夏露 盧水華 劉平

中藥用于抗結(jié)核治療已有2000余年的歷史，在我國(guó)結(jié)核病的防治中曾起到過重要作用，現(xiàn)代隨著異煙肼等一線抗結(jié)核藥物問世，中藥在結(jié)核病治療中的作用逐漸被忽視。近10余年來，人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染、器官移植、免疫抑制劑應(yīng)用和耐藥結(jié)核病患者逐漸增多，而西藥抗結(jié)核藥物種類有限，新藥問世數(shù)量少，現(xiàn)有抗結(jié)核一線藥物和二線藥物存在交叉耐藥，且不良反應(yīng)重，免疫調(diào)節(jié)作用差，使耐藥結(jié)核病及免疫功能低下的結(jié)核病患者在治療時(shí)遇到困難。中藥因在增強(qiáng)結(jié)核病患者免疫功能、抑制耐藥結(jié)核分枝桿菌生長(zhǎng)等方面具有獨(dú)特效果[1]，故在結(jié)核病治療中的作用再次受到關(guān)注。

大量臨床及藥理研究表明，中藥不僅對(duì)結(jié)核分枝桿菌有明顯的抑制作用，而且能減輕抗結(jié)核藥物的不良反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。國(guó)內(nèi)研究者除進(jìn)行中藥輔助治療結(jié)核病的臨床研究外，還進(jìn)行了大量中藥對(duì)結(jié)核分枝桿菌的體外抑菌作用和對(duì)免疫功能影響等方面的基礎(chǔ)研究，并發(fā)表了大量的研究成果及文獻(xiàn)綜述[2-6]。筆者主要針對(duì)中藥小分子化學(xué)物質(zhì)及中藥提取物對(duì)結(jié)核病的免疫調(diào)控作用進(jìn)行綜述，探索其作用機(jī)制，為中藥輔助治療結(jié)核病提供科學(xué)依據(jù)。

一、通過誘導(dǎo)細(xì)胞自噬殺滅結(jié)核分枝桿菌的中藥提取物

巨噬細(xì)胞自噬是清除結(jié)核分枝桿菌胞內(nèi)感染的直接途徑，同時(shí)也對(duì)抗炎因子分泌機(jī)制進(jìn)行調(diào)控，目前運(yùn)用中藥單體誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞自噬殺滅結(jié)核分枝桿菌的研究仍然較少，但中藥小分子化合物誘導(dǎo)結(jié)核分枝桿菌自噬有著較大的發(fā)展前景和研究空間[7]。目前研究證實(shí)有促進(jìn)自噬功能的中藥成分主要如下。

1．黃芩苷：黃芩苷是黃芩屬唇形科植物黃芩干燥根中提取的一種黃酮類化合物。Zhang等[8]研究表明，黃芩苷是一種很有前途的抗結(jié)核分枝桿菌藥物，可以作為針對(duì)宿主導(dǎo)向治療(host-directed therapy，HDT)的新型輔助藥物，用于輔助治療結(jié)核病。具體機(jī)制如下：(1)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(uncleotide binding oligomerization domain-like receptors, NLRP3)炎癥小體可導(dǎo)致結(jié)核分枝桿菌感染期間的炎癥組織損傷，而黃芩苷可以以劑量依賴的方式降低NLRP3的含量；此外，還能降低受結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞上清液中炎性小體源性的白細(xì)胞介素1β(IL-1β)數(shù)量，Zhang等[8]研究表明，黃芩苷能抑制結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體活化和炎性小體衍生的IL-1β的產(chǎn)生，黃芩苷促進(jìn)炎性小體與自噬體的共定位可能是自噬降解作用對(duì)減少炎癥小體激活的潛在機(jī)制。(2)磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白質(zhì)絲氨酸蘇氨酸激酶(AKT)/雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路是具有酶活性的經(jīng)典細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。Zhou等[9]和Heras-Sandoval等[10]的研究表明，已知PI3K/AKT/mTOR通路的抑制和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的激活均可誘導(dǎo)自噬激活。Zhang等[8]分析了黃芩苷對(duì)這兩種信號(hào)通路的影響，結(jié)果表明，黃芩苷分別降低了Ser473和Ser2448的AKT和mTOR的水平，但未改變單核巨噬細(xì)胞白血病細(xì)胞(RAW 264.7)和RAW 264.7中的P38蛋白，以及c-Jun氨基末端激酶(JNK)或細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(ERK)的磷酸化，由此證明黃芩苷可通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路而非MAPK通路加強(qiáng)自噬。除細(xì)胞自噬外，黃芩苷對(duì)核因子κB(NF-κB)活性具有明顯的抑制作用，NF-κB在NLRP3炎癥小體的激活及參與炎癥的各種基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)中起著重要作用。RAW 264.7和原代腹腔巨噬細(xì)胞中P65蛋白磷酸化水平的升高證明結(jié)核感染可引起NF-κB信號(hào)的激活，而黃芩苷治療明顯減少了磷酸化蛋白的產(chǎn)生并阻止其進(jìn)入核內(nèi)?；谶@些結(jié)果，該研究得出結(jié)論，黃芩苷通過抑制PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路、自噬誘導(dǎo)和抑制NF-κB等多途徑，抑制NLRP3炎性小體及促炎細(xì)胞因子IL-1β產(chǎn)生，從而達(dá)到輔助抗結(jié)核治療的目的。

