李華斌 王向東 王洪田 譚國(guó)林 陳建軍 徐睿 孟娟 張維天 楊欽泰 邱前輝0 唐雋 葉菁 孟粹達(dá) 張?zhí)旌?王德輝 中國(guó)鼻病研究協(xié)作組

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京 100730； 3.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 北京 100853； 4.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 長(zhǎng)沙 410013； 5.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院耳鼻喉科 武漢 430022； 6.中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉科醫(yī)院 廣州 510080； 7.四川大學(xué)華西醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 成都 610041； 8.上海交通大學(xué)附屬第六人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 上海 200233； 9.中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸 廣州 510630； 10.南方醫(yī)科大學(xué)附屬珠江醫(yī)院耳鼻咽喉科 廣州 510515； 11.中山大學(xué)附屬佛山市第一人民醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 佛山 52800；12.南昌大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 南昌 330006；13.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 長(zhǎng)春 130033；14. 哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科 哈爾濱 150001)

1 變應(yīng)性鼻炎概述

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis， AR)是一種極為常見的鼻黏膜非感染性炎癥。全球范圍內(nèi)AR的平均患病率高達(dá)20%左右。AR是變應(yīng)原誘發(fā)的由特異性免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的、多種炎性細(xì)胞參與的鼻黏膜慢性炎癥性疾病。引起AR的變應(yīng)原包括塵螨、霉菌等常年性變應(yīng)原或花粉等季節(jié)性變應(yīng)原[1]。AR的治療包括環(huán)境控制、藥物治療和免疫治療等手段，其中藥物治療能夠快速、有效、安全地控制AR的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，是目前治療AR的主要手段。臨床上常用治療AR的藥物包括鼻用糖皮質(zhì)激素、H1抗組胺藥、抗白三烯藥物等[2]。其中,口服H1抗組胺藥對(duì)AR的治療具有重要的地位，是目前治療AR的一線用藥。

中國(guó)鼻病研究協(xié)作組召集國(guó)內(nèi)青年鼻科專家，以之前制訂的《口服H1抗組胺藥物治療變應(yīng)性鼻炎2018廣州共識(shí)》為基礎(chǔ)[3]，總結(jié)和提煉其精要并加以補(bǔ)充形成本次修訂版，旨在進(jìn)一步明確口服抗組胺藥治療AR的臨床地位和注意事項(xiàng)，指導(dǎo)醫(yī)師進(jìn)行合理用藥。

2 H1抗組胺藥的作用原理

組胺是廣泛存在于人體組織中的一種具有促炎作用的神經(jīng)遞質(zhì)。組胺在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而生成，通過H1、H2、H3和H4 4種類型的受體參與免疫調(diào)節(jié)和炎性反應(yīng)[4]。在AR等變應(yīng)性疾病的發(fā)病過程中，組胺主要通過H1受體發(fā)揮致炎效應(yīng)。組胺可直接刺激鼻黏膜神經(jīng)末梢，引起鼻癢和噴嚏等鼻部癥狀；增加鼻黏膜血管通透性引起黏膜腫脹和黏液滲出，刺激鼻黏膜合成炎性細(xì)胞因子和黏附分子，增加嗜酸性粒細(xì)胞的聚集和介質(zhì)釋放等；組胺也可以刺激神經(jīng)末梢間接增加鼻黏膜腺體分泌，這些因素都可以導(dǎo)致鼻塞和流涕等鼻部癥狀。因此，組胺是引起AR臨床癥狀的核心炎性介質(zhì)[5]。

H1抗組胺藥是臨床最為常用的抗過敏藥物之一。H1抗組胺藥是通過與組胺之間競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合組胺H1受體，或通過反激動(dòng)劑樣作用使組胺H1受體處于非活化狀態(tài)，從而發(fā)揮拮抗組胺的作用。此外，許多第2代H1抗組胺藥尤其是第2代新型H1抗組胺藥還具有不同途徑和不同程度的抗炎作用(包括H1受體依賴性和非依賴性2種途徑)。前者即H1抗組胺藥通過與H1受體結(jié)合后，通過胞內(nèi)系列G蛋白偶聯(lián)反應(yīng)抑制核因子κB(NF-κB)活性，減少細(xì)胞內(nèi)炎癥因子的產(chǎn)生；后者則是通過藥物抑制跨膜Ca2+外流和環(huán)磷腺苷酸(cAMP)產(chǎn)生，穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞膜，從而減少細(xì)胞內(nèi)炎癥介質(zhì)的釋放[6-7]。此外，一些第2代新型H1抗組胺藥還具有相對(duì)獨(dú)特的藥物和藥理特征，如枸地氯雷他定，通過在地氯雷他定母環(huán)羥基位上偶聯(lián)枸櫞酸鹽，可大大增加藥物在腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和水溶性，并使活性藥物成分地氯雷他定得以更好地轉(zhuǎn)運(yùn)吸收；而富馬酸盧帕他定通過吡啶環(huán)取代地氯雷他定氨基上的氫，并偶聯(lián)富馬酸鹽，在增加藥物穩(wěn)定性和水溶性的同時(shí)，還具有抑制血小板活化因子的獨(dú)特功能，從而在AR等變應(yīng)性疾病的治療過程中產(chǎn)生更好的治療效果[8]。

