陳強(qiáng)，訾慧芬，侯毅，楊雯，趙海燕，馬瑩瑩

川崎病由日本學(xué)者Tomisaku Kawasaki于1967年首次報(bào)道，是累及包括小型和中型口徑血管的系統(tǒng)性血管炎，亦被稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征。是一種急性兒童血管性疾病，心血管損害是川崎病最嚴(yán)重的并發(fā)癥，早期大劑量靜脈注射免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin，IVIG)聯(lián)合阿司匹林治療可以有效地抑制免疫炎癥反應(yīng)，因此在川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對(duì)降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。近年來，川崎病的發(fā)病率有逐年上升的趨勢(shì)。本文將兒童川崎病診斷、治療進(jìn)行綜述，希望對(duì)兒科臨床工作有所幫助。

1 川崎病的概述

1.1 病因 迄今為止，川崎病的病因仍然不明確，目前根據(jù)最新國內(nèi)外流行病學(xué)研究支持感染學(xué)說。肺炎支原體、肺炎衣原體、化膿性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等，微小病毒B19、皰疹病毒6型、副流感病毒、嗜淋巴的腺病毒、EB病毒、麻疹病毒、輪狀病毒、登革熱病毒、水痘-皰疹病毒、人類免疫缺陷病毒等被懷疑可能是川崎病的病原，但無法證明哪一種病原是川崎病唯一的病原[1-2]。另外，遺傳因素在川崎病中起著重要作用，全基因組關(guān)聯(lián)分析通過大樣本的基因檢測(cè)實(shí)驗(yàn)，認(rèn)為CD40、BLK(基因位點(diǎn)rs2736340)和FCGR2A(基因位點(diǎn)rs1801274)、HLA(基因位點(diǎn)rs2736338)中的基因多態(tài)性與川崎病有顯著關(guān)聯(lián)[2]。

1.2 發(fā)病機(jī)制 川崎病發(fā)病機(jī)制大致包括感染激發(fā)理論(機(jī)體釋放大量炎癥因子)、全身血管炎(血管內(nèi)皮功能紊亂)、免疫細(xì)胞異?；罨?B細(xì)胞異常活化)、核轉(zhuǎn)錄因子κB增強(qiáng)、基質(zhì)金屬蛋白酶增高超抗原學(xué)說、自身免疫機(jī)制、自身免疫血栓形成等?？偟膩碚f，很難用一個(gè)學(xué)說闡述清楚川崎病的發(fā)病機(jī)制，已有的研究資料明顯證明自身免疫機(jī)制參與其中，在川崎病前期的感染反應(yīng)中自身免疫血栓形成起到了重要作用。高凝狀態(tài)、中性粒細(xì)胞增多、冠狀動(dòng)脈損傷可能均是由自身免疫血栓形成結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞活化和損傷激發(fā)有關(guān)聯(lián)[3-4]。

2 川崎病的診斷

2.1 完全的川崎病 從1970年到2002年川崎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)歷了5次修訂，形成了目前臨床上普遍認(rèn)可和應(yīng)用的第五版診斷標(biāo)準(zhǔn)。川崎病仍然根據(jù)發(fā)熱5 d以上以及≥4項(xiàng)主要臨床特征可明確診斷；或者具備4項(xiàng)者(包括發(fā)熱)，若心臟彩超或冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張或冠狀動(dòng)脈瘤，排除其他疾病基礎(chǔ)上，可確診川崎病。但在2017年美國心臟協(xié)會(huì)新版《科學(xué)聲明》中指出對(duì)于>4項(xiàng)主要臨床特征，尤其是出現(xiàn)手足潮紅硬腫時(shí)，熱程4 d即可以確診；對(duì)于癥狀典型的患兒，有經(jīng)驗(yàn)豐富的臨床醫(yī)生可以在熱程3 d作出確診[5]。新版《科學(xué)聲明》對(duì)川崎病冠脈損害給出定義，引入冠狀動(dòng)脈Z值，即經(jīng)體表面積校正的冠脈內(nèi)徑來評(píng)估冠狀動(dòng)脈異常。Z值2.0～2.5是近端冠狀動(dòng)脈的臨界值，遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈及其他非冠脈血管≥相鄰內(nèi)徑的1.5倍定義為確定為冠脈損害[5]。冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑Z值消除了病程中患兒年齡增長的因素，可準(zhǔn)確反映川崎病冠狀動(dòng)脈病變的嚴(yán)重程度及其恢復(fù)期變化過程。根據(jù)患兒的年齡和身體大小準(zhǔn)確定量冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑對(duì)川崎病診斷、管理及評(píng)估預(yù)后具有重要意義。