2. 虎耳草糖苷D(saxifragifolin D，SD)：SD是一種五環(huán)三萜類化合物，最初從虎耳草的傘形雄蕊中分離得到。Zhou等[11]的研究表明，中藥SD可減弱結(jié)核分枝桿菌在人髓系白血病單核細(xì)胞(THP-1)源性的巨噬細(xì)胞中的細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌感染的巨噬細(xì)胞的吞噬體成熟，從而達(dá)到抗結(jié)核的作用。具體作用機(jī)制可能與磷酸化腺苷酸活化蛋白激酶(PAMPK)/激酶亞基Vps34復(fù)合物Ⅱ依賴性途徑介導(dǎo)相關(guān)，AMPK磷酸化水平的增加可能激活Vps34和自噬相關(guān)蛋白beclin1，增強(qiáng)Vps34復(fù)合物Ⅱ的脂質(zhì)激酶活性，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞的吞噬成熟。

二、通過增強(qiáng)機(jī)體免疫功能達(dá)到輔助治療結(jié)核病的中藥提取物

這類中藥主要通過調(diào)整被結(jié)核分枝桿菌感染機(jī)體的體液免疫、細(xì)胞免疫達(dá)到輔助治療結(jié)核病的目的，主要包括以下幾種。

1．大黃提取物：從植物大黃中提取的小分子化合物傳統(tǒng)上可用于治療肺結(jié)核，有一些文獻(xiàn)報(bào)道了大黃的活性產(chǎn)物，主要對(duì)結(jié)核分枝桿菌有作用的成分是大黃素、醌茜素和鐮刀菌酸[12-13]。然而，這些小分子物質(zhì)具體如何介導(dǎo)這種作用的分子機(jī)制尚不清楚。Zaman[14]利用反應(yīng)組數(shù)據(jù)庫對(duì)3種靶分子的作用機(jī)理進(jìn)行了預(yù)測(cè)，酪蛋白激酶(CSNK)網(wǎng)絡(luò)顯示，大黃素與CSNK和雌激素受體(erbB)結(jié)合，能抑制神經(jīng)酰胺從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而導(dǎo)致Wnt通路上調(diào)，Wnt通路可使細(xì)胞免疫功能增強(qiáng)，從而達(dá)到抑制結(jié)核分枝桿菌的目的。鐮刀菌酸可與多巴胺β-羥化酶(DBH)結(jié)合，DBH通過快速神經(jīng)刺激引起細(xì)胞免疫的普遍上調(diào)。醌茜素與胰高血糖素受體(GCGR)結(jié)合，并觸發(fā)G蛋白連接的信號(hào)通路，然后G蛋白連接的通路激活腺苷酸環(huán)化酶(AC)，從而導(dǎo)致環(huán)磷酸腺苷(cAMP)和蛋白激酶A(PKA)產(chǎn)生。PKA誘導(dǎo)了大量的細(xì)胞活動(dòng)，包括離子通道開放和轉(zhuǎn)錄因子介導(dǎo)的基因誘導(dǎo)，從而加速免疫細(xì)胞的代謝活性，進(jìn)而加強(qiáng)對(duì)肺結(jié)核機(jī)體的免疫功能。然而，該研究是通過分子網(wǎng)絡(luò)研究預(yù)測(cè)所選天然藥物的目標(biāo)分子的抗結(jié)核機(jī)制，尚需要在體外進(jìn)行試驗(yàn)，以獲得確鑿的證據(jù)。