3 H1抗組胺藥的藥理特點(diǎn)

按照結(jié)構(gòu)和功能特點(diǎn)，H1抗組胺藥可分為第1代和第2代。第1代H1抗組胺藥是親脂性藥物，包括烷基胺類[溴苯那敏、氯苯那敏(撲爾敏)、右氯苯那敏等]、乙醇胺類(氯馬斯汀、茶苯海明、鹽酸苯海拉明、多西拉敏等)、哌啶類(酮替芬、賽庚啶等)。第1代H1抗組胺藥分子結(jié)構(gòu)具有很好的親脂性，可以透過血-腦屏障與大腦中的H1受體結(jié)合；同時(shí)這些藥物不是血-腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞P糖蛋白(發(fā)揮清除泵的作用)的底物，因而能夠在中樞神經(jīng)系統(tǒng)長(zhǎng)時(shí)間存留導(dǎo)致鎮(zhèn)靜等副作用[9]。另外，第1代抗組胺藥還可與膽堿能受體、5-羥色胺受體和α-腎上腺素受體非特異性結(jié)合，引起口干、眼干、尿潴留、便秘及心動(dòng)過速等不良反應(yīng)。

第2代H1抗組胺藥可以被血—腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的P糖蛋白清除，因而其中樞鎮(zhèn)靜作用較第1代H1抗組胺藥顯著減輕，且一般無抗膽堿能的副作用。其代表性藥物有西替利嗪(哌嗪類)和氯雷他定、氮卓斯汀、依巴斯汀、奧洛他定以及盧帕他定(哌啶類)等。多數(shù)第2代抗組胺藥需經(jīng)肝臟代謝成活性成分而發(fā)揮藥理作用。參與藥物肝臟代謝的酶主要是細(xì)胞色素P450(cytochrome P450, CYP)同工酶CYP3A4。因此，當(dāng)患者同時(shí)使用某些需要經(jīng)肝臟CYP代謝的藥物，例如大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、抗真菌藥物和Ca2+拮抗劑時(shí)，會(huì)升高H1抗組胺藥的血藥濃度而增加其潛在的副作用。

第2代新型H1抗組胺藥為第2代H1抗組胺藥的衍生物或代謝產(chǎn)物，其代表性藥物為左西替利嗪、地氯雷他定、枸地氯雷他定、非索非那丁等。這類H1抗組胺藥一般不是CYP酶的底物，因此與紅霉素和酮康唑等CYP抑制劑同時(shí)使用時(shí)，不會(huì)導(dǎo)致其血藥濃度增高[10]。第2代新型H1抗組胺藥如枸地氯雷他定和富馬酸盧帕他定除了具有較強(qiáng)的抗組胺作用外，還可能通過抑制轉(zhuǎn)錄因子NF-κB下調(diào)白細(xì)胞介素-1β等很多促炎因子的表達(dá)而發(fā)揮抗炎作用，因此對(duì)鼻塞癥狀也有一定程度的緩解作用，是較西替利嗪、氯雷他定等更安全、更有效的H1抗組胺藥[11]。

4 H1抗組胺藥在AR治療中的臨床應(yīng)用

口服H1抗組胺藥作為治療AR的重要藥物，在臨床應(yīng)用有近80年的歷史，并且獲得了大量高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)?？诜﨟1抗組胺藥可以快速緩解AR患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，并對(duì)眼部癥狀也有一定的治療作用。

口服H1抗組胺藥的不良反應(yīng)包括中樞抑制效應(yīng)、抗膽堿能效應(yīng)等，部分H1抗組胺藥還可導(dǎo)致體重增加、心臟毒性、血管性水腫、頭昏、體位性低血壓等。第1代口服H1抗組胺藥較易通過血—腦屏障, 與中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的H1受體結(jié)合后, 對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生抑制作用, 表現(xiàn)為幻覺、嗜睡、警覺性下降或者煩躁不安、緊張、失眠等。而第2代H1抗組胺藥分子一般較大并通常伴有長(zhǎng)鏈, 脂溶性低, 不易透過血—腦屏障, 且H1受體選擇性高,產(chǎn)生鎮(zhèn)靜、困倦和口干等副作用的可能性較小。

