王慶誼，孟昭影

（1.河北北方學(xué)院，河北張家口075000；2.河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院，河北張家口075000）

過敏性紫癜（HSP）是一種侵犯皮膚及其他內(nèi)臟器官的毛細(xì)血管和微小血管的過敏性血管炎，典型臨床表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端的可觸及性紫癜、瘀點(diǎn)、瘀斑，可伴有腹痛，關(guān)節(jié)腫痛及不同程度的腎臟受累癥狀（如血尿、蛋白尿、水腫等）。其病因及發(fā)病機(jī)制不明，近年來研究成果主要集中在以下幾個(gè)方面。

1 輔助性T細(xì)胞17/調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Th17/Treg）失衡

近年來學(xué)者認(rèn)為Th17/Treg細(xì)胞失衡為HSP主要的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制。

初始CD4+T細(xì)胞在轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β和白細(xì)胞介素（IL）-6共同作用下分化為Th17細(xì)胞，在TGF-β單獨(dú)誘導(dǎo)下分化為Treg細(xì)胞（CD4+CD25+Foxp3+），IL-2 為 Treg 細(xì)胞的正性調(diào)控因子[1]，參與免疫調(diào)節(jié)。Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞在分化及功能上相互拮抗發(fā)揮免疫耐受和免疫抑制的功能。生理情況下二者保持動(dòng)態(tài)平衡，在機(jī)體免疫防御、免疫穩(wěn)定維護(hù)中發(fā)揮重要作用。Th17可分泌IL-17A，IL-17F、IL-21、IL-22、IL-23 和干擾素（IFN）-γ 等細(xì)胞因子，刺激角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維母細(xì)胞產(chǎn)生趨化性細(xì)胞因子，并招募中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等分泌促炎性細(xì)胞因子，介導(dǎo)對細(xì)胞外微生物的抗菌作用。Th17也是重要的促炎性細(xì)胞，在反復(fù)和慢性炎性反應(yīng)應(yīng)答中其過度增殖可參與自身免疫病損害，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[2]，多發(fā)性硬化癥，狼瘡性腎炎[3]與HSP。近年來研究認(rèn)為Th17細(xì)胞的過度表達(dá)和Treg細(xì)胞水平的下降使患者免疫功能過度增強(qiáng)，誘導(dǎo)了B細(xì)胞產(chǎn)生過量IgA抗體沉積于小血管壁而促使HSP發(fā)病。王強(qiáng)等[4]對初次發(fā)病的40例HSP急性期患兒進(jìn)行了血清學(xué)檢測，發(fā)現(xiàn)Th17的轉(zhuǎn)錄因子RORγt mRNA水平及相關(guān)炎性介質(zhì)TGF-β1、IL-6較健康對照組明顯升高，Th17的拮抗免疫細(xì)胞CD4+CD25+Treg水平及其表達(dá)的IL-2明顯降低。但I(xiàn)L-17A、IL-17F和IL-22還來源于CD8+T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞[5]。這些細(xì)胞在HSP患者中是否發(fā)揮潛在作用還有待進(jìn)一步研究。

2 濾泡輔助性T細(xì)胞/濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tfh/Tfr）失衡

濾泡輔助性T細(xì)胞（Tfh）和濾泡調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tfr）是一組相互拮抗的免疫細(xì)胞。

Tfh是一種獨(dú)立的CD4+T效應(yīng)細(xì)胞亞群。Tfh細(xì)胞直接來源于初始T細(xì)胞，定位于淋巴濾泡，其對免疫系統(tǒng)的建立以及功能的完善非常重要。主要功能是通過促進(jìn)B細(xì)胞分化為漿細(xì)胞產(chǎn)生抗體增強(qiáng)機(jī)體的體液免疫效應(yīng)[6]，同時(shí)在自身免疫和腫瘤發(fā)生等相關(guān)疾病中也扮演重要角色。Tfh免疫表型特征為CXCR5+CD40LhiICOShi，并且還表達(dá)細(xì)胞因子IL-21和轉(zhuǎn)錄因子（Bcl）-6。Tfr是一類新發(fā)現(xiàn)的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞亞群。其源于Foxp3+Treg，通過抑制Tfh功能而減少B細(xì)胞活化，進(jìn)而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)[7]。Tfr表面同時(shí)高表達(dá)外周Treg細(xì)胞特征性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3及Tfh特有的趨化因子受體CXCR5，在功能上有Tfh和Treg的雙重特性。近年來，Tfr在原發(fā)性免疫性血小板減少、重癥肌無力、強(qiáng)直性脊柱炎和多發(fā)性硬化等自身免疫病中的研究得到了廣泛關(guān)注。

