王新蘭田海月鐘翠萍向大偉

1中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州730050）

2寧夏醫(yī)科大學(xué)臨床學(xué)院研究生院（銀川750004）

3中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九四〇醫(yī)院（蘭州730050）

感音神經(jīng)性聾是世界上發(fā)病率最高的致殘性感官缺陷，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，尤其是在兒童時(shí)期，可能導(dǎo)致言語(yǔ)和語(yǔ)言的發(fā)育延遲。2016年全國(guó)聽(tīng)力障礙與耳病調(diào)查顯示，我國(guó)中度以上聽(tīng)障人口達(dá)7106萬(wàn)，SNHL占比達(dá)70%以上。2012年世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，超過(guò)5.3%的世界人口（約3.6億人）患有致殘性聽(tīng)力障礙，其中四分之一的聽(tīng)力障礙始于兒童時(shí)期，80%的聾人和聽(tīng)力障礙者生活在低收入和中等收入國(guó)家[1]。

目前臨床對(duì)于SNHL的治療主要有助聽(tīng)器、振動(dòng)聲橋、人工耳蝸植入等[2]，盡管這些技術(shù)近些年取得了一定進(jìn)展，但患者感知到的聲音與“先天性”耳蝸的聲音存在差別，且并非所有的SNHL患者都適合這些方法，這說(shuō)明當(dāng)前技術(shù)并不能從根本上解決耳聾問(wèn)題。因此，如何修復(fù)受損的HCs和SGNs，恢復(fù)其功能已成為耳科研究的熱點(diǎn)。來(lái)自世界各地的科學(xué)家正在探索修復(fù)受損HCs和SGNs形態(tài)和功能的治療方法，其中有學(xué)者提出利用細(xì)胞或基因治療技術(shù)來(lái)替代或修復(fù)損傷細(xì)胞。隨著基因與干細(xì)胞技術(shù)的迅速發(fā)展，動(dòng)物模型中的方法取得了可喜的進(jìn)展，科學(xué)家主要嘗試從三方面恢復(fù)HCs數(shù)量及內(nèi)耳功能，其一是用實(shí)驗(yàn)方法靶向敲除限制HCs分化的基因;其二是應(yīng)用基因轉(zhuǎn)染技術(shù)誘導(dǎo)HCs分化再生;其三是利用各種干細(xì)胞移植代替死亡的HCs。本綜述討論了基因與干細(xì)胞治療SNHL的研究現(xiàn)狀，并探討了當(dāng)前阻礙其臨床應(yīng)用的可能障礙和局限性。

1 干細(xì)胞治療SNHL

1.1 干細(xì)胞的研究背景

干細(xì)胞療法的臨床應(yīng)用始于1968年，最初干細(xì)胞用于骨髓移植術(shù)，其有效成分是造血干細(xì)胞。此后，隨著干細(xì)胞研究方法及臨床技術(shù)的不斷改進(jìn)，干細(xì)胞治療在臨床的應(yīng)用越來(lái)越廣泛?，F(xiàn)有臨床研究已經(jīng)證明，干細(xì)胞對(duì)神經(jīng)退行性疾病、免疫疾病、心腦血管疾病、生殖系統(tǒng)疾病以及肝、腎、胰等器官的重大疾病治療方面發(fā)揮重要作用，并展現(xiàn)出驚人的治療潛力，其安全性及有效性逐漸得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可[3]。作為一種新的治療方法，干細(xì)胞療法正在嘗試用于治療SNHL患者。哺乳動(dòng)物的HCs和SGNs在出生以前就停止生長(zhǎng)了,耳蝸HCs和SGNs損傷后都不能再生和修復(fù)，而干細(xì)胞在適宜的條件下可以分化為幾乎所有的細(xì)胞類(lèi)型，因此，利用干細(xì)胞修復(fù)受損的HCs和SGNs，恢復(fù)其功能成為聽(tīng)力學(xué)研究的熱點(diǎn)。

