架內(nèi)亞急性血栓形成（Subacute instent thrombus，SAT）及出血的發(fā)生率。 結果 兩組患者住院期間總體事件發(fā)生例數(shù)分別為24（18.2%）、21（15.9%），差異無統(tǒng)計學意義（P=0.623），無缺血事件及SAT發(fā)生，無主要出血事件，1例小出血事件，兩組MACE（4.8% vs 5.3%）和出血事件（14.4% vs 10.6%）未見明顯差別，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 結論 合并冠心病的患者圍術期不間斷口服抗凝藥利伐沙班的抗凝策略是安全有效的。

[關鍵詞] 新型口服抗凝藥;冠心病;經(jīng)皮冠脈成形術;抗栓

[中圖分類號] R541.4;R541.75 ? ? ? ? ?[文獻標識碼] A ? ? ? ? ?[文章編號] 1673-9701（2020）30-0046-04

Perioperative antithrombotic strategies in patients undergoing coronary interventional therapy with a new oral anticoagulant combined with coronary atherosclerotic heart disease

LI Zhanlu ? WANG Min ? ZHAO Yanbo ? HUANG He

Department of Cardiology， Sir Run Run Shaw Hospital Affiliated to Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310016， China

[Abstract] Objective To explore the perioperative antithrombotic strategies of patients with a new anticoagulant and coronary heart disease who received percutaneous coronary intervention（PCI）， and to evaluate their safety and short-term efficacy. Methods The clinical data of 132 patients with new oral anticoagulant（rivaroxaban） who underwent PCI（NOAC group） and 132 patients in the same period（control group） did not take oral anticoagulant in our hospital were analyzed. The patients in the new oral anticoagulant group adopted an uninterrupted oral anticoagulant strategy， that is， they took the last anticoagulant one night before PCI， and restarted oral anticoagulant therapy 6 hours after surgery. The control group received PCI treatment according to the conventional protocol. The incidences of perioperative ischemic events， major adverse cardiovascular events（MACE）， subacute instent thrombus（SAT） and bleeding in the two groups were observed and compared. Results The overall events during the hospitalization of the two groups were 24（18.2%） and 21（15.9%） respectively， which difference was not statistically significant（P=0.623）. No ischemic events and SAT occurred， no major bleeding events， 1 minor bleeding event. The two groups had no significantly differences in MACE（4.8% vs 5.3%） and bleeding events（14.4% vs 10.6%）（P>0.05）. Conclusion The anticoagulation strategy of uninterrupted oral anticoagulant rivaroxaban for patients with coronary heart disease， is safe and effective during the perioperative period.

[Key words] New oral anticoagulants; Coronary heart disease; Percutaneous coronary angioplasty; Antithrombotic

流行病學顯示冠狀動脈粥樣硬化性心臟病在人群中的發(fā)病率為1.02%[1]，在擁有14億基數(shù)人口的中國，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病患者是一個龐大的人群，而經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous coronary intervention，PCI）是最重要的冠心病治療手段之一。但冠心病往往合并其他疾病，有些疾病需長期口服抗凝劑以預防血栓形成，如心房顫動、肺栓塞、下肢靜脈血栓等，有研究顯示[2-4]，5%～8%的經(jīng)皮冠狀動脈介入術患者合并有心房顫動，而房顫患者往往需長期口服抗凝劑，因此冠心病PCI術圍術期經(jīng)?？梢杂龅介L期口服抗凝劑的患者。

傳統(tǒng)口服抗凝劑維生素K拮抗劑華法林在臨床應用已久且十分廣泛，但由于其需長期檢測凝血酶原時間（PT）而在臨床應用中受到限制，新型口服抗凝藥具有優(yōu)于維生素K拮抗劑的優(yōu)勢。利伐沙班是一種口服凝血因子Ⅹa抑制劑，對于非瓣膜性心房顫動患者的抗凝效能優(yōu)于維生素K拮抗劑，而出血風險并未增加，甚至顱內(nèi)出血和致命性出血的發(fā)生率顯著降低[5]，因此新型口服抗凝藥越來越多地應用于臨床。

