陳品儒 譚守勇

近年來，非結(jié)核分枝桿菌(NTM)肺病的發(fā)生率逐年上升。既往已有的內(nèi)科藥物治療NTM肺病的成功率僅為60.0%左右[1-5]。究其原因，除與NTM菌種對大多數(shù)抗結(jié)核藥物的天然高耐藥性相關(guān)外，患者肺部病灶的結(jié)構(gòu)性改變，尤其是空洞與支氣管擴張的并存也是導(dǎo)致藥物治療不佳的主要原因。因此，尋找更多的綜合治療NTM肺病的方法是目前提高該病治療療效的重要途徑。外科手術(shù)是NTM肺病患者綜合治療可以選擇的重要輔助手段之一。肺手術(shù)切除的方法在2012年NTM專家共識[6]中也明確提出其可行性，但目前尚未形成對該觀點的統(tǒng)一認識。筆者回顧分析廣州市胸科醫(yī)院收治的24例NTM肺病患者手術(shù)治療的相關(guān)資料，探討該病的手術(shù)聯(lián)合藥物治療問題，旨在提高NTM肺病的治療療效。

資料和方法

一、研究對象

收集2009年1月至2017年12月廣州市胸科醫(yī)院收治的24例NTM肺病患者作為研究對象。其中，男9例，女15例；年齡范圍20～73歲，年齡中位數(shù)(四分位數(shù))[M(Q1,Q3)]為44.50(30.75，55.00)歲；NTM肺病病程0～6年，病程M(Q1,Q3)為1.0(0.5，3.8)年。診斷標準參考《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》[6]。回顧性分析研究對象病歷資料，包括基礎(chǔ)疾病、發(fā)病特點、臨床癥狀、分枝桿菌培養(yǎng)和菌種鑒定結(jié)果、胸部CT掃描結(jié)果、手術(shù)情況及治療結(jié)果等。

二、手術(shù)指征與治療過程

手術(shù)方式的選擇基于肺部病變的部位及范圍，在患者規(guī)則藥物治療至少3個月后，效果不佳者經(jīng)內(nèi)外科綜合評估認為具有手術(shù)指征，并行胸部 CT掃描以充分暴露病變，纖維支氣管鏡檢查探明有無支氣管狹窄及支氣管瘺后進行手術(shù)設(shè)計；同時手術(shù)醫(yī)生根據(jù)《胸外科圍手術(shù)期肺部并發(fā)癥防治專家共識》[7]評估患者的手術(shù)安全性和耐受性，并符合如下標準：(1)痰分枝桿菌培養(yǎng)持續(xù)陽性或痰分枝桿菌培養(yǎng)復(fù)陽，臨床癥狀嚴重，如咯血持續(xù)不改善或難以控制的大咯血，肺實質(zhì)病灶增多或加重如空洞增大、新發(fā)空洞；(2)久治不愈的NTM空洞，空洞閉合后復(fù)發(fā)、多發(fā)空洞或空洞內(nèi)繼發(fā)真菌感染等；(3)并存嚴重的囊狀支氣管擴張，并發(fā)支氣管胸膜瘺、毀損肺，其他肺葉無明顯活動性病變或病灶穩(wěn)定，全身狀況能耐受手術(shù)，術(shù)后有相對有效的抗NTM藥物維持化療。術(shù)后繼續(xù)抗NTM藥物治療，?？崎T診隨診，觀察有效性指標：包括臨床癥狀、痰抗酸染色涂片、痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)、影像學(xué)等的變化；化療療程參照文獻[6]，療程結(jié)束時進行胸部CT平掃復(fù)查。觀察與療效評價時間為手術(shù)后繼續(xù)藥物治療至滿12個月。