干細(xì)胞是一種未充分分化，尚不成熟的細(xì)胞，具有自我復(fù)制、再生為各種組織器官的潛能、自動(dòng)歸巢、免疫原性低、良好的與宿主細(xì)胞整合能力、作為細(xì)胞載體導(dǎo)入相應(yīng)的外源基因以及極強(qiáng)的遷徙能力,遷徙到耳蝸病變組織[4]。在一定條件下，它可以分化為多種功能細(xì)胞，因此被醫(yī)學(xué)界稱(chēng)為“萬(wàn)能細(xì)胞”，以上特點(diǎn)決定了干細(xì)胞療法在SNHL患者治療中可能具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。目前可用于SNHL患者耳蝸修復(fù)的干細(xì)胞主要有以下幾種:胚胎干細(xì)胞、造血干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和內(nèi)耳干細(xì)胞[5]。

1.2 干細(xì)胞治療SNHL的研究現(xiàn)狀

SNHL是由毛細(xì)胞的缺失或涉及到聽(tīng)覺(jué)皮質(zhì)的傳入神經(jīng)通路（主要病變?yōu)槎丠Cs和/或SGNs變性或缺失）的損傷引起，這類(lèi)患者主要由耳毒性藥物、噪音、老化和遺傳因素等多種因素造成[6,7]。因此，HCs和SGNs再生是治療SNHL的重要目標(biāo)。助聽(tīng)器和耳蝸植入是目前中重度SNHL患者重返聽(tīng)覺(jué)世界的唯一希望，但仍有很多局限性，例如佩戴助聽(tīng)器患者，需要一定的殘余聽(tīng)力；人工耳蝸植入患者，必須經(jīng)過(guò)術(shù)后訓(xùn)練建立植入物與大腦之間的有效信號(hào)傳輸，而極重度SNHL患者兩者效果都不佳。干細(xì)胞以其良好的融入宿主組織的能力而聞名，并已成功應(yīng)用于大腦、脊髓和眼睛等幾項(xiàng)移植實(shí)驗(yàn)，以替換受損的神經(jīng)元和感覺(jué)細(xì)胞。近年來(lái)，干細(xì)胞被引入哺乳動(dòng)物耳蝸HCs再生新治療策略的研究中，初步結(jié)果表明，移植的干細(xì)胞能夠遷移或移植到耳蝸和前庭末端器官以及螺旋神經(jīng)節(jié)，代替受損的HCs和SNGs，這表明干細(xì)胞在一定程度上可以達(dá)到治療SNHL的目的。

利用干細(xì)胞治療SNHL目的是通過(guò)誘導(dǎo)干細(xì)胞到耳蝸病變所需部位來(lái)恢復(fù)正常細(xì)胞的功能。就聽(tīng)力損失來(lái)說(shuō)，干細(xì)胞有分化為新的毛細(xì)胞、神經(jīng)元和支持細(xì)胞的潛能。文獻(xiàn)報(bào)道骨髓源性間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）是最有前景的用來(lái)修復(fù)內(nèi)耳細(xì)胞之一,且原發(fā)性間充質(zhì)干細(xì)胞在內(nèi)耳存活時(shí)間最長(zhǎng)[8]。MSCs具有顯著的自我更新能力，不僅能分化成成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、心肌細(xì)胞，而且能分化成神經(jīng)元[9,10]。與其他細(xì)胞類(lèi)型相比，MSCs的最大優(yōu)勢(shì)是可用于自體移植[11]。先前的研究表明，胚胎干細(xì)胞、神經(jīng)干細(xì)胞、臍帶血干細(xì)胞、誘導(dǎo)多能干細(xì)胞和成人內(nèi)耳干細(xì)胞可以產(chǎn)生內(nèi)耳神經(jīng)元或類(lèi)毛細(xì)胞樣細(xì)胞[12]。

