高科， 趙武， 杭航， 劉義， 宋慧芳

作者單位：233004 安徽 蚌埠，蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科

學(xué)齡兒童社區(qū)獲得性上下呼吸道感染常由肺炎支原體(mycoplasma pneumoniae,MP)引起。但是，人們越來越認(rèn)識到年幼的孩子也受到影響。臨床表現(xiàn)從無癥狀到嚴(yán)重的復(fù)雜性肺炎，有時伴有肺外表現(xiàn)[1]。這些肺外表現(xiàn)在25%的MP感染中出現(xiàn)，并可能累及幾乎所有的器官，包括皮膚、泌尿生殖道和消化系統(tǒng)，以及心血管、造血、肌肉骨骼和神經(jīng)系統(tǒng)[2-4]。在MP所致的肺外疾病中，最常見的類型之一為神經(jīng)系統(tǒng)損害，也是最為嚴(yán)重的損傷之一。MP感染人體后可能會繼發(fā)多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如多發(fā)性神經(jīng)根炎、無菌性腦膜炎、腦膜腦炎、晚發(fā)型脊髓炎、急性播散性腦脊髓炎、紋狀體壞死、急性小腦共濟失調(diào)和支原體腦炎，其中支原體腦炎的發(fā)病率是最高的[5-7]。本文就小兒MP感染所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害的發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療及檢查方面的研究進展做一綜述。

1 概述

MP是最小的且能在無細(xì)胞培養(yǎng)基上獨立生活的病原微生物，大小介于細(xì)菌和病毒之間，含有DNA和RNA，可通過細(xì)菌濾器，表面由單膜包裹，內(nèi)含各種細(xì)胞成分，不具備細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，革蘭染色陰性[2,8-9]。

2 流行病學(xué)資料

MP以絲狀形式附著在呼吸道上皮細(xì)胞上感染呼吸道，它通過飛沫傳播，從感染到發(fā)病潛伏期為2～4周。MP無處不在，一年四季都很活躍，但主要在春秋季節(jié)發(fā)病，學(xué)齡兒童和青少年是最主要的受累人群，近幾年嬰幼兒發(fā)病逐年上升，有證據(jù)表明它會導(dǎo)致地方性感染，每隔4～7年就會周期性流行一次。疫情可以在學(xué)校和夏令營等機構(gòu)環(huán)境中發(fā)生。MP感染受到國家、地區(qū)、性別、年齡段、空氣溫度等因素的影響[4，10-11]。

3 發(fā)病機制

(1)MP全身播散，導(dǎo)致直接感染和局部組織損傷：感染呼吸道的MP可通過上皮呼吸細(xì)胞間的間隙轉(zhuǎn)移到中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成直接的結(jié)構(gòu)和功能損傷。(2)免疫介導(dǎo)損傷：①體液免疫：這種機制認(rèn)為人體多個臟器器官如心、腦、肺、腎、平滑肌等均存在與MP相同的免疫抗原，一些MP成分與宿主髓磷脂之間的分子擬態(tài)被認(rèn)為是這種免疫介導(dǎo)過程的病理機制，特別是MPP1黏附素和糖脂形成半乳糖腦苷C樣結(jié)構(gòu)。②細(xì)胞免疫：CD4和CD8細(xì)胞的動態(tài)平衡被打破使病情加重。③細(xì)胞因子：最新的研究發(fā)現(xiàn)在MP患兒感染研究中發(fā)現(xiàn)其IL-6、IL-8等顯著升高，證實MP對機體免疫功能的影響。(3)血管損害、高凝狀態(tài)：免疫介導(dǎo)血管內(nèi)皮損傷，出現(xiàn)血管炎，隨后出現(xiàn)血管內(nèi)凝血、腦血管血栓栓塞，形成神經(jīng)系統(tǒng)缺血性損傷。(4)神經(jīng)毒素作用：盡管體外實驗證實MP會釋放神經(jīng)毒素，但在MP感染的患兒內(nèi)卻沒檢測到這種毒素[2,4，12]。