三、療效評定

以患者痰分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果、胸部X線攝影或胸部CT掃描影像學(xué)表現(xiàn)等作為療效評定的主要依據(jù)；同時結(jié)合臨床癥狀改善情況。(1)治愈：手術(shù)后1年療程結(jié)束時痰分枝桿菌培養(yǎng)連續(xù)2次以上陰性，每次間隔至少30 d，且病灶穩(wěn)定；(2)好轉(zhuǎn)：術(shù)后1年因無痰未能獲得痰分枝桿菌培養(yǎng)陰性結(jié)果，此前痰分枝桿菌培養(yǎng)陰性，病灶穩(wěn)定及臨床癥狀輕微；臨床癥狀改善，包括咳嗽、咳痰減輕，咯血減輕或者停止，潮熱盜汗消失，精神食欲改善、體質(zhì)量增加等。(3)治療成功：達到(1)和(2)的標準。(4)治療失?。何催_到(1)或(2)的標準，術(shù)后1年在手術(shù)切除部位鄰近的同側(cè)肺組織內(nèi)又出現(xiàn)新的活動性結(jié)核病灶和(或)于術(shù)端的支氣管出現(xiàn)結(jié)核性支氣管的殘端瘺或切口胸壁瘺，臨床癥狀加重，患者痰檢結(jié)果均為涂陽培陽，菌種鑒定仍為NTM。(5)未愈：痰分枝桿菌培養(yǎng)陽性，或胸部CT掃描提示病灶呈浸潤性改變，或空洞數(shù)量增多，面積增大，出現(xiàn)并發(fā)癥、伴或不伴咯血、咳痰等癥狀加重及體質(zhì)量減輕。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19．0軟件進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析，計量資料為偏態(tài)分布，采用“M(Q1，Q3)”表示；計數(shù)資料以“百分率或構(gòu)成比(%)”表示，組間差異的比較采用χ2檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、基本情況

本組患者包括長期反復(fù)誤診的結(jié)核病病史者16例(66.7%)，3～20年不等的支氣管擴張癥病史者23例(95.8%)?；颊咝g(shù)前反復(fù)多次抗NTM治療，臨床癥狀反復(fù)，主要癥狀：咳嗽、咳痰24例(100.0%)，咯血16例(66.7%)，發(fā)熱5例(20.8%)；鳥-胞內(nèi)分枝桿菌(MAC)肺病患者11例(45.8%)，龜-膿腫分枝桿菌肺病患者13例(54.2%)。

二、術(shù)前患者化療情況

1.藥物敏感性情況：所有患者術(shù)前均行痰集菌，痰分枝桿菌培養(yǎng)、菌種鑒定及藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)。MAC及其他NTM肺病患者采用比例法：敏感藥物有乙胺丁醇(EMB)、丙硫異煙胺(Pto)、莫西沙星(Mfx)、左氧氟沙星(Lfx)、克拉霉素(Clr)/阿奇霉素(ATM)、阿米卡星(Am)、利福平(RFP)/利福布汀(Rfb)/利福噴丁(Rft)、對氨基水楊酸異煙肼(Pa)。龜-膿腫分枝桿菌肺病患者采用最低抑菌濃度(MIC)法：敏感藥物有Am、頭孢西丁鈉(CXT)、Clr、妥布霉素(TOB)、環(huán)丙沙星(CIP)、利奈唑胺(Lzd)等。

2.抗NTM治療方法與用藥時間：根據(jù)患者既往用藥史及藥敏試驗結(jié)果采用個體化化療方案，大部分患者方案中含有治療藥物包括：Mfx、Lfx、Clr/ATM、Am、RFP/Rfb/Rft、EMB、Pto、CXT、Lzd。術(shù)前治療3～18個月，術(shù)后治療6～9個月。