張等人[13]將來(lái)源于C57bl的神經(jīng)干細(xì)胞通過(guò)耳蝸側(cè)壁移植到小鼠內(nèi)耳中，發(fā)現(xiàn)它們能高效地分化為聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元。在另一項(xiàng)研究中，Mi等人[14]將耳毒性藥物（新霉素）注射到正常聽(tīng)力豚鼠內(nèi)耳中，人為的引起SNHL，觀察到豚鼠的聽(tīng)覺(jué)誘發(fā)腦干反應(yīng)（ABR）閾升高至80-90dB，并在光學(xué)顯微鏡下觀察到外毛細(xì)胞變性和聽(tīng)神經(jīng)元缺失。然后他們從孕婦臍血中采集間充質(zhì)干細(xì)胞，經(jīng)肱靜脈移植到豚鼠耳內(nèi)，5周后ABR閾值從80-90dB提高到40dB，聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)元和HCs的數(shù)量也增加。由此，他們得出結(jié)論：從臍血中靜脈移植間充質(zhì)干細(xì)胞可以通過(guò)增加外毛細(xì)胞和聽(tīng)神經(jīng)元的數(shù)量來(lái)提高聽(tīng)力。Chien等人[15]經(jīng)顱內(nèi)途徑將人源性間充質(zhì)干細(xì)胞（HL-MSCs）移植入小鼠耳蝸神經(jīng)，并在耳蝸神經(jīng)干周?chē)梦⒘恳埔汗茏⑸銱L-MSCs，通過(guò)ABR和耳聲發(fā)射（DPOAE）測(cè)定小鼠的聽(tīng)覺(jué)閾值。然后用哇巴因誘導(dǎo)聽(tīng)覺(jué)閾值升高但DPOAE正常的小鼠發(fā)生聽(tīng)神經(jīng)病，采用免疫組織學(xué)染色，檢測(cè)HL-MSCs在細(xì)胞移植2天后定位于耳蝸神經(jīng)干，移植3個(gè)月后，與未移植HL-MSCs的耳蝸相比，在哇巴因處理的小鼠耳蝸中檢測(cè)到了更多的HCs，并且HL-MSCs移植3個(gè)月后，ABR聽(tīng)力明顯改善。最終得出結(jié)論：HL-MSCS可作為治療SNHL的細(xì)胞療法。以上實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，干細(xì)胞療法對(duì)SNHL患者具有一定的治療潛能。

2 基因治療SNHL

2.1 基因療法的研究背景

基因治療的歷史始于20世紀(jì)60年代末和70年代初，當(dāng)時(shí)基因標(biāo)記細(xì)胞被用于了解幾種病毒載體的細(xì)胞轉(zhuǎn)化機(jī)制。隨著重組DNA技術(shù)和基因克隆的引進(jìn)和進(jìn)展，基因治療在醫(yī)學(xué)的許多領(lǐng)域得到應(yīng)用，從神經(jīng)細(xì)胞再生到抗癌治療，基因療法被用于治療阿爾茨海默病[16]、胰腺癌[17]、肌肉疾病[18]和眼部疾病[19-20]。與此同時(shí)，耳聾基因治療在短期內(nèi)也取得了令人矚目的成績(jī)。

2.2 基因治療SNHL的研究現(xiàn)狀

基因治療是利用分子生物學(xué)技術(shù)將目的基因?qū)肴梭w內(nèi)治療相關(guān)疾病的方法。在基因治療SNHL中，研究人員需要識(shí)別在毛細(xì)胞和聽(tīng)神經(jīng)中可以再生的基因，然后選擇合適的載體（比如病毒載體、納米載體），將基因攜帶到靶細(xì)胞中。耳蝸基因治療類(lèi)似于干細(xì)胞替換聽(tīng)覺(jué)系統(tǒng)中丟失的HCs，使用載體將治療基因(比如神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)相關(guān)因子、Atoh1基因、Vglut3、miRNAs等)導(dǎo)入到患者的內(nèi)耳，通過(guò)替換丟失的HCs及SGNs來(lái)恢復(fù)聽(tīng)力。內(nèi)耳獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)可使其作為基因治療的一個(gè)理想的靶位。