2.2 不完全川崎病的診斷 兒童要求發(fā)熱≥5 d，并且具備2或3項(xiàng)主要臨床表現(xiàn)，并且除外其他感染性疾病，如水皰性或大皰性皮疹、滲出性結(jié)膜炎、滲出性咽炎、全身淋巴結(jié)腫大或脾腫大；嬰兒要求發(fā)熱≥7 d且無其他原因可以解釋者，診斷可能需考慮到不完全川崎病。需要相關(guān)化驗(yàn)檢查及超聲心動(dòng)圖檢查：(1)如C反應(yīng)蛋白<30.0 mg/L且血沉<40 mm/h者，則暫時(shí)不考慮不完全川崎病，需要?jiǎng)討B(tài)觀察體溫變化、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查；如果出現(xiàn)典型脫皮，行超聲檢查助診。(2)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，并且具備以下實(shí)驗(yàn)室檢查3條者可診斷不完全川崎?。孩儇氀诓〕? d后血小板≥450×109/L，③白蛋白≤30.0 g/L，④谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)移酶升高，⑤白細(xì)胞≥15×109/L，⑥尿白細(xì)胞≥10個(gè)/HP。(3)如C反應(yīng)蛋白≥30.0 mg/L且血沉≥40 mm/h者，具備以下超聲心動(dòng)圖結(jié)果任意1條陽性者可診斷不完全川崎?。孩俟跔顒?dòng)脈左前降支或右冠狀動(dòng)脈主干Z值≥2.5，②冠狀動(dòng)脈瘤，③≥3個(gè)具有診斷意義的心臟超聲特征：二尖瓣返流，左室功能降低，心包積液，冠狀動(dòng)脈左前降支或右冠狀動(dòng)脈主干Z值為2.0～2.5，則可診斷不完全川崎病[5]。對(duì)不完全川崎病患兒早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)治療、改善預(yù)后等具有積極臨床意義。

3 川崎病的治療

3.1 標(biāo)準(zhǔn)治療

3.1.1 IVIG 大部分學(xué)者認(rèn)可在川崎病急性期一次給予IVIG 2 g/kg大劑量沖擊治療可顯著降低冠脈損傷的發(fā)生概率。如果川崎病患者未經(jīng)IVIG治療則發(fā)生冠脈損傷比例高達(dá)20%～25%；在川崎病前10天接受IVIG治療的川崎病患者中冠脈損傷比例下降至2%～4%[5]。然而患兒出現(xiàn)IVIG抵抗比例達(dá)10%～20%，表現(xiàn)冠脈損傷的高風(fēng)險(xiǎn)[6]。美國心臟病協(xié)會(huì)建議在病程10 d內(nèi)診斷的患者，IVIG應(yīng)盡早使用。IVIG治療不但可以降低炎癥反應(yīng)，而且可以減少冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生概率。所以在川崎病急性期(發(fā)熱10 d內(nèi))對(duì)于預(yù)防發(fā)生冠狀動(dòng)脈損傷給予IVIG治療是十分重要的。對(duì)于在病程10 d后診斷的川崎病，C反應(yīng)蛋白>30 mg/L或血沉增高伴發(fā)熱或冠狀動(dòng)脈瘤(Z值≥2.5)者，需應(yīng)用IVIG；無發(fā)熱、炎性指標(biāo)正常、冠狀動(dòng)脈正常者，不用IVIG[5]。當(dāng)川崎病患兒給予IVIG沖擊治療后仍發(fā)熱，或者C反應(yīng)蛋白持續(xù)升高時(shí)根據(jù)多中心包括美國心臟協(xié)會(huì)的建議再次使用IVIG 2 g/kg的治療。目前針對(duì)IVIG抵抗的川崎病患兒由于IVIG治療劑量依賴性，再次給予IVIG沖擊治療也得到大家的認(rèn)同，但仍有部分IVIG抵抗的川崎病患兒再次使用后仍無效，有個(gè)案報(bào)道川崎病患兒4次IVIG沖擊治療后，病情得到緩解[7]。梅翎[8]分析384例川崎病臨床病例認(rèn)為，IVIG治療時(shí)機(jī)選擇不恰當(dāng)可能是首次靜脈注射丙種球蛋白治療無反應(yīng)性的重要原因?？傊?，IVIG治療對(duì)于川崎病患兒效果是明確的，但在治療IVIG抵抗的川崎病患兒及預(yù)防冠狀動(dòng)脈損傷方面，仍然需要研究新的治療方法。