當口服新型抗凝劑患者患有冠心病需行冠脈介入手術治療時，PCI術中指南一般推薦使用普通肝素作為抗凝劑預防血栓形成[6]，普通肝素通過和凝血酶Ⅲ結合，可催化滅活凝血因子Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa[7]，而利伐沙班為Ⅹa因子抑制劑，二者抑制凝血功能通路有重合之處，因此圍術期如何合理制訂抗栓策略能最大限度地減少血栓栓塞事件和出血風險，本研究就此問題進行探討，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月～2020年2月在我院住院的264例冠狀動脈粥樣硬化性心臟病行PCI治療的患者，年齡18～85歲，其中132例患者長期服用新型口服抗凝藥（利伐沙班），納入新型口服抗凝藥組（NOAC組），另外132例無長期口服抗凝藥的常規(guī)冠心病患者為對照組。排除瓣膜性心臟病、明確腫瘤病史、現(xiàn)有活動性出血病史、嚴重肝腎功能不全、嚴重心功能不全等預期生存期不足1年等不符合條件的患者。

1.2 方法

新型口服抗凝藥組患者采用不間斷口服抗凝藥[利伐沙班片（Bayer AG，國藥準字：JX20120188）]的方案，在冠脈介入治療術前1 d晚上口服最后1次藥物，術后6 h重新啟動新型口服抗凝藥抗凝治療[8]，所有患者按照PCI常規(guī)方法經(jīng)橈動脈或股動脈選擇性冠狀動脈造影及PCI治療，PCI術中均予以普通肝素100 IU/kg的劑量予以預防血栓栓塞，所有患者圍術期按照常規(guī)劑量予以雙聯(lián)口服抗血小板方案治療。所有患者的資料均為住院期間記錄，隨訪時間為在院期間，平均隨訪（3.8±0.7）d。

1.3 觀察指標

觀察指標為患者住院期間缺血事件、主要不良心臟事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）、支架內(nèi)亞急性血栓形成（Subacute thrombus in stent，SAT）及出血發(fā)生率。

缺血事件包括腦卒中、全身動脈血栓栓塞、冠脈介入治療術中導管系統(tǒng)、冠脈內(nèi)血栓形成等事件;MACE包括心源性死亡、非致死性急性心肌梗死及靶病變血運重建等;支架內(nèi)亞急性血栓形成定義為冠脈支架植入術后24 h～30 d造影證實的支架內(nèi)血栓性閉塞，且TIMI血流0～1級;出血事件定義標準按照TIMI出血分級標準：①主要出血：顱內(nèi)出血或臨床可見出血（包括影像學診斷），伴血紅蛋白濃度下降≥5 g/dL;②小出血：臨床可見出血（包括影像學診斷），伴血紅蛋白濃度下降（3～5）g/dL;③輕微出血：臨床可見出血（包括影像學診斷），血紅蛋白濃度下降<3 g/dL。

1.4 統(tǒng)計學方法

使用SPSS19.0統(tǒng)計學軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，采用t檢驗，計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般情況比較

研究共納入新型口服抗凝藥組132例患者，其中房顫患者117例（88.6%），其他疾病需抗凝患者15例（11.4%），對照組132例，共計264例患者。兩組患者的性別、年齡、高血壓、糖尿病、左室射血分數(shù)及合并用藥情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），新型口服抗凝藥組既往腦卒中史較對照組明顯升高[23（17.4%） vs 11（11.4%），P=0.027]。見表1。

2.2 兩組冠狀動脈病變情況比較

所有患者均完成PCI治療，兩組冠狀動脈情況及介入治療情況比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組住院時間及不良反應事件發(fā)生情況比較

兩組平均住院時間為（3.8±0.7）d，住院期間兩組共發(fā)生事件45例[24（18.2%）、21（15.9%）]，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.623），無死亡及SAT病例，12例[5（4.8%）vs 7（5.3%），P=0.555）]患者術后出現(xiàn)肌鈣蛋白升高超過正常值上限99%的5倍，診斷為介入相關心肌梗死，這些患者皆為術中小邊支受到擠壓閉塞或斑塊負荷過重導致術后遠端小血管阻塞等原因所致，且這些患者皆無癥狀或輕微胸痛不適，皆未行再次介入治療等特殊處理，兩組MACE發(fā)生率[5（4.8%） vs 7（5.3%）]比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.555）。

2.4 兩組圍術期終點事件情況比較

圍術期兩組皆無主要出血事件，新型口服抗凝劑1例小出血事件，新型口服抗凝藥組較對照組輕微出血事件略升高[18（13.6%） vs 14（10.6%）]，但差異無統(tǒng)計學意義（P=0.451），所有患者均經(jīng)內(nèi)科對癥治療治愈。見表3。