3.術(shù)前療效：痰菌陰轉(zhuǎn)1例(4.2%)，反復(fù)痰菌陽性未陰轉(zhuǎn)者23例(95.8%)；肺部病灶反復(fù)進展與好轉(zhuǎn)交替/病灶惡化13例(54.2%)，空洞增大或未愈且多伴有復(fù)合病變17例(70.8%)，23例(95.8%)并存以右中葉、左上葉舌段的囊、柱狀支氣管擴張；病灶侵犯肺葉1～6個不等，侵犯肺葉的M(Q1,Q3)為4.0(3.3，5.0)個。術(shù)前常規(guī)化驗，心電圖和肺功能等檢查確保患者能耐受手術(shù)。22例(91.7%)患者雙側(cè)均有病變，手術(shù)選擇較重的一側(cè)，尤其是高度懷疑有活動病變部位，如空洞、支氣管擴張嚴重部位；手術(shù)原則是盡可能切除病變組織，最大限度保護肺功能。

三、手術(shù)結(jié)果和治療轉(zhuǎn)歸

所有患者術(shù)中和術(shù)后均無死亡，其中，全肺切除1例(4.2%)、單肺葉切除術(shù)12例(50.0%)、復(fù)合肺葉切除11例(45.8%)。術(shù)后病理提示結(jié)核性肉芽腫21例(87.5%)、支氣管擴張17例(70.8%)、空洞2例(8.3%)；4例(16.7%)患者的切除病灶未進行分枝桿菌培養(yǎng)，20例(83.3%)患者的切除病灶進行了分枝桿菌培養(yǎng)檢查，其中14份病灶標本培養(yǎng)出NTM，培養(yǎng)陽性率為70.0%(14/20)。術(shù)后連續(xù)隨診1年，病灶增多5例(20.8%)，包括新增空洞1例(4.2%)；19例患者治愈和治療成功，治愈率和治療成功率為79.2%(19/24)，5例治療失敗，失敗率為20.8%(5/24)。

四、手術(shù)并發(fā)癥

本組患者的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%(8/24)，包括手術(shù)殘端肉芽組織增生、干酪樣壞死2例；胸腔出血、感染5例；傷口愈合不良1例。最后，1例手術(shù)殘端干酪樣壞死患者和1例傷口愈合不良患者治療失敗。

五、術(shù)后病灶培養(yǎng)結(jié)果與療效的關(guān)系

20例切除病灶患者的分枝桿菌培養(yǎng)結(jié)果顯示，陽性14例，陰性6例，術(shù)后痰菌轉(zhuǎn)陰并治愈分別為11例和6例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.30，P=0.585)。另外4例切除病灶未進行分枝桿菌培養(yǎng)檢查的患者，痰菌陰轉(zhuǎn)2例。

六、NTM患者的發(fā)病特點與治療療效的關(guān)系

MAC肺病、龜-膿腫分枝桿菌肺病患者的性別、年齡、病程、病灶范圍以及術(shù)前支氣管擴張、空洞發(fā)生與病灶惡化情況相似。11例MAC肺病和13例龜-膿腫分枝桿菌肺病患者的手術(shù)治愈分別為9例和10例；手術(shù)并發(fā)癥分別為2例與6例；病變侵犯范圍5個或6個肺葉與1～4個肺葉的患者分別為9例和15例，手術(shù)治愈分別為4例和15例，分別有6例和2例發(fā)生手術(shù)并發(fā)癥；5例治療失敗患者的病變均侵犯5個或6個肺葉。

討 論

2012年發(fā)布的《非結(jié)核分枝桿菌病診斷與治療專家共識》對于臨床確診且有治療意義的NTM患者的治療原則：NTM肺病的治療方案應(yīng)盡可能根據(jù)藥敏試驗結(jié)果和用藥史，制定因菌種不同的個體化方案，理想的目標在 NTM 培養(yǎng)結(jié)果陰轉(zhuǎn)后繼續(xù)治療12 個月以上。外科手術(shù)治療對 NTM 肺病患者應(yīng)謹慎采用，僅建議局限于單側(cè)肺部病灶，經(jīng)過內(nèi)科治療效果不佳，對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥，以及出現(xiàn)咯血等并發(fā)癥時才推薦采用[6]。但近年來對于NTM肺病的治療效果并不理想[8-9]，本研究重點關(guān)注在既往的臨床診治基礎(chǔ)上聯(lián)合手術(shù)肺切除對NTM肺病的積極作用。