3.1.2 阿司匹林 具有抗炎、抗血小板凝集和一定的抗氧化作用，阿司匹林已應(yīng)用于川崎病患兒治療多年，盡管沒有前瞻性研究證實(shí)阿司匹林能降低冠狀動(dòng)脈損傷的發(fā)生率。目前對(duì)于阿司匹林的具體應(yīng)用方法尚有爭(zhēng)議。但部分專家在實(shí)踐研究過程中發(fā)現(xiàn)，在川崎病急性治療階段，選擇使用阿司匹林的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過采用基礎(chǔ)治療方式的效果[9]。初始劑量美國使用80～100 mg/(kg·d)、日本、西歐使用30～50 mg/(kg·d)，研究證實(shí)兩種方案無明顯差異(推薦級(jí)別Ⅱa類，C級(jí))。在體溫正常48～72 h或病程14 d后減量至小劑量3～5 mg/(kg·d)，維持6～8周且冠脈恢復(fù)正常后才能停用[10]。由于亞洲人對(duì)阿司匹林胃腸道反應(yīng)的耐受性較差，Eleftheriou等[11]認(rèn)為，患兒使用30～50 mg/(kg·d)的阿司匹林在胃腸道和其他不良反應(yīng)方面比高劑量使用更能耐受。而依據(jù)最新研究推薦在川崎病的急性期使用阿司匹林30～50 mg/(kg·d)[12-13]。

3.2 輔助治療

3.2.1 糖皮質(zhì)激素 目前為止臨床對(duì)于激素在川崎病中的應(yīng)用仍有爭(zhēng)議。Mulligan-Kehoe等[4]發(fā)現(xiàn)川崎病急性期應(yīng)用激素可使冠狀動(dòng)脈受累加重，血管重構(gòu)受損害。但對(duì)11項(xiàng)研究報(bào)告的Meta分析結(jié)果證明用糖皮質(zhì)激素作為主要治療聯(lián)合IVIG能提高臨床療效和降低治療的無反應(yīng)率[14]。在2017年版新《科學(xué)聲明》[10]第一次提出糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)估IVIG無反應(yīng)和冠狀動(dòng)脈瘤高風(fēng)險(xiǎn)患兒的初始治療。對(duì)于使用危險(xiǎn)因素評(píng)分預(yù)估發(fā)生IVIG抵抗可能性高的川崎病患兒，糖皮質(zhì)激素+IVIG治療是有療效的[15]。但目前還沒有統(tǒng)一的對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患兒的評(píng)估體系標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)于其他人群使用日本的評(píng)分系統(tǒng)存在局限性[16]。

3.2.2 腫瘤壞死因子拮抗劑 腫瘤壞死因子α是一種重要的促炎因子，而且在川崎病患兒血液循環(huán)中腫瘤壞死因子α是明顯升高的，英夫利昔單抗(Infliximab)是一種特異性阻斷腫瘤壞死因子α的單克隆抗體。2004年Weiss等[17]首次報(bào)道了IVIG和甲潑尼龍治療失敗后，成功應(yīng)用英夫利昔單抗治療的難治性川崎病病例。英夫利昔單抗可以通過有效抑制細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎性反應(yīng)治療川崎病以及難治性川崎病。