4 臨床特點

4.1 臨床表現(xiàn) MP感染后可以完全無癥狀。在大多數(shù)病例中，呼吸系統(tǒng)疾病通常是輕微的，可以在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生前或發(fā)生時出現(xiàn)。呼吸系統(tǒng)與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀間隔2～14 d[13]。最常見的臨床癥狀為腦炎(52%)、急性播散性腦脊髓炎(12%)、橫貫性脊髓炎(12%)和小腦共濟失調(diào)(10%)[14]。在中樞系統(tǒng)的并發(fā)癥中，MP腦炎是最為常見的，這些癥狀通常是急性發(fā)作，伴有意識減退、抽搐、麻痹和其他神經(jīng)體征[15]。肖靜等[12]對25例兒童MP腦炎進行綜合分析后發(fā)現(xiàn)，其臨床表現(xiàn)為頭痛、嘔吐(72.0%),發(fā)熱(88.0%),抽搐(36.0%),昏迷(12.0%),嗜睡、精神萎靡(8.0%),肢體活動障礙(4.0%)。與其他腦炎相比MP腦炎在臨床表現(xiàn)并無明顯差異[16]。

4.2 腦脊液化驗 報告病例中腦脊液異常較多見。白細(xì)胞計數(shù)增加是常見的(通常<200個細(xì)胞/μL)[15]。盛凱等[17]對小兒MP感染致神經(jīng)系統(tǒng)損害20例臨床分析后發(fā)現(xiàn)，腦脊液正常13例，占65%，蛋白及細(xì)胞數(shù)輕度增加7例，占35%，糖和氯化物均正常。

4.3 病原學(xué)檢查

4.3.1 MP培養(yǎng) MP繁殖所學(xué)要的時間長，在體外繁殖需要3周的時間才能被分離。MP培養(yǎng)分離盡管是檢測MP最可靠的方法，但是對培養(yǎng)基要求高、培養(yǎng)所需要的時間長、實驗操作困難且MP的檢出率不高，因此很少作為臨床診斷工具。而從患兒腦脊液或腦組織中培養(yǎng)分離出MP，可作為診斷的病因?qū)W證據(jù)。若在呼吸道標(biāo)本中分離培養(yǎng)出MP，僅可證實呼吸道內(nèi)存在MP，但無法明確是急性感染還是無菌定植[18]。

4.3.2 聚合酶鏈反應(yīng)(polymerase chain reaction，PCR) 具有標(biāo)本的要求低、檢測時間短、靈敏度高的特點，也可以在特異性抗體產(chǎn)生前可陽性，且不會像血清學(xué)檢測易受到病情程度或個體差異使結(jié)果受到影響，在臨床中逐漸取代了MP培養(yǎng)。如果在腦脊液或腦組織中用PCR檢測到MP，可作為診斷證據(jù)，如果是呼吸道標(biāo)本，此方法不能明確MP來源[2，19]。