3 討論

有研究顯示，心房顫動患者數(shù)量持續(xù)增長[9]，維生素K拮抗劑作為傳統(tǒng)口服抗凝藥應用臨床已久，其療效得到廣泛認可，但其自身缺點也十分顯著，治療窗口窄、需要長期密切監(jiān)測凝血酶原時間（PT）變化等，造成不可避免的患者依從性差等后果[10]，大大限制了其臨床使用率，也導致許多需要抗凝的患者治療率、達標率均較低等[11-13]。隨著新型口服抗凝藥的問世，維生素K拮抗劑的諸多問題迎刃而解，更因為其療效肯定、并未增加出血風險且服用簡便等優(yōu)點被各大指南推薦應用于非瓣膜性心房顫動患者的抗凝治療[14-16]，但因為是新型抗凝藥物，其許多臨床應用問題尚不十分清楚。冠心病行介入治療合并口服新型抗凝藥的患者圍術期如何制訂抗栓策略才能安全有效，尚未見相關研究。

新型口服抗凝藥利伐沙班為Xa因子抑制劑，而肝素和凝血酶III結合后主要作用位點為Ⅱa、Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa和Ⅻa，二者在阻斷凝血級聯(lián)反應的位點上有重合之處，勢必會對彼此產(chǎn)生影響，但肝素主要阻斷是內(nèi)源性凝血途徑，預防介入術中的接觸性血栓為主，而利伐沙班未見相關證據(jù)可以應用于介入治療術中進行抗凝治療，因此二者如何轉(zhuǎn)換銜接亟待解決。VENTURE-AF研究[8]提示，在心房顫動患者介入治療術中不間斷口服利伐沙班，即術前當晚服用最后1次，術后6 h重新啟動抗凝治療是安全有效的，并未增加血栓和出血事件。

利伐沙班靜脈給藥后的清除半衰期為4.5 h，口服利伐沙班藥物消除受到吸收率的限制，從血漿內(nèi)消除的終末半衰期年輕人為5～9 h，老年人體內(nèi)為11～13 h[17]。本研究采用VENTURE-AF[8]研究的方案，術前1 d晚上服用最后1次利伐沙班，第2天手術時一般均在利伐沙班的1個半衰期以外，術中再應用肝素抗凝劑相對安全。肝素的半衰期為4 h左右，利伐沙班一般在口服2～4 h達到最大濃度，而術后6 h重新啟動利伐沙班口服抗凝，此時已在肝素的2個半衰期左右，因此二者重疊時間少，整個過程持續(xù)一般在24 h以內(nèi)，未終斷抗凝治療，因此理論上其出血風險和血栓栓塞風險都相對可控。

本研究結果顯示，與未服用抗凝藥物的患者相比，皆未出現(xiàn)血栓栓塞事件及支架內(nèi)亞急性血栓形成等風險，這與VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]、Karjalainen等[19]及伊憲華等[20]研究結果類似，進一步證實此方案在預防血栓栓塞事件上的有效性。兩組皆有介入相關性心肌梗死的發(fā)生，但兩組并未出現(xiàn)統(tǒng)計學差異，相關研究[21-23]提示，介入相關性心肌梗死發(fā)生率在5%～15%，本研究發(fā)生率與之相似。進一步證實了此抗凝策略在預防血栓栓塞事件上的有效性。

本研究結果顯示，兩組皆未出現(xiàn)主要出血事件，口服新型抗凝藥組1例小出血事件，且兩組輕微出血比較，差異無統(tǒng)計學意義[18（13.6%） vs 14（10.6%），P=0.451]，這與VENTURE-AF[8]研究、Kiviniemi等[18]的研究、Karjalainen等[19]的研究也相類似。

綜上所述，根據(jù)研究結果提示冠心病合并口服新型口服抗凝藥的患者采用不間斷口服新型抗凝藥（利伐沙班）的策略在患者行冠脈介入治療術圍術期是安全有效的。本研究的局限之處：由于樣本量有限，術中未能獲得具體活化凝血時間（ACT）值等，可能對統(tǒng)計結果造成一定偏差。

[參考文獻]

[1] 陳偉偉，高潤霖，劉力生，等. 《中國心血管病報告 2016》概要[J]. 中國循環(huán)雜志，2017，32（6）：521-530.

[2] Rubboli A，Colletta M，Herzfeld J，et al. Periproce-dural and medium-term antithrombotic strategies in patients with an indication for long-term anticoagulation undergoing coronary angiography and intervention[J]. Coron Artery Dis，2007，18：193-199.

[3] Wang TY，Robinson LA，Ou FS，et al. Discharge antithrombotic strategies among patients with acute coronary syndrome previously on warfarin anticoagulation：Physician practice in the CRUSADE registry[J]. Am Heart J，2008，155：361-368.