3.2.3 甲氨蝶呤 有個(gè)案報(bào)道提示口服甲氨蝶呤對(duì)于難治性川崎病患兒是有效的[18]。但是單中心、小樣本量的研究不具有很強(qiáng)的說服力。因此確切的療效需行多中心、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床研究去驗(yàn)證。據(jù)Jang等[19]研究發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤為一種耐IVIG治療的川崎病的候選治療手段。

3.2.4 氯吡格雷 阿司匹林針對(duì)于小型冠脈瘤可以達(dá)到預(yù)防血栓形成的效果；有研究提出對(duì)于中型冠脈瘤使用阿司匹林與氯吡格雷聯(lián)合治療可以拮抗二磷酸腺苷介導(dǎo)的血小板活化[9]。在兒童用藥方面，對(duì)氯吡格雷的應(yīng)用并不存在顯著適應(yīng)癥狀。一旦發(fā)生冠狀動(dòng)脈多支受累的情況亦或是存在動(dòng)脈瘤，盡量在臨床治療的過程中選擇使用氯吡格雷與阿司匹林聯(lián)合治療。有少部分?jǐn)?shù)據(jù)信息研究顯示，對(duì)兩種藥物聯(lián)合治療的應(yīng)用，很容易引起皮膚損害，而且在華法林與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用的基礎(chǔ)上，會(huì)引發(fā)嚴(yán)重的胃腸道出血問題[14]。

3.2.5 雙嘧達(dá)莫 雙嘧達(dá)莫屬于抗血小板二類藥物，一般情況下，治療劑量是2～5 mg/(kg·d)，但并不能單獨(dú)治療使用，而要聯(lián)合阿司匹林。

3.2.6 其他的生物制劑 血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體抑制劑，如阿昔單抗等；針對(duì)B細(xì)胞的制劑，如利妥昔單抗；針對(duì)T細(xì)胞的制劑在IVIG不敏感川崎病治療中引發(fā)越來越多的關(guān)注，有待于我們進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)。

3.2.7 血漿置換 有報(bào)道指出對(duì)于IVIG抵抗的川崎病患兒使用血漿置換有效，尤其是在冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生前給予川崎病患兒血漿置換，治療效果是十分顯著[20]。這提示可采用血漿置換來治療IVIG抵抗的川崎病患者。有研究對(duì)于再次使用IVIG治療無效的46例川崎病患兒行血漿置換治療，并與59例使用第三劑量IVIG治療的患兒進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果顯示，對(duì)于IVIG治療效果欠佳的川崎病，血漿置換被認(rèn)為可以安全和有效地抑制冠狀動(dòng)脈損傷發(fā)生和進(jìn)展，在首次劑量IVIG或第二次劑量的IVIG治療過程中，一旦發(fā)現(xiàn)炎癥標(biāo)志物有微量增長，可進(jìn)行血漿換治療[21]。固然血漿置換是川崎病急性期有效的輔助支持治療，并不是針對(duì)川崎病病因的治療，所以其臨床應(yīng)用有限。

3.3 中醫(yī)治療 中醫(yī)治療川崎病主要有分型辨證論治、分期辨證論治、專方治療、中成藥治療等方法[22]。

3.3.1 分型辨證論治 (1)兩種分類：熱毒型：宜清熱解毒、清營涼血，治以銀翹散合清營湯為基礎(chǔ)加減；濕熱型：宜清熱利濕、解毒涼營，治以甘露消毒丹合清營湯為基礎(chǔ)加減。(2)三種分類：熱入營血型：治以清熱解毒、涼營活血，方選清營湯加減；衛(wèi)氣同病型：治以疏風(fēng)解表、清熱解毒，方選銀翹散加減；氣陰兩傷型：治以益氣養(yǎng)陰活血，方選沙參麥冬湯加減。(3)四種分型：氣營兩燔型：以清瘟敗毒飲為主方加減治療；衛(wèi)氣同病型：以銀翹散為主方加減治療；氣陰兩傷型：以生脈散為主方加減治療；陰傷型：以竹葉石膏湯或沙參麥冬湯加減治療[23]。