耳蝸HCs的分化是由特異的基因調(diào)控的,其中最關(guān)鍵的是堿性螺旋-環(huán)-螺旋(basic helic-loop-helix,bHLH)基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子,例如Atoh1是HCs分化的正向調(diào)控基因,Hes1和Hes5是負(fù)向調(diào)控基因[21]。目前，基因治療在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭腥〉昧艘欢ǖ某晒?。Lee[22]等人發(fā)現(xiàn)Math1基因是一種轉(zhuǎn)錄因子，對(duì)耳蝸corti器中HCs結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)起重要作用。在小鼠模型中，Chen[23，24]等人發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素-3（Neurotrophin-3，N-3）基因可以保護(hù)聽(tīng)覺(jué)神經(jīng)和毛細(xì)胞免受順鉑的耳毒性作用。隨后，Kawamoto等人[25]發(fā)現(xiàn)了一種基于載體的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子通過(guò)轉(zhuǎn)基因表達(dá)，可防止毛細(xì)胞退化凋亡。Wise等人發(fā)現(xiàn)外源性載體介導(dǎo)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）或N-3的轉(zhuǎn)基因表達(dá)可延長(zhǎng)聽(tīng)神經(jīng)元的存活時(shí)間[26]。此外，Shibata等人[27]發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子或神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)素可以保護(hù)內(nèi)耳毛細(xì)胞，增加聽(tīng)神經(jīng)元的存活時(shí)間，并誘導(dǎo)聽(tīng)神經(jīng)再生。Kelly等人[28]發(fā)現(xiàn)Atoh1基因?qū)β?tīng)覺(jué)功能起很重要的作用，他們通過(guò)敲除小鼠Atoh1基因建立小鼠先天性SNHL實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ停缓髮toh1基因克隆到一個(gè)載體中，并將其送回該小鼠體耳內(nèi)，最終得出Atoh1的轉(zhuǎn)基因表達(dá)可將支持細(xì)胞轉(zhuǎn)化為與內(nèi)源性感覺(jué)上皮相似的異位感覺(jué)細(xì)胞。最近，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)miRNAs對(duì)內(nèi)耳HCs的進(jìn)化和生存起著關(guān)鍵作用，例如，去除大鼠和斑馬魚(yú)內(nèi)耳中的miRNA會(huì)導(dǎo)致HCs死亡[29]。另一項(xiàng)研究結(jié)果表明，在脊椎動(dòng)物的內(nèi)耳中，miRNA對(duì)HCs的產(chǎn)生和維持其特征是必不可少的[30]。Akil等人通過(guò)敲除小鼠囊泡谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-3基因（Vglut3），人為的造成小鼠SNHL，發(fā)現(xiàn)小鼠ABR閾值約為90dB，無(wú)驚嚇?lè)磻?yīng)，然后通過(guò)轉(zhuǎn)基因表達(dá)的方式將Vglut3基因置入小鼠耳內(nèi)，2周后小鼠ABR閾值恢復(fù)正常，驚嚇?lè)磻?yīng)部分恢復(fù)[31]。

以上動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，通過(guò)基因治療能夠成功地恢復(fù)聽(tīng)力功能，雖然這一技術(shù)沒(méi)有運(yùn)用到人類(lèi)耳蝸，但這將是人類(lèi)耳聾基因治療的重要一步。

3 基因與干細(xì)胞治療SNHL的局限性

3.1 干細(xì)胞治療SNHL的局限性

使用干細(xì)胞再生來(lái)恢復(fù)聽(tīng)力的討論和研究截至目前已有40余年的時(shí)間，得到廣泛認(rèn)同的一種觀點(diǎn)是,干細(xì)胞療法將有可能在HCs和SGNs嚴(yán)重退化或缺損時(shí)成為SNHL一個(gè)更直接更有前途的治療方法，但這一技術(shù)的應(yīng)用也存在諸多問(wèn)題，如安全性、有效性、費(fèi)用等方面問(wèn)題。