[4] Pérez-Gómez F，Alegría E，Berjón J，et al. Comparative effects of antiplatelet，anticoagulant， or combined therapy in patients with valvular and nonvalvular atrial fibrillation：A randomized multicenter study[J]. J Am Coll Cardiol，2004，44：1557-1566.

[5] Patel MR，Mahaffey KW Garg J，et al.Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation[J]. N Engl J Med，2011，365：883-891.

[6] 中華醫(yī)學會心血管病學分會介入心臟病學組. 中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）[J]. 中華心血管病雜志，2016，44（5）：382-400.

[7] 史旭波，胡大一. 肝素的抗凝機制及臨床相關問題[J]. 臨床薈萃，2007，9：18-22.

[8] Riccardo Cappato，F(xiàn)rancis E Marchlinski，Stefan H Hohnloser，et al. Uninterrupted rivaroxaban vs. uninterrupted vitamin K antagonists for catheter ablation in non-valvular atrial fibrillation[J]. Eur Heart J，2015，36（28）：1805-1811

[9] Bai Y，Guo SD，Shantsila A，et al. Modelling projections for the risks related with atrial fibrillation in East Asia：A focus on ischaemic stroke and death[J]. Europace，2018， 20（10）：1584-1590.

[10] Steinberg BA，Gao H，Shrader P，et al. International trends in clinical characteristics and oral anticoagulation treatment for patients with atrial fibrillation：Results from the GARFIELD-AF，ORBIT-AF I，and ORBIT-AF II registries[J]. Am Heart J，2017，194：132-140.

[11] Wang ZZ，Du X1，Wang W，et al. Long-term persistence of newly initiated warfarin therapy in Chinese patients with nonvalvular atrial fibrillation[J]. Circ Cardiovasc Qual Outcomes，2016，9（4）：380-387.

[12] Oh S，Goto S，Accetta G，et al. Vitamin K antagonist control in patients with atrial fibrillation in Asia compared with other regions of the world：Real-world data from the GARFIELD-AF registry[J]. Int J Cardiol，2016，223：543-547.

[13] Haas S，Ten Cate H，Accetta G，et al. Quality of vitamin K antagonist control and 1-year outcomes in patients with atrial fibrillation：A global perspective from the GARFIELD-AF Registry[J]. PLoS One，2016，11（10）：e0164076.

[14] JCS Joint Working Group. Guidelines for pharmacotherapy of atrial fibrillation（JCS 2013）[J]. Circ J，2014，78（8）：1997-2021.

[15] Joung B，Lee JM，Lee KH，et al. 2018 Korean Guideline of atrial fibrillation management[J]. Korean Circ J，2018， 48（12）：1033-1080.

[16] 張澍，楊艷敏，黃從新，等. 中國心房顫動患者卒中預防規(guī)范（2017）[J]. 中華心律失常學雜志，2018，1：17-30.

[17] Kvasnicka T，Malikova I，Zenahlikova Z，et al. Rivaroxaban-metabolism，pharmacologic properties and drug interactions[J]. Curr Drug Metab，2017，18（7）：636-642.

[18] Kiviniemi T，Karjalainen P，Pietil？覿 M，et a1. Comparison of additional versus no additional heparin during therapeutic oral anticoagulation in patients undergoing percutaneous coronary intervention[J]. Am J Cardiol，2012，110（1）：30-35.

[19] Karjalainen PP，Vikman S，Niemel？覿 M，et al. Safety of percutaneous coronary intervention during uninterrupted oral anticoagulant treatment[J]. Eur Heart J，2008，29（8）：1001-1010.

[20] 伊憲華，韓雅玲，李毅，等. 長期服用華法林冠心病患者冠狀動脈介入治療圍術期抗栓策略的探討[J]. 解放軍醫(yī)學雜志，2008，8：33-38.

[21] Herrmann J. Peri-procedura l myocardial injury：2005 update[J]. Eur Heart J，2005，26（23）：2493-2519.

[22] Devereaux PJ，Xavier D，Pogue，et a1. Characteristics and short term prognosis of perioperative myocardial infarction in patients undergoing noncardiac urgery：A cohort study[J]. Ann Intern Med，2011，154（8）：523-528.

[23] Testa L，Van Gaal WJ，Biondi Zoccai GG，et al. Myocardial infarction after percutaneous coronary intervention：A meta-analysis of tropinin elevation applying the new universal definition[J]. QJM，2009，102（6）：369-378.

（收稿日期：2020-05-19）