2．異甘草素(isoliquiritigenin，ISL)：ISL是一種來自甘草的抗炎類黃酮。Wang等[15]研究認(rèn)為，ISL可以抑制干酪樣壞死及周圍朗罕細(xì)胞肉芽腫性炎癥的形成。其采用新西蘭白兔模型評(píng)估ISL治療脊柱結(jié)核的作用，通過不同濃度的ISL對(duì)感染結(jié)核分枝桿菌H37Rv的兔子進(jìn)行干預(yù)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)評(píng)估血清細(xì)胞因子白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素10(IL-10)和γ干擾素(INF-γ)水平的表達(dá)，采用蛋白質(zhì)印跡法評(píng)估ISL對(duì)NF-κB信號(hào)通路中核因子κB抑制蛋白激酶(IKK)α/β、磷酸化核因子κB抑制物激酶(P-IKK)α/β和P-P65磷酸化的影響。單核細(xì)胞趨化因子1(MCP-1)是單核細(xì)胞的主要趨化因子，其缺失可使單核細(xì)胞的招募延遲，高濃度ISL可抑制MCP-1的表達(dá)。NF-κB對(duì)炎癥反應(yīng)有效，高水平的NF-κB能夠有效地殺死細(xì)菌，而較高水平的NF-κB可能導(dǎo)致更多未感染的巨噬細(xì)胞聚集。Wang等[15]研究證明，ISL抑制了脊柱結(jié)核家兔的NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，其中細(xì)胞核因子κB抑制蛋白α的相對(duì)表達(dá)下調(diào)，而其上游調(diào)節(jié)因子IKK α/β的磷酸化升高。而NF-κB信號(hào)下調(diào)，進(jìn)一步抑制了IL-4和IL-10的水平。因此，ISL可能是一種有效的抗結(jié)核藥物，通過下調(diào)治療脊柱結(jié)核的MCP-1、NF-κB、IL-4和IL-10來抑制肉芽腫的形成。

3．黃芪多糖(astragalus polysaccharides，APS)：黃芪含有多糖、蛋白質(zhì)、生物堿、氨基酸、黃酮類、苷類、微量元素等多種生物活性物質(zhì)，其中APS的免疫活性尤為突出，它對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等有廣泛的影響，可以增強(qiáng)機(jī)體的免疫功能。細(xì)胞免疫在抵抗結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)扮演著很重要的角色，巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞共同作用可有效抵抗結(jié)核分枝桿菌感染。在抵抗結(jié)核分枝桿菌感染時(shí)，巨噬細(xì)胞的作用是殺死結(jié)核分枝桿菌或抑制結(jié)核分枝桿菌的復(fù)制，只有活化的巨噬細(xì)胞才能產(chǎn)生氧自由基和一些細(xì)胞因子來殺死或抑制結(jié)核分枝桿菌的生長(zhǎng)。APS可以提高巨噬細(xì)胞上C3b和Fc受體的活性，這些受體可以調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的吞噬活動(dòng)，還能促進(jìn)活的巨噬細(xì)胞吞噬結(jié)核分枝桿菌和分泌IL-1β、白細(xì)胞介素6(IL-6)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等細(xì)胞因子，對(duì)結(jié)核病亦有很好的治療作用[16-18]。一項(xiàng)APS對(duì)卡介苗免疫活性的調(diào)控機(jī)制研究表明，APS既能通過促進(jìn)IFN-γ的適度分泌，提高巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞對(duì)卡介苗的吞噬及殺傷效力，又能抑制肉芽腫等病理反應(yīng)的強(qiáng)度。具體機(jī)制可能為APS可預(yù)先免疫增強(qiáng)皮膚相關(guān)淋巴組織中朗罕細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等抗原呈遞細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)表面相關(guān)分子的表達(dá)，促進(jìn)APC對(duì)卡介苗的吞噬、消化，增強(qiáng)其遞呈抗原的能力，從而使大量的淋巴細(xì)胞致敏，隨淋巴循環(huán)向肺部遷移、定居，并分化為長(zhǎng)壽命的記憶細(xì)胞，在再次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用[19]。

