王衛(wèi)東，郎錦義

610041 成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院;610041 成都，放射腫瘤學(xué)四川省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)真的必須清掃和照射嗎？這些淋巴結(jié)到底該不該保護(hù)？一直以來(lái)，臨床上對(duì)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)常常進(jìn)行清掃或預(yù)防性照射；然而，越來(lái)越多的證據(jù)表明，腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)承擔(dān)重要的免疫功能，應(yīng)慎重對(duì)待。免疫治療的進(jìn)步不僅為人類征服癌癥提供了新技術(shù)，也正在顛覆傳統(tǒng)治療手段(手術(shù)/放療)的某些固有理念和認(rèn)知。本文討論一下為何不能輕易清掃或照射腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)，以及如何在精準(zhǔn)打擊腫瘤的同時(shí)設(shè)法保護(hù)淋巴結(jié)免疫功能，并展望未來(lái)研究方向。

1 問(wèn)題的由來(lái)

對(duì)于惡性腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)的處理，人們一直都很關(guān)注，最早于16世紀(jì)末Hilden就首次提出乳腺癌患者要切除腋窩淋巴結(jié)，1891年Halsted又提出了“區(qū)域淋巴優(yōu)勢(shì)”理論，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞主要通過(guò)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，區(qū)域淋巴結(jié)的清掃可阻斷乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。1908年Moynihan提出“惡性腫瘤的外科手術(shù)不僅要切除病變器官，更要系統(tǒng)解剖區(qū)域淋巴結(jié)”[1]。目前，區(qū)域淋巴結(jié)切除逐漸成為實(shí)體瘤手術(shù)必不可少的組成部分。近100年來(lái)，放射治療對(duì)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)的處理，也深受腫瘤外科理念的影響，對(duì)幾乎所有腫瘤患者均進(jìn)行淋巴引流區(qū)域的預(yù)防性照射，也是多年來(lái)腫瘤放療靶區(qū)設(shè)計(jì)的基本原則，以期阻斷轉(zhuǎn)移，減少?gòu)?fù)發(fā)。然而，隨著對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移機(jī)理和免疫治療研究的深入，真相逐步顯現(xiàn)，不加選擇地清掃或照射區(qū)域淋巴結(jié)未必有利于腫瘤治療，先前的“區(qū)域淋巴優(yōu)勢(shì)”理論面臨巨大挑戰(zhàn)。那么，在當(dāng)今免疫治療時(shí)代，腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)應(yīng)該如何科學(xué)處理？

2 為什么必須保護(hù)區(qū)域淋巴結(jié)？

人體的免疫系統(tǒng)包含3道防線，第一道是皮膚和粘膜，第二道是吞噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等固有免疫細(xì)胞，這兩者稱之為固有免疫，是與生俱來(lái)的免疫機(jī)制。第三道防線為特異性免疫，可以分為由B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫和由T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫。之所以要慎重對(duì)待腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)，確保其結(jié)構(gòu)和功能的完整，要從腫瘤免疫循環(huán)說(shuō)起， 2013年，Chen和Mellman提出了腫瘤免疫循環(huán)的概念[2]，包括七個(gè)環(huán)節(jié)：①腫瘤細(xì)胞釋放抗原;②腫瘤抗原呈遞;③T細(xì)胞激活;④T細(xì)胞向腫瘤組織遷移;⑤腫瘤組織T細(xì)胞浸潤(rùn);⑥T細(xì)胞識(shí)別腫瘤細(xì)胞;⑦清除腫瘤細(xì)胞。

在腫瘤免疫循環(huán)的七個(gè)步驟中，區(qū)域淋巴結(jié)的作用至關(guān)重要，首先它是腫瘤免疫發(fā)生的起始部位，在腫瘤抗原誘導(dǎo)下，抗原提呈細(xì)胞(樹(shù)突狀細(xì)胞)遷移到區(qū)域淋巴結(jié)，并進(jìn)一步激活免疫細(xì)胞，產(chǎn)生腫瘤特異的CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，最終進(jìn)入腫瘤病灶清除癌細(xì)胞。因此，區(qū)域淋巴結(jié)是機(jī)體抗腫瘤免疫反應(yīng)的開(kāi)始和維持部位；其功能缺失將引起腫瘤免疫循環(huán)的脫節(jié)，帶來(lái)免疫監(jiān)督失效。因此，無(wú)論手術(shù)清掃淋巴結(jié)，還是放療預(yù)防性照射淋巴引流區(qū)，都將人為地破壞腫瘤免疫循環(huán)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，導(dǎo)致腫瘤免疫逃逸或免疫治療失敗。