例如，干細(xì)胞很難在內(nèi)耳中存活，根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可以得知，即使目前的技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)將轉(zhuǎn)化的干細(xì)胞移植到內(nèi)耳中，替換缺失的HCs和SGNs，它們對(duì)健康的負(fù)面影響可能難以控制，比如干細(xì)胞過(guò)度增殖、不可控制的分裂、難以精準(zhǔn)的靶向等等，這些副作用會(huì)引起過(guò)度免疫、移植失敗和免疫排斥等[32]。此外，耳蝸具有非常復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，包含許多不同類(lèi)型的細(xì)胞，這些細(xì)胞從頂部到底部的差異很大，它們具有不同的功能，耳聾患者的病變部位可能不同，因此，能否將干細(xì)胞移植到耳蝸靶區(qū)也具有很大的挑戰(zhàn)性。另外，干細(xì)胞在耳蝸組織中的植入可能存在一個(gè)有效的時(shí)機(jī)，過(guò)早或太遲也許都難以確保干細(xì)胞的有效植入，原因是在耳蝸組織結(jié)構(gòu)沒(méi)有發(fā)生損害的情況下，組織細(xì)胞間的連接十分緊密使之成為一道有效的組織細(xì)胞屏障，在這種情況下，外來(lái)干細(xì)胞幾乎沒(méi)有植入的可能；當(dāng)然在損害修復(fù)之后形成的瘢痕組織同樣形成一道有效屏障以確保內(nèi)淋巴與外淋巴的有效隔離，在這種情況下，干細(xì)胞植入也十分困難，因?yàn)槟抢镆呀?jīng)不再有縫隙供干細(xì)胞植入。在感覺(jué)上皮的損害過(guò)程中，組織細(xì)胞間的屏障遭到部分破壞或嚴(yán)重破壞，甚至形成百孔千瘡，在這種組織急需修復(fù)的情況下，干細(xì)胞植入可能更容易，但這一說(shuō)法還需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)證實(shí)[33]。再者，費(fèi)用昂貴同樣阻礙了其應(yīng)用。基于干細(xì)胞治療SNHL未進(jìn)行嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)，安全性與有效性均不明朗，且花費(fèi)高昂，目前僅限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，并沒(méi)有應(yīng)用于人類(lèi)實(shí)驗(yàn)。

3.2 基因治療SNHL的局限性

雖然基因治療SNHL在動(dòng)物模型中取得了許多可喜的成績(jī),但是也存在一系列遠(yuǎn)未解決的問(wèn)題,離臨床實(shí)際應(yīng)用尚有很長(zhǎng)一段的距離。現(xiàn)階段基因治療僅限于動(dòng)物新生階段干預(yù)，首要原因是缺少安全有效的手術(shù)徑路，將目的基因輸送到內(nèi)耳的方法與干細(xì)胞移植相似，包括鼓階途徑、圓窗膜路徑、半規(guī)管途徑、蝸軸途徑、耳蝸外側(cè)壁等途徑植入[34]，耳蝸空間小在一定程度上增加了手術(shù)難度，且在移植過(guò)程中多少都會(huì)對(duì)耳蝸本身結(jié)構(gòu)造成損傷，再加上耳蝸中存在阻礙植入組織插入皮質(zhì)器官的緊密連接，因此手術(shù)路徑的選擇研究也是能否成功的關(guān)鍵，目前還沒(méi)有達(dá)成一致協(xié)議[35]。另外，基因轉(zhuǎn)染的實(shí)現(xiàn)首先需要載體的攜帶，而載體能否將攜帶的特定基因片段轉(zhuǎn)入到特定的耳蝸靶細(xì)胞，卻是一個(gè)非常復(fù)雜的問(wèn)題。