4．其他：夏枯草提取物、大蒜素等對(duì)結(jié)核分枝桿菌都具有一定的抑菌效力。夏枯草的提取物可抑制結(jié)核分枝桿菌菌株H37Rv的活性，增加結(jié)核病大鼠IFN-γ、IL-10、白細(xì)胞介素12(IL-12)等細(xì)胞因子的釋放和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶(GLS)mRNA的表達(dá)[20]。大蒜素對(duì)結(jié)核分枝桿菌的85B基因有下調(diào)作用，可誘導(dǎo)IFN-γ的上調(diào)與TNF-α的減少，且可明顯上調(diào)結(jié)核病患者CD3、CD4、CD4/CD8+T淋巴細(xì)胞水平[21]。

三、抑制或破壞結(jié)核分枝桿菌生成的中藥成分

此類中藥主要通過破壞結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁的合成，降低結(jié)核分枝桿菌合成酶和蛋白的表達(dá)，抑制炎癥因子的合成等多種途徑抑制或破壞結(jié)核分枝桿菌生成，從而達(dá)到輔助治療結(jié)核病的目的，主要藥物如下。

1．貓爪草提取物：貓爪草系毛茛科植物小毛茛的干燥塊根，在中醫(yī)臨床上用于輔助治療肺結(jié)核、頸部淋巴結(jié)結(jié)核。何穎[22]利用比較蛋白質(zhì)組學(xué)的方法，研究貓爪草提取物對(duì)結(jié)核分枝桿菌的全細(xì)胞蛋白表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)貓爪草提取物可導(dǎo)致硫代硫酸硫轉(zhuǎn)移酶、熱休克蛋白X、琥珀酰輔酶A合成酶、S-腺苷甲硫氨酸合成酶等4種結(jié)核分枝桿菌基因組編碼的蛋白質(zhì)表達(dá)下調(diào)。具體機(jī)制如下：(1)貓爪草提取物可下調(diào)結(jié)核分枝桿菌硫代硫酸硫轉(zhuǎn)移酶的表達(dá)，通過對(duì)該酶的抑制，對(duì)結(jié)核分枝桿菌的氨基酸代謝、轉(zhuǎn)錄水平、氰化物的解毒以及硫和鐵轉(zhuǎn)移等方面產(chǎn)生影響，從而降低其存活能力，達(dá)到殺滅細(xì)菌的目的。(2)在原核生物的蛋白質(zhì)合成時(shí)，延伸因子EF-Tu和EF-Ts對(duì)蛋白鏈的延長(zhǎng)起著重要作用，貓爪草提取物可控制對(duì)EF-Ts的表達(dá)，通過在RNA轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯水平上對(duì)細(xì)菌蛋白合成的抑制來影響其生存能力。(3)熱休克蛋白X是結(jié)核分枝桿菌中的一種16 kDa的蛋白，具有分子伴侶和轉(zhuǎn)錄因子特性，貓爪草提取物作用后熱休克蛋白X的明顯下調(diào)說明該藥物通過影響結(jié)核分枝桿菌hspX蛋白的表達(dá)，影響結(jié)核分枝桿菌的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，破壞其細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，影響細(xì)菌的正常代謝，并有利于藥物的進(jìn)入。(4)貓爪草提取物可導(dǎo)致S-腺苷甲硫氨酸合成酶的表達(dá)下調(diào)，貓爪草提取物通過對(duì)該酶的抑制，可能從與甲基化相關(guān)的一系列代謝及微生物次生代謝方面來影響細(xì)菌的活力；另外，抑制該蛋白可能還可以減弱細(xì)菌的耐酸性，從而影響結(jié)核分枝桿菌潛伏感染期對(duì)周圍酸性環(huán)境的耐受性。