3 非轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)真的需要切除或照射嗎？

保留非轉(zhuǎn)移區(qū)域淋巴結(jié)會(huì)影響腫瘤療效嗎？對(duì)于這個(gè)疑問(wèn)，近年來(lái)已有不少外科和放療專家進(jìn)行了初步的探索，事實(shí)上，不清掃陰性淋巴結(jié)或縮小淋巴結(jié)預(yù)防照射野，不僅沒(méi)有影響腫瘤療效，而且減輕了損傷。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，區(qū)域淋巴結(jié)照射可降低腫瘤局控率，不利于免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮療效。

3.1 外科研究

3.1.1 乳腺癌 Barrio等[3]關(guān)于乳腺癌淋巴結(jié)清掃的研究發(fā)現(xiàn)，臨床陰性淋巴結(jié)清掃與不清掃比較，生存率無(wú)差異。Veronesi等[4]也證明內(nèi)乳淋巴結(jié)的切除并未提高生存率。目前尚未見(jiàn)到不切除未轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)而導(dǎo)致生存率降低的報(bào)道。所以，陰性淋巴結(jié)清掃與否不會(huì)影響總體生存率。

3.1.2 婦科惡性腫瘤 對(duì)于婦科惡性腫瘤的淋巴結(jié)處理，謝幸教授等[5]近期撰文指出，淋巴結(jié)切除應(yīng)慎重對(duì)待，對(duì)于淋巴結(jié)陰性的患者不要輕易進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，要綜合考慮腫瘤轉(zhuǎn)移的方式、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率及其對(duì)預(yù)后的影響等，并結(jié)合腫瘤生物學(xué)特性、免疫功能的影響，根據(jù)利益最大化和損傷最小化的原則，保護(hù)免疫系統(tǒng)結(jié)構(gòu)完整和功能正常勢(shì)在必行。在早期腫瘤患者，如果手術(shù)改變了淋巴結(jié)的結(jié)構(gòu)和功能將促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)。腫瘤引流淋巴結(jié)的作用是免疫作用，而不是對(duì)腫瘤栓子的屏障作用。

3.2 放療研究

放療臨床研究提示：縮小淋巴結(jié)引流區(qū)照射范圍不影響腫瘤局控率和生存率，并可減輕不良反應(yīng)。曾雷等[6]回顧分析2003～2008年270例N0期初治鼻咽癌患者的臨床資料，提示淋巴結(jié)陰性鼻咽癌患者行上半頸預(yù)防照射是可行的，縮小照射范圍沒(méi)有影響療效。謝方云等[7]和Gao等[8]的研究也證明，淋巴結(jié)陰性的鼻咽癌雙上頸預(yù)防照射與全頸預(yù)防照射患者的總生存率及頸部復(fù)發(fā)率無(wú)明顯差異。景紹武等[9]關(guān)于食管鱗癌患者行根治性放療Meta分析結(jié)果認(rèn)為，累及野照射局控率、生存率與選擇性淋巴引流區(qū)照射無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而VI度放射性不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯降低，且縮小淋巴引流區(qū)照射野并不增加野外復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移概率。姚鈞等[10]的研究也得到了類似結(jié)果。

隨著乳腺外科理念的演進(jìn)，乳腺癌術(shù)后淋巴結(jié)照射野也逐漸更新，無(wú)論是歐美等國(guó)的美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)指南，還是國(guó)內(nèi)的中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南，對(duì)于陰性淋巴結(jié)均不照射，且對(duì)于4個(gè)以上的腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也縮小了照射范圍，除了減輕損傷外，也保護(hù)了腫瘤免疫循環(huán)的結(jié)構(gòu)和功能完整。

3.3 基礎(chǔ)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，區(qū)域淋巴結(jié)照射不僅降低了腫瘤局控率，也不利于免疫檢查點(diǎn)抑制劑發(fā)揮療效。淋巴引流區(qū)受到20Gy照射的裸鼠移植瘤消退率顯著低于未照射動(dòng)物。在進(jìn)一步的研究中，免疫檢查點(diǎn)CTLA-4單抗聯(lián)合放療，淋巴引流區(qū)照射組的局控率僅是對(duì)照組的50%，其機(jī)制在于淋巴引流區(qū)的照射破壞了腫瘤免疫循環(huán)機(jī)制，減弱了CTLA-4單抗的免疫調(diào)控作用[11]。