3.3.2 分型辨證論治 (1)分兩個(gè)階段：急性期：方選清營湯、白虎湯加減；恢復(fù)期：方選沙參麥冬湯、生脈飲合桃紅四物湯加減。(2)分三個(gè)階段：急性期：犀角地黃湯加減；發(fā)展期：清營湯加減；恢復(fù)期：沙參麥冬湯加減。陳琛[22]將該病分為初期、中期和后期3期，分別選方銀翹散加減、清營湯合白虎湯加減、沙參麥冬湯加減。

3.3.3 專方治療 川崎病屬中醫(yī)溫病范疇，中醫(yī)專方在治療溫?zé)岵》矫嬗衅洫?dú)特的經(jīng)驗(yàn)[24]。楊海明等[25]用自擬專方治療川崎病48例，基本方為生地、丹參、水牛角、銀花、丹皮、石膏、連翹、紅花、川芎、郁金、赤芍，療效顯著。相關(guān)報(bào)道顯示在IVIG+阿司匹林的治療基礎(chǔ)上，加用清熱化瘀、益氣養(yǎng)陰方(水牛角、連翹、金銀花、黃芩、赤芍、牡丹皮、丹參、生石膏、生地黃、川芎、黃芪、黨參、沙參、麥門、茯苓、陳皮、焦麥芽、焦山楂、焦神曲)，療效明顯[26]。

3.3.4 中成藥治療 復(fù)方丹參注射液具有擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，抑制血小板凝聚，降低血漿粘度，加速紅細(xì)胞流速的作用，從而有利于改善微循環(huán)和預(yù)防血栓的形成。對(duì)由于某些原因不能用IVIG的33例川崎病患兒采用復(fù)方丹參注射液和阿司匹林聯(lián)合治療，療效顯著[27]。川芎嗪可以通過抑制血小板聚集而阻止動(dòng)脈血栓的形成。華能等[28]報(bào)道川崎病合并冠狀動(dòng)脈并發(fā)癥18例，靜脈滴注川芎嗪，并口服小劑量阿司匹林治療，2年隨訪沒用發(fā)現(xiàn)冠脈異常。吳穎萍[29]治療川崎病，在口服阿司匹林的基礎(chǔ)上，應(yīng)用雙黃連粉針劑，劑量為60 mg/(kg·d)靜脈滴注，收到了顯著效果。但中醫(yī)中藥療效缺乏同質(zhì)性，需要每一個(gè)體進(jìn)行辨證施治；而且需要大樣本前瞻性研究來進(jìn)一步驗(yàn)證療效。

4 總結(jié)

總之，川崎病的診斷到目前為止依然是排除性臨床診斷，急性期的治療依然需要憑借臨床經(jīng)驗(yàn)，而且無法預(yù)防川崎病的發(fā)病。雖然標(biāo)準(zhǔn)治療(IVIG+阿司匹林)能使大部分川崎病患兒痊愈，但I(xiàn)VIG抵抗仍出現(xiàn)在部分患兒，并且發(fā)生冠脈損傷甚至小部分病例出現(xiàn)冠狀動(dòng)脈瘤。隨著川崎病病因及發(fā)病機(jī)制的研究深入，對(duì)臨床治療及預(yù)后提供積極的幫助。而且川崎病的早期進(jìn)行診斷及早期干預(yù)治療，對(duì)降低兒童心血管病的發(fā)生率具有一定的現(xiàn)實(shí)意義。但對(duì)于預(yù)評(píng)危險(xiǎn)程度、預(yù)防血栓形成、預(yù)防冠脈狹窄形成的方案以及長期有效隨訪管理年輕患兒有待于臨床工作進(jìn)一步完善。并且中醫(yī)藥治療川崎病臨床取得一定療效，值得臨床推廣。