學(xué)者們推測Tfh/Tfr的失調(diào)與HSP密切相關(guān)。Wang等[8]對新發(fā)40例HSP患兒及25例健康兒童對照組進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)HSP患兒外周血中Tfh比例明顯高于對照組，Tfh/Tfr也顯著升高。同時(shí)HSP患兒外周血Tfh的正性調(diào)控因子BCL-6、c-MAF較對照組顯著升高，負(fù)性調(diào)控因子Blimp-1則明顯下降。Tfh及Tfr細(xì)胞的異常表達(dá)可能參與了兒童HSP的發(fā)病過程；Bcl-6、c-MAF和PD-1的過表達(dá)及Blimp-1的抑制表達(dá)可能是導(dǎo)致Tfh及Tfr細(xì)胞異常表達(dá)的重要原因。

3 輔助性T細(xì)胞1/輔助性T細(xì)胞2（Th1/Th2）失衡

研究表明，HSP患者體內(nèi)存在Th1/Th2失衡，即Th1細(xì)胞功能降低，Th2細(xì)胞功能優(yōu)勢活化，這在HSP發(fā)病機(jī)制中已形成了某些共識。但Th1/Th2失衡的具體機(jī)制尚不清楚。大量實(shí)驗(yàn)研究證明，Th1/Th2失衡在HSP患者中起著重要作用。Th1可以產(chǎn)生IFN-γ、IFN-β和IL-12等多種炎性因子來抑制機(jī)體的免疫功能，同時(shí)拮抗Th細(xì)胞向Th2的分化。Th2類細(xì)胞因子IL-4、IL-5和IL-6等炎性因子可以促進(jìn)B淋巴細(xì)胞過度活化，產(chǎn)生大量IgA沉積于全身小血管壁而引起HSP發(fā)病[9]，患者體內(nèi)存在IFN-γ/IL-4 降低現(xiàn)象[10]。

4 B10細(xì)胞亞群的表達(dá)下降

B10細(xì)胞亞群屬于調(diào)節(jié)性B細(xì)胞有負(fù)調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的功能。該亞群經(jīng)刺激后，主要通過產(chǎn)生IL-10與TGF-β發(fā)揮作用。研究表明，人體內(nèi)B10細(xì)胞亞群主要來源于脾臟與成人外周血；新生兒脾臟也有分布。其免疫表型為CD27+CD38hi。

近年來有報(bào)道發(fā)現(xiàn)在人類和小鼠中，一組B10（包括 CD19+CD24hiCD38hi和 CD19+CD24hiCD27+）可以產(chǎn)生IL-10，抑制Th17/Th1表達(dá)，誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化[11]。Yang等[12]研究發(fā)現(xiàn)在76例HSP患兒中，B10細(xì)胞及其亞群在外周血單核細(xì)胞中的比例均有不同程度的下降，且在腎型HSP（HSPN）患兒中B10比例更低，同時(shí)Yang等[12]對外周血Th17/Treg比值進(jìn)行測定，發(fā)現(xiàn)B10水平與Th17/Treg比值呈負(fù)相關(guān)，表明HSP和HSPN患者中B10細(xì)胞水平的減少使Th17過度增值，增強(qiáng)了機(jī)體免疫功能，進(jìn)而引起HSP發(fā)病。譚雄俊等[13]試驗(yàn)進(jìn)一步認(rèn)為，HSP腎臟損傷（血尿、蛋白尿）的嚴(yán)重程度與B10水平是密切相關(guān)的。

5 免疫球蛋白A1（IgA1）的異常沉積

IgA包含IgA1與IgA2兩種亞型。與IgA2不同，IgA1存在1個(gè)由13個(gè)氨基酸構(gòu)成的鉸鏈區(qū)，其上有許多氧連接的糖基化位點(diǎn)。該鉸鏈區(qū)的糖基化異常是過敏性紫癜重要的發(fā)病機(jī)制。袁芳等[14]通過酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）對57例HSP患兒進(jìn)行了血清IgA1型抗體的檢測，結(jié)果發(fā)現(xiàn)處于活動(dòng)期HSP患兒IgA1水平顯著高于治愈后HSP患兒和健康對照組。進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，患者IgA1半乳糖缺失水平可能與患兒病情的嚴(yán)重程度相關(guān)，IgA1半乳糖缺失水平可能有助于對HSP患者的癥狀和預(yù)后進(jìn)行評估。華冉等[15]進(jìn)一步研究認(rèn)為半乳糖缺失IgA1激活了核因子（NF）-κB，使腫瘤壞死因子（TNF）-α、IL-8及細(xì)胞間黏附分子（ICAM）-1炎性因子過表達(dá)，參與并介導(dǎo)了HSP的發(fā)病。