4.3.3 MP血清學(xué)檢測 機體感染MP后，產(chǎn)生不同類型的免疫球蛋白的時間各不相同。血清中特異性抗體IgM一般在起病的4～7 d升高，于第3～4周達到最高點，而MP感染的潛伏期一般為14～21 d，當(dāng)患者出現(xiàn)癥狀來就診時，此時血清中的MP抗體(MP-IgM)仍處于較高水平，因此可作為急性感染的診斷指標(biāo)。而IgG抗體慢于IgM抗體5 d產(chǎn)生，在發(fā)病后的10～21 d可升高3～4倍，并持續(xù)數(shù)月。血清學(xué)抗體檢測常用采用方法有：(1)酶聯(lián)免疫吸附試驗法，其中間接酶聯(lián)免疫吸附試驗法可同時檢測MP的IgM和IgG，且陽性率較高，目前廣泛使用于臨床。(2)補體結(jié)合試驗，其基本原理為：使用甲醇-氯仿提取MP中的脂質(zhì)作為抗原，來測定血清中IgM和IgG的滴度。但是提取的脂質(zhì)抗原也會存在于人體組織、細(xì)菌和部分植物中，會產(chǎn)生假陽性，且細(xì)菌性腦膜炎和急性胰腺炎會對結(jié)果造成影響，故在臨床上逐漸被其他診斷方法所取代。(3)明膠顆粒凝集法，其基本原理為：MP細(xì)胞膜上的致敏顆粒與血清中MP抗體產(chǎn)生凝集作用。其特異性強，易于操作，但是由于其是對MP總抗體的檢測，因此需要準(zhǔn)備感染早、中期的雙份血清進行檢測。(4)冷凝集試驗，冷凝集效價容易受到流行性感冒、與大葉性肺炎的影響，且健康人群中有接近一半的人存在冷凝集素，考慮到該試驗的靈敏度和特異度，使其臨床應(yīng)用受到了限制。(5)間接免疫熒光試驗，其基本原理為：MP抗體與樣本血清進行反應(yīng)，用熒光素標(biāo)記抗球蛋白抗體，通過顯微鏡進行觀測。盡管其靈敏度及特異度較高，但受限于閱片人的影響，且為定性試驗，故最好由高年資工作人員判讀。(6)金標(biāo)免疫滲透法：其基本原理為：樣本MP抗體與在反應(yīng)板上的MP抗原相結(jié)合，再與金標(biāo)記的IgM抗體結(jié)合，在肉眼下就可觀測到紅色斑點或條帶來判斷結(jié)果。操作簡單而穩(wěn)定，適合運用于基層醫(yī)院。考慮到在選取樣本時，若樣本中的抗體含量不高容易漏檢，因此還要綜合其他檢驗方法，才能提高準(zhǔn)確性[2，18，20]。

4.3.4 腦脊液內(nèi)特異性IgM抗體 血清中IgM抗體分子質(zhì)量大，很難通過血腦屏障，但在MP感染后，患者的神經(jīng)鞘內(nèi)可以合成抗MP的IgM和IgG抗體，在一項研究中報道了14例MP腦炎(74%)的患者鞘內(nèi)合成MP抗體，這就對血清學(xué)和腦脊液檢測抗原有了好的補充[3]。

4.4 腦電圖 與MP相關(guān)癲癇發(fā)作患者的腦電圖異常包括廣泛多形性δ活動、局灶性或偏側(cè)性慢波異常和局灶性癲癇放電[15]。值得注意的是在MP腦炎患者中有80%會出現(xiàn)異常腦電圖，65%和25%的患者分別會出現(xiàn)彌漫性或局灶性慢波和癲癇樣活動，少數(shù)患者表現(xiàn)為一側(cè)周期性癲癇樣放電，額葉間歇節(jié)律性δ活動及枕葉間歇節(jié)律性δ活動[21]。

4.5 影像學(xué)檢查 神經(jīng)影像學(xué)的表現(xiàn)是變化多端的，可表現(xiàn)為海馬部位的信號增強或大腦皮質(zhì)、額葉、頂葉等水腫，腦炎或腦膜腦炎的神經(jīng)影像學(xué)表現(xiàn)為正?；蚓衷钚詮浡运[。斑塊狀、不對稱或彌漫性的灰質(zhì)和白質(zhì)信號改變是急性播散性脊髓炎患者的影像特征。有研究表明MP腦炎的患者的磁共振圖像可以觀察到紋狀體和中腦的高信號強度，且在有癲癇持續(xù)狀態(tài)的MP腦炎患兒MRI異常率較高，但病變無特異性，與重癥腦炎的患兒相似。在MP相關(guān)卒中的病例中，可以看到局灶性梗死，腦血管造影有助于明確腦卒中患者閉塞或血栓形成的確切解剖位置。MRI在檢測微小病變方面比CT更敏感，但如果在疾病早期進行檢查，仍可能是正常的[15，21-23]。