2．蟲草素：蟲草素首先從冬蟲夏草的培養(yǎng)物中分離出來，它是一種核苷類似物，在結(jié)構(gòu)上類似于腺苷，可以被腺苷激酶轉(zhuǎn)換成活性代謝產(chǎn)物。腺苷激酶是一種嘌呤補(bǔ)救酶，使用三磷酸腺苷(ATP)作為磷酸供體催化腺苷磷酸化為一磷酸腺苷(AMP)并釋放二磷酸腺苷(ADP)，這是嘌呤補(bǔ)救途徑中的重要步驟。Huang等[23]的研究表明，蟲草素可以有效阻止結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群(包括結(jié)核分枝桿菌和牛分枝桿菌)和非結(jié)核分枝桿菌菌株(包括鳥-胞內(nèi)分枝桿菌)的生長(zhǎng)。結(jié)核分枝桿菌對(duì)蟲草素的敏感性需要活性腺苷激酶，而腺苷激酶是蟲草素的潛在靶標(biāo)，體外試驗(yàn)中分別將低、中、高濃度的蟲草素與腺苷激酶混合時(shí)，發(fā)現(xiàn)高濃度的蟲草素作為腺苷激酶的底物，可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制腺苷激酶對(duì)腺苷磷酸化的催化活性，因此蟲草素在體外有劑量依賴性的抗結(jié)核分枝桿菌作用。此外，該研究還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)共同使用蟲草素和腺苷脫氨酶抑制劑(脫氧助間型霉素)可以更有效地殺死牛分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌，而蟲草素可被腺苷脫氨酶水解成無活性代謝物，并且該途徑可被脫氧助間型霉素切斷。此研究證明蟲草素可以通過抑制細(xì)菌腺苷激酶來殺死結(jié)核分枝桿菌，這提示了一種潛在的抗分枝桿菌機(jī)制。

3．倍半萜內(nèi)酯(micheliolide，MCL)：MCL是一種從木蘭科植物中分離出的天然植物萜類化合物。Zhang等[24]的研究表明，MCL可以通過以下3種途徑抑制結(jié)核分枝桿菌：(1)下調(diào)IL-1β和TNF-α的分泌，抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)的產(chǎn)生，從而降低RAW 264.7中結(jié)核分枝桿菌感染誘導(dǎo)的促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生。(2)NF-κB是Toll樣受體(TLR)下游的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，參與了廣泛的炎癥性疾病，NF-κB信號(hào)通路在NLRP3炎癥小體激活中起著重要作用。NF-κB信號(hào)通路在促炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄中起著重要作用，并有助于NLRP3炎癥小體的激活。MCL可抑制NF-κB的P65蛋白亞單位的磷酸化，從而抑制NF-κB向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移，通過下調(diào)NF-κB水平，MCL能抑制結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的NLRP3炎癥小體激活。(3)在PI3K/AKT信號(hào)通路中，MCL對(duì)AKT磷酸化有快速抑制作用，通過抑制NLRP3炎癥小體的活化和影響NF-κB的活化，MCL發(fā)揮了抑制結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的作用。Zhang 等[24]的研究顯示，MCL通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT/NF-κB信號(hào)通路和NLRP3炎癥小體的活性，在減輕結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用。因此，MCL可望成為輔助治療結(jié)核病的潛在候選藥物。

4．姜黃素(curcumin)：姜黃素是姜黃中主要的多酚成分之一，具有抗氧化、抗炎、抗腫瘤等多種藥理作用。相對(duì)分子質(zhì)量為19 000的脂蛋白(P19)是結(jié)核分枝桿菌細(xì)胞壁合成的，是一種可能導(dǎo)致感染結(jié)核分枝桿菌的人巨噬細(xì)胞凋亡的候選毒力因子。P19可誘導(dǎo)Toll樣受體2(TLR2)活化，上調(diào)死亡受體和配體，隨后激活死亡受體信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞凋亡。Li等[25]研究了姜黃素對(duì)P19誘導(dǎo)人巨噬細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制，結(jié)果表明姜黃素可能通過抑制TLR2介導(dǎo)的JNK依賴性途徑和MAPK依賴的信號(hào)通路，保護(hù)巨噬細(xì)胞免受P19誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡的影響。姜黃素的保護(hù)作用可歸因于其阻斷P19誘導(dǎo)的TLR2介導(dǎo)的JNK激活的能力，其對(duì)噬菌體的生長(zhǎng)具有劑量和時(shí)間依賴性，高劑量姜黃素能降低人巨噬細(xì)胞的活性，低劑量姜黃素可減弱巨噬細(xì)胞生長(zhǎng)抑制和P19誘導(dǎo)的IL-6和TNF-α表達(dá)的增加，還降低了由P19誘導(dǎo)的JNK和P38的磷酸化。