近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移是淋巴結(jié)中具有可使腫瘤黏附的細(xì)胞因子，從而可以解釋肉瘤為什么易于出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，而不易于出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；結(jié)腸癌出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移而不出現(xiàn)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；有些乳腺癌出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，而無(wú)局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。淋巴結(jié)也和身體的其他組織和器官一樣，轉(zhuǎn)移與否決定于轉(zhuǎn)移相關(guān)的分子機(jī)制。

因此，當(dāng)前的臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果已經(jīng)對(duì)傳統(tǒng)的“淋巴優(yōu)勢(shì)理論”構(gòu)成了挑戰(zhàn)，提出在陰性淋巴結(jié)情況下，可以不進(jìn)行區(qū)域淋巴結(jié)的預(yù)防性照射或切除，不僅不降低局控率和長(zhǎng)期生存率，而且減輕了治療相關(guān)的損傷，在免疫精準(zhǔn)防護(hù)上邁出了第一步。

4 思考與對(duì)策

腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)的切除或照射應(yīng)慎重對(duì)待，原因在于：(1)淋巴結(jié)并非是所有腫瘤的主要轉(zhuǎn)移路徑。(2)原發(fā)腫瘤的生物學(xué)特性決定了患者預(yù)后，區(qū)域淋巴結(jié)清掃并不一定提高腫瘤療效。(3)區(qū)域淋巴結(jié)的清掃將破壞機(jī)體的腫瘤免疫循環(huán)。(4)腫瘤的淋巴轉(zhuǎn)移存在“跳躍式”轉(zhuǎn)移，并不一定通過(guò)區(qū)域淋巴結(jié)。事實(shí)上，并非所有實(shí)體瘤均需切除或放療區(qū)域淋巴結(jié)[5,12-13]。

其實(shí)，當(dāng)前對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)的切除或照射可能帶來(lái)三種結(jié)局：一是對(duì)腫瘤控制有利但也加重了損傷；二是對(duì)腫瘤控制無(wú)影響，卻加重了損傷；三是不利于腫瘤控制也加重了正常組織損傷。這三種情況，只有第一種可以接受；但在臨床實(shí)踐中，如果做不到精準(zhǔn)施治，后兩種情況會(huì)經(jīng)常發(fā)生，導(dǎo)致弊大于利。那么，如何才能避免第二、三種結(jié)局？

針對(duì)上述問(wèn)題，我們提出如下對(duì)策：①繼續(xù)深入研究淋巴結(jié)的腫瘤免疫作用，闡明淋巴結(jié)對(duì)腫瘤區(qū)域免疫的作用和機(jī)制[14]。②建立可靠的鑒別淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移的方法，尤其是新的影像技術(shù)[15]，比如PET-CT、功能核磁、分子成像等等，做到有的放矢。③對(duì)有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)可切除或放療，而無(wú)轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)一定要保留其完整的功能。④聯(lián)合利用各種免疫治療手段，包括免疫檢查點(diǎn)抑制劑、免疫調(diào)控因子及免疫活性細(xì)胞等[16-17]，保護(hù)或增強(qiáng)免疫循環(huán)；這方面雖有一定的進(jìn)展，尚有大量工作要做。⑤通過(guò)多中心臨床研究和真實(shí)世界研究，建立大數(shù)據(jù)平臺(tái)，挖掘更多新的證據(jù)，建立指南和路徑，指導(dǎo)臨床實(shí)踐。對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)，應(yīng)打破手術(shù)清掃和放療預(yù)防照射的傳統(tǒng)觀念，建立精準(zhǔn)定點(diǎn)打擊、保護(hù)腫瘤免疫循環(huán)的新模式。

總之，對(duì)腫瘤區(qū)域淋巴結(jié)的處理務(wù)必個(gè)體化對(duì)待，不能簡(jiǎn)單地“一刀切”，尋找更多的臨床證據(jù)，弄清哪些是必須切除或放療，哪些必須保留，而任何的擴(kuò)大切除或放療是不必要的，反而對(duì)正常淋巴結(jié)的切除或照射可能會(huì)破壞其對(duì)腫瘤的免疫作用。我們應(yīng)該清醒認(rèn)識(shí)到淋巴結(jié)的抗腫瘤免疫作用，并提高我們對(duì)無(wú)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)功能的保護(hù)意識(shí)。我們認(rèn)為：精準(zhǔn)施治、區(qū)別對(duì)待，保護(hù)區(qū)域淋巴結(jié)免疫功能迫在眉睫！