在口服H1抗組胺藥治療AR上，本共識(shí)與國(guó)內(nèi)外各種指南保持觀點(diǎn)一致[12-13]，推薦口服第2代H1抗組胺藥作為治療所有AR患者的一線用藥，并強(qiáng)調(diào)臨床上可根據(jù)患者癥狀特征和臨床反應(yīng)單獨(dú)使用或與其他類型的抗過敏藥物(如鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗白三烯藥等)聯(lián)合使用，也可以在AR發(fā)病季節(jié)到來之前單獨(dú)預(yù)防性應(yīng)用。在治療各種類型AR的過程中，在有條件使用第2代H1抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效考慮，本共識(shí)不推薦使用第1代H1抗組胺藥；而在有條件使用第2代新型H1抗組胺藥的情況下，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第2代新型H1抗組胺藥。同樣，在季節(jié)性AR的預(yù)防性治療時(shí)，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第2代新型H1抗組胺藥。

5 口服H1抗組胺藥在特殊人群中的應(yīng)用

兒童因其生長(zhǎng)發(fā)育的特點(diǎn)，藥物代謝有別于成人。首先，兒童的神經(jīng)系統(tǒng)正在發(fā)育過程中，而組胺和組胺H1受體對(duì)兒童正常的覺醒功能和認(rèn)知功能特別重要；其次，兒童肝臟對(duì)于藥物的解毒能力差，血—腦屏障發(fā)育未成熟且通透性高，腎功能不完善導(dǎo)致藥物排泄慢。第1代口服H1抗組胺藥由于存在明顯的中樞抑制和抗膽堿能作用，以及對(duì)認(rèn)知功能的潛在影響，本共識(shí)不建議將其用于兒童患者。而第2代H1抗組胺藥具有良好的安全性，對(duì)血—腦屏障的穿透性低，減少了對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制作用，因此鎮(zhèn)靜和嗜睡等中樞不良反應(yīng)較少見，尤其是第2代新型H1抗組胺藥較第2代H1抗組胺藥具有口服吸收更快、起效更快、作用更持久、代謝率更低、不良反應(yīng)更少等優(yōu)勢(shì)，因此對(duì)于兒童AR患者，特別是較低齡兒童，推薦使用第2代H1抗組胺藥尤其是第2代新型H1抗組胺藥[14-15]。

口服H1抗組胺藥可常規(guī)用于老年AR患者。但是，對(duì)老年AR患者建議慎用第1代H1抗組胺藥。相比之下，第2代H1抗組胺藥具有更好的受體選擇性，且不易穿透血—腦屏障。因此，在老年AR患者，本共識(shí)更推薦使用第2代口服H1抗組胺藥，尤其是第2代新型口服H1抗組胺藥。由于大部分第2代口服H1抗組胺藥是經(jīng)肝內(nèi)CYP酶代謝且由腎臟排泄。故對(duì)于肝功能或腎功能不全的老年AR患者，口服H1抗組胺藥應(yīng)酌情減量。

孕期、哺乳期、備孕期女性AR患者應(yīng)權(quán)衡風(fēng)險(xiǎn)與收益(利與弊)來決定是否應(yīng)用H1抗組胺藥。妊娠期如有明確的用藥指征和適應(yīng)證，可以在權(quán)衡得失的情況下酌情使用，既不能濫用，也不能有病不用[16]；本共識(shí)建議孕早期(前3個(gè)月)慎用H1抗組胺藥，孕中后期可酌情應(yīng)用B級(jí)抗組胺藥如氯雷他定、西替利嗪及第1代H1抗組胺藥(如氯苯那敏、苯海拉明等)。哺乳期不推薦服用任何H1抗組胺藥。備孕期男性和女性AR患者可根據(jù)藥物半衰期來推算藥物洗脫期。超過藥物的半衰期越長(zhǎng)，藥物的影響就會(huì)越小。

6 結(jié)語

口服H1抗組胺藥可以快速緩解AR患者的鼻癢、噴嚏、流涕等鼻部癥狀，并對(duì)眼部癥狀也有一定的治療作用。

推薦口服第2代H1抗組胺藥作為治療所有AR患者的一線用藥，并強(qiáng)調(diào)臨床上可根據(jù)患者的癥狀特征和臨床反應(yīng)單獨(dú)使用或與其他類型的抗過敏藥物(如鼻用糖皮質(zhì)激素、口服抗白三烯藥等)聯(lián)合使用。也可以在AR發(fā)病季節(jié)到來之前單獨(dú)預(yù)防性應(yīng)用。

在治療各種類型AR的過程中，在有條件使用第2代H1抗組胺藥的情況下，出于安全和臨床療效考慮，不推薦使用第1代H1抗組胺藥；而在有條件使用第2代新型H1抗組胺藥的情況下，出于臨床療效考慮，更推薦使用第2代新型H1抗組胺藥。同樣，在季節(jié)性AR的預(yù)防性治療時(shí)，出于臨床療效的考慮，本共識(shí)更推薦使用第2代新型H1抗組胺藥。