鄧國防等[10]研究認為，經(jīng)治療的NTM患者與病情長期穩(wěn)定的非治療患者的生存質(zhì)量、疾病轉(zhuǎn)歸沒有明顯差異。同時，現(xiàn)有的藥敏試驗結(jié)果與臨床效果的相關(guān)性難以確定，且對臨床治療的針對性指導(dǎo)意義不大，在?？坪秃粑祁I(lǐng)域，不合理的藥物使用與組合也給NTM肺病的治療帶來不利的后果，如：Clr的單藥治療，大環(huán)內(nèi)酯類藥物劑量不足或與氟喹諾酮(FQ)類藥物的長期聯(lián)用，Clr與Rfb的聯(lián)合等導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥[11]；另外，不標準的藥敏試驗方法給臨床醫(yī)師帶來誤導(dǎo)，如非專家共識所推薦，但廣泛應(yīng)用于臨床的治療藥物Pto，因臨床療效不佳而鮮有相關(guān)治療推薦及療效的相關(guān)報道；本研究患者也有同樣的治療問題，值得深思與總結(jié)。有效而合理的治療措施能給患者帶來福音和信心，NTM診治專家共識[6]建議在纖維空洞型、病變嚴重的結(jié)節(jié)性支氣管擴張型、復(fù)治或病灶廣泛的MAC肺病應(yīng)使用氨基糖苷類藥物2～3個月。一般治療后3～6個月內(nèi)臨床癥狀改善，12個月內(nèi)痰菌陰轉(zhuǎn)，藥物治療持續(xù)至痰培養(yǎng)連續(xù)陰性10～12個月。然而在常規(guī)治療中，較容易發(fā)生因明確的藥物不良反應(yīng)而停藥或者降低相關(guān)藥物的劑量或被迫改變相關(guān)療程與方案的事件，進而會影響治療效果及痰菌陰轉(zhuǎn)率[12]。Ryu等[13]認為，研發(fā)新的治療NTM肺部的抗生素并進行臨床藥物試驗以提高患者的治療效果迫在眉睫。雖然其他內(nèi)科方法也給我們帶來希望，例如，研究表明貝達喹啉對治療失敗的MAC肺病和膿腫分枝桿菌肺病具有一定作用，但還需要大樣本和更長時間的研究[14]；氯法齊明和替加環(huán)素對一線方案治療失敗的MAC肺病可能具有治療效果[15-16]，但臨床治療失敗的原因并不僅是藥物的問題，NTM患者普遍存在嚴重肺部解剖病變，如空洞和囊性改變，也往往使患者預(yù)后欠佳[17]。本研究中，70.8%的患者空洞伴有復(fù)合病變，95.8%并存右中葉、左舌段囊、柱狀支氣管擴張，95.8%患者術(shù)前反復(fù)痰菌陽性未轉(zhuǎn)陰，54.2%肺部病灶惡化。因此，單純的化療效果極不理想，同時也可能影響到手術(shù)治療的成功率與并發(fā)癥發(fā)生率。