5．赤芍(radix paeoniae rubra，RPR)提取物：RPR是一種具有抗炎、保護(hù)肝臟和保護(hù)神經(jīng)作用的中藥材。Wang等[26]的研究證實(shí)，RPR粗提物及其組分RPR-EA-S1可影響細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，抑制結(jié)核分枝桿菌的產(chǎn)生。在最初感染結(jié)核分枝桿菌時(shí)，巨噬細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子和趨化因子，包括IL-6、IL-8和TNF-α，以介導(dǎo)宿主對(duì)病原體的免疫反應(yīng)，結(jié)核分枝桿菌也可激活人單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞誘導(dǎo)IL-10的產(chǎn)生。在卡介苗刺激的巨噬細(xì)胞中，RPR粗提取物和RPR-EA-S1能特異性地抑制IL-10的產(chǎn)生，并能在mRNA和蛋白質(zhì)水平上增強(qiáng)IL-8的表達(dá)，而不影響IL-6和TNF-α的表達(dá)。具體作用機(jī)制可能是RPR-EA-S1不影響MAPK、AKT和糖原合成酶激酶3β(GSK3β)等細(xì)胞蛋白激酶的磷酸化，相反抑制了核因子κB抑制蛋白α在細(xì)胞質(zhì)中的降解，抑制了轉(zhuǎn)錄因子NF-κB1 P50向細(xì)胞核的轉(zhuǎn)移。

綜上，中藥小分子化合物主要通過以下幾種機(jī)制抑制或殺滅結(jié)核分枝桿菌：(1)通過調(diào)節(jié)細(xì)胞自噬殺滅結(jié)核分枝桿菌，如黃芩苷、SD等。(2)下調(diào)全細(xì)胞蛋白表達(dá)水平，從而破壞結(jié)核分枝桿菌的表達(dá)，如貓爪草提取物。(3)抑制合成分枝桿菌的酶的活性來殺死結(jié)核分枝桿菌，如蟲草素、姜黃素等。(4)調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)，抑制結(jié)核分枝桿菌的產(chǎn)生，如MCL、RPR等。(5)通過調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答，影響結(jié)核相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)水平，從而達(dá)到抑制結(jié)核分枝桿菌的目的，如大黃提取物、ISL、APS等。

除中藥小分子化合物外，中藥復(fù)合制劑對(duì)治療結(jié)核病也有相關(guān)研究。Fan等[27]采用卡介苗感染小鼠模型研究了益肺通絡(luò)膠囊(Yi Fei Tong Luo，YFTL)對(duì)免疫調(diào)節(jié)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與未處理的小鼠相比，YFTL處理的小鼠的卡介菌負(fù)荷明顯降低，伴隨著肺部炎癥減輕，促炎細(xì)胞因子減少和前列腺素E2(PGE2)的增加，并且在早期感染時(shí)，YFTL處理的小鼠肺中Th1細(xì)胞明顯更高。目前，中藥復(fù)合制劑用于結(jié)核病的臨床研究報(bào)道較多，但證據(jù)級(jí)別較低，尚需高質(zhì)量的人體試驗(yàn)證實(shí)其有效性。

中藥的多靶點(diǎn)作用為結(jié)核病的治療開辟了新的方向，尋找其中的有效成分和發(fā)現(xiàn)藥物作用的靶標(biāo)能為控制和治療結(jié)核病提供重要的線索。使用中藥的主要優(yōu)點(diǎn)是，它們是取之不盡的天然藥物，因?yàn)樗鼈兲峁┝舜罅烤哂蓄愃幬镄再|(zhì)和結(jié)構(gòu)多樣性的小分子。此外，植物源性藥物可以減輕許多與合成藥物有關(guān)的不良反應(yīng)，且價(jià)格更便宜，并具有較高的殺菌能力。目前，中藥單體用于治療結(jié)核病的研究多為基礎(chǔ)研究，但用于人體的試驗(yàn)較少，對(duì)結(jié)核病患者的益處證據(jù)并不充分，未來需要更高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步深入地研究中藥對(duì)人體的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制。