除此之外，基因治療SNHL還可能存在以下局限性：（1）障礙大：基因治療必須克服與內(nèi)耳結(jié)構(gòu)特征和解剖有關(guān)的幾個(gè)障礙，耳蝸是一個(gè)被骨覆蓋的封閉的充滿液體的腔，很容易受到內(nèi)耳液體數(shù)量和成分變化的影響。因此，在不破壞體內(nèi)平衡的情況下，將基因輸送到耳蝸靶區(qū)是非常具有挑戰(zhàn)性的。（2）免疫反應(yīng)：目前基因載體多選用病毒載體，但由于病毒載體可能引起部分病毒蛋白的表達(dá)，具有一定的免疫源性，可能激活內(nèi)耳的免疫反應(yīng)，從而導(dǎo)致基因表達(dá)的封閉[36]。（3）轉(zhuǎn)染效率低：基因載體的選擇是另一大難題，相對(duì)于病毒載體而言，非病毒載體的安全性較高，非病毒載體的主要缺點(diǎn)是轉(zhuǎn)染效率較低和缺乏靶向性[37]。（4）費(fèi)用高：納米載體[38]如羥基磷灰石納米顆粒（NHAT）在耳聾基因治療中具有良好的生物相容性、幾乎沒(méi)有細(xì)胞毒性、無(wú)免疫性、無(wú)致癌性和相對(duì)無(wú)限的載量等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)，這種粒子可用于連接不同的分子群，從而能夠構(gòu)建多種具有多功能的載體，雖然這些優(yōu)點(diǎn)解決了病毒載體在耳聾基因治療中的一些缺點(diǎn)，特別是在免疫源性和致癌性方面，但因其低轉(zhuǎn)染效率（＜30%）、費(fèi)用高同樣阻礙了臨床的應(yīng)用。（5）未發(fā)現(xiàn)的副作用：基因一旦在內(nèi)耳中啟動(dòng)表達(dá)，無(wú)組織特異性，可能會(huì)在內(nèi)耳組織中廣泛表達(dá)，如果不能對(duì)目的基因進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂坪蛢?yōu)化，引起不必要的細(xì)胞生長(zhǎng)，可能會(huì)引起目前尚未發(fā)現(xiàn)的副作用[36]。

如果上述問(wèn)題能夠得到解決，我們有理由相信在不遠(yuǎn)的將來(lái)基因治療將成為治療感音神經(jīng)性耳聾的有效方法。

4 總結(jié)與展望

干細(xì)胞療法是用具有適當(dāng)特征的新細(xì)胞群替換受損或缺失的HCs或SNGs的一種選擇，這一治療方法可能為SNHL患者提供一種新的治療方法?；蛑委熆捎糜趯⒒?qū)攵伈∽儾课?，以誘導(dǎo)治療劑基因的表達(dá)，取代缺陷基因或使支持細(xì)胞獲得丟失或受損HCs的表型，以修復(fù)或再生受損SNGs。這兩者都是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)先進(jìn)的技術(shù),給SNHL患者的治療帶來(lái)了新的曙光。但是基因與干細(xì)胞對(duì)SNHL的治療面臨諸多的難題有待突破。盡管面臨諸多挑戰(zhàn)，但基因和干細(xì)胞療法在聽(tīng)力損失研究中仍然是一個(gè)誘人的策略，因?yàn)檫@可能是導(dǎo)致成熟哺乳動(dòng)物耳蝸中HCs再生和SGNs恢復(fù)的唯一選擇。動(dòng)物研究的一些結(jié)果雖然沒(méi)有在人類(lèi)身上得到證實(shí)，但將動(dòng)物研究的結(jié)果翻譯到臨床上并非不可能，有時(shí)也非常成功?，F(xiàn)有的動(dòng)物模型通過(guò)基因治療和干細(xì)胞移植均成功地恢復(fù)了聽(tīng)覺(jué)功能。鑒于遺傳學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的最新進(jìn)展以及克服當(dāng)前障礙的方法，我們相信基因與干細(xì)胞治療SNHL的臨床應(yīng)用的最終目標(biāo)并不遙遠(yuǎn)。當(dāng)然，在實(shí)際臨床應(yīng)用之前仍需要大量的研究。