重視NTM肺病的規(guī)范化診治是手術(shù)治療的根本[18]。筆者認為，NTM肺病化療不理想的患者如具備手術(shù)指征應(yīng)考慮手術(shù)治療，盡管手術(shù)治療可能會產(chǎn)生并發(fā)癥，但能為內(nèi)科治療失敗的患者提供治愈的機會[19]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過長時間抗NTM藥物治療，手術(shù)后切除病灶并進行分枝桿菌培養(yǎng)的患者，培養(yǎng)陽性率為70.0%。證實了手術(shù)切除病灶的必要性。同時，術(shù)后連續(xù)隨診1年治愈率和治療成功率為79.2%，與近年來國內(nèi)學(xué)者研究結(jié)果相似[20]。另外，術(shù)后病灶培養(yǎng)NTM陽性對于最終的治療成功有著較大的影響，本研究結(jié)果提示對于內(nèi)科化療效果不佳的患者，外科手術(shù)治療無疑是較為合適的選擇；并且，雖然手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為33.3%，但僅1例手術(shù)殘端干酪樣壞死患者和1例傷口愈合不良患者治療失敗，可表明手術(shù)治療的安全性與可行性。通過手術(shù)治療，不僅切除了病灶、降低了病情不斷加重所導(dǎo)致的不良預(yù)后，同時可以對切除標本進行分枝桿菌培養(yǎng)和藥敏試驗，為選擇有效的藥物提供可靠依據(jù)，從而鞏固手術(shù)療效，減少手術(shù)并發(fā)癥。這對于NTM肺病的控制和個體化治療具有重要價值。

本研究對5例手術(shù)治療最終失敗患者的分析顯示，其病灶全部侵犯5～6個肺葉，而15例病灶侵犯肺野范圍1～4個肺葉的患者手術(shù)治療均獲得成功。因此，筆者認為病灶侵犯肺葉范圍可能是決定手術(shù)成敗的關(guān)鍵；同時，并發(fā)復(fù)合肺葉的囊狀支氣管擴張的嚴重程度、導(dǎo)致復(fù)合肺葉或全肺切除術(shù)的選擇，都是手術(shù)失敗和容易誘發(fā)術(shù)后并發(fā)癥的高危因素；而NTM肺病患者的術(shù)前治療時間長短和對術(shù)前痰菌的控制并非重要的相關(guān)因素；提示外科手術(shù)治療時機的選擇可能是改善NTM肺病最終療效的一個重要因素。筆者認為，無論NTM肺病患者的病變范圍多與少，均應(yīng)給予強有力的規(guī)則而有效的內(nèi)科化療，并最大限度地控制患者的臨床癥狀、影像進展來選擇手術(shù)治療的時機；而延長患者術(shù)前化療的時間對提高手術(shù)治療的成功率并無太大意義。對于病變范圍廣泛的患者手術(shù)方式應(yīng)以定點肺葉切除為主，且由經(jīng)驗豐富的醫(yī)生主刀。對于不同菌種與發(fā)病特點的NTM肺病患者也存在治療療效與手術(shù)并發(fā)癥的差異。手術(shù)并發(fā)癥多發(fā)生于全肺切除與復(fù)合肺葉切除患者，術(shù)后除了積極防治并發(fā)癥外，更應(yīng)重視術(shù)后抗NTM治療的規(guī)范化。雖然肺部主要病灶被切除，其同側(cè)余肺和對側(cè)肺部存留的病灶仍能導(dǎo)致痰菌持續(xù)陽性或復(fù)陽。本組患者手術(shù)后病灶分枝桿菌培養(yǎng)陽性率高；要求術(shù)后抗NTM治療的時間要足夠長，療程不夠或中途擅自停藥會使病情惡化。

綜上所述，手術(shù)聯(lián)合化療治療NTM肺病能夠提高痰菌陰轉(zhuǎn)率及治愈率。筆者建議，在臨床工作中，參考2017 BTS 《非結(jié)核分枝桿菌肺病管理指南》[21]，NTM肺病患者在規(guī)則有效的強化藥物治療仍無痊愈的可能時，應(yīng)及時進行多學(xué)科會診，臨床評估適宜外科手術(shù)的有利時機，手術(shù)與規(guī)范化的化療緊密結(jié)合，同時注意術(shù)后并發(fā)癥的預(yù)防。另外，本研究的不足之處為樣本量較少，研究結(jié)果可能帶有一定的局限性。

志謝廣州市胸科醫(yī)院胸外科、細菌檢驗室、病理科與結(jié)控科統(tǒng)計室的大力支持。