4.6 腦脊液的新一代宏基因組測序(metagenomics next generation sequencing，mNGS) 是一種高通量方法，可以同時對生物體內(nèi)所有遺傳物質(zhì)進行測序。在某些情況下，比如當(dāng)病原體特異性PCR檢測不可用，或者當(dāng)涉及到一種罕見的或新出現(xiàn)的病原體時mNGS可能比常規(guī)的不明原因的小兒腦炎診斷檢測更有優(yōu)勢。自2004年問世以來，mNGS的成本已經(jīng)下降了幾個數(shù)量級，更快的周轉(zhuǎn)時間以及對其臨床認(rèn)識的提高，這使得它成為診斷不明原因腦炎的一個更有吸引力和更可行的選擇。但是污染問題值得特別注意，因為在臨床或研究實驗室或從樣管本身操作樣品時可能會引入污染物DNA。mNGS的敏感性可能造成區(qū)分病原微生物與污染物或非病原共感染微生物的困難，除此之外，在病原體僅局限于腦實質(zhì)的情況下，如抗體檢測等其他診斷方法可能比腦脊液mNGS的產(chǎn)率更高[24]。

5 治療

5.1 抗感染治療 現(xiàn)有數(shù)據(jù)似乎表明，對于所有MP相關(guān)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病而言系統(tǒng)的抗生素治療是強制性的。在有直接中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷的早發(fā)病例中，從腦脊液中清除感染病原體似乎是必要的，以避免其溶細(xì)胞活動。在遲發(fā)性疾病中，從呼吸道根除MP可以中斷自身免疫和相關(guān)的改變。大環(huán)內(nèi)酯類藥物通常被認(rèn)為是治療MP感染的首選藥物。首先，幾十年來，這些藥物一直被用于治療這些假設(shè)或已證實為MP病因的疾病，取得了良好的效果。其次，大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐受性好，安全性高，而且比最近開發(fā)的藥物便宜得多。第三，大環(huán)內(nèi)酯類藥物具有較強的免疫調(diào)節(jié)作用。它們可以通過幾種不同的機制增強或降低免疫系統(tǒng)的激活，包括調(diào)節(jié)促炎和抗炎細(xì)胞因子的合成或分泌。這種作用導(dǎo)致了炎癥的顯著下調(diào)，并對幾種疾病的結(jié)果產(chǎn)生了積極的影響。其他理論上對MP有效的藥物由于其副作用，對兒童而言具有若干限制而無法使用[4]。對于<8歲的兒童禁止使用四環(huán)素類藥物，考慮到長期使用使兒童牙齒黃染并可能影響骨質(zhì)發(fā)育，導(dǎo)致骨骼生長遲緩，但是最新的一項臨床研究表明，多西環(huán)素可安全用于8歲以下兒童患者的短期使用，無需擔(dān)心牙齒變色或牙釉質(zhì)受損。<18歲的兒童，禁止使用喹諾酮類藥物，考慮到會引起兒童軟骨損害，影響骨骼的正常發(fā)育[2，25-26]。

5.2 免疫調(diào)節(jié)治療 糖皮質(zhì)激素可以抑制人體的免疫功能，而免疫球蛋白是因藥物中的抗體可結(jié)合血清MP抗原，直接殺死病毒和細(xì)菌[27]。以急性嚴(yán)重炎癥和疑似或已證實的免疫發(fā)病機制為特征的疾病，通常用類固醇、免疫球蛋白進行治療。難治性病例接受血漿置換，如果這種方法無效，則使用免疫抑制劑或生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑[26]。

6 結(jié)論

MP感染可以引起多個肺外表現(xiàn)，尤其以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最為多見，在臨床表現(xiàn)上無特異性，病原學(xué)診斷檢出率不高。在兒科的治療上，首先給與抗感染治療，若是有免疫介導(dǎo)發(fā)病機制的證據(jù)，應(yīng)盡早使用免疫調(diào)節(jié)劑。因為MP感染致中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害發(fā)病機制尚不明確導(dǎo)致治療上有爭議，只有進行深入研究才能取得進展。