6 內(nèi)皮細(xì)胞損傷

內(nèi)皮細(xì)胞損傷與過敏性紫癜發(fā)病密切相關(guān)。IgA型抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（IgA-AECA）可以引起過敏性紫癜患者血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。陳柏諭等[16]研究認(rèn)為IgA-AECA與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合后，機(jī)體上調(diào)ICAM-1和炎性因子水平，增強(qiáng)了全身免疫性炎性反應(yīng)，介導(dǎo)了HSP的發(fā)?。谎芯窟€發(fā)現(xiàn)在伴有腎臟損害的HSP患者中IgA-AECA表達(dá)更為顯著。吳琳等[17]檢測了處于活動(dòng)期HSP患兒的臍靜脈血中IL-8、TNF-α、NO水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)組較健康對照組IL-8、TNF-α、NO水平顯著升高，并且患兒的血清可以誘導(dǎo)體外臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞釋放炎性因子。推測內(nèi)皮細(xì)胞損傷后產(chǎn)生大量炎性因子，加強(qiáng)機(jī)體的免疫應(yīng)答，誘導(dǎo)HSP發(fā)病。

7 炎性因子表達(dá)異常

近年來研究發(fā)現(xiàn)多種炎性因子在HSP中發(fā)揮作用。

IL-4：劉強(qiáng)等[18]研究發(fā)現(xiàn)IL-4對炎性反應(yīng)有正性調(diào)控作用，其可以促進(jìn)TH2細(xì)胞的過度活化，抑制TH1細(xì)胞分泌IL-2，引起了TH1/TH2失衡。研究結(jié)果經(jīng)過統(tǒng)計(jì)還發(fā)現(xiàn)：在HSP患者中IL-4的升高與IL-2的下降水平可能與患者病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

IL-26：IL-26是一種促炎性因子，可以介導(dǎo)IL-6、IL-8等炎性因子的過度表達(dá)。研究證實(shí)IL-26還參與了多種免疫相關(guān)性疾病，如銀屑病[19]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎[20]等。王偉等[21]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，HSP患者血清中IL-26較健康對照組明顯升高，IL-26過度表達(dá)引起了機(jī)體免疫紊亂，促進(jìn)了HSP的發(fā)生和發(fā)展。

IL-18：鄒珊珊等[22]在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)HSP患者的血清中IL-18水平明顯升高，同時(shí)在嗜酸性粒細(xì)胞中IL-18的受體較健康對照組明顯上調(diào)，推測HSP的患者中IL-18水平的升高主要來源于嗜酸性粒細(xì)胞的過度表達(dá)。

此外，HSP 還可能與 IL-6、IL-8、TNF-α、IL-10等多種炎性介質(zhì)相關(guān)。其中IL-6、IL-8、TNF-α為機(jī)體免疫紊亂的正性調(diào)控因子[23]，IL-10則通過抑制機(jī)體免疫功能的過度增強(qiáng)產(chǎn)生保護(hù)作用[24]。

8 結(jié)論

HSP是內(nèi)因與外因共同作用的結(jié)果。內(nèi)因是指遺傳、免疫、精神、情緒等患者本身因素，外因則是環(huán)境、感染、飲食、藥物，甚至饑餓、勞累或某些應(yīng)激因素等。但HSP具體病因與發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，可能的過程是：感染或其他因素作用于易感人群，觸發(fā)機(jī)體免疫功能的紊亂（主要為Th細(xì)胞的功能失調(diào)，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞功能異常，內(nèi)皮細(xì)胞損傷），從而產(chǎn)生大量的炎性因子（IL-6、IL-8、TNF-α 等），介導(dǎo)B淋巴細(xì)胞過度分化為漿細(xì)胞，產(chǎn)生大量IgA1抗體及IgA1免疫復(fù)合物沉積于血管壁引起全身微小血管炎性反應(yīng)，最終表現(xiàn)為HSP臨床表現(xiàn)。隨著研究的不斷深入，臨床上對HSP的診斷及治療也將更加有針對性，為臨床工作開辟新的思路。