張晨晨 趙婧 鄭雅娟

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院眼科中心青光眼科 長(zhǎng)春 130041)

帕金森病(Parkinsons disease，PD)是發(fā)病率位居第2的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，僅次于阿爾茨海默癥，好發(fā)于50歲以上中老年人。PD以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的變性、缺失和路易小體的形成為病理改變，損害錐體外系引起以靜止性震顫、肌強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)遲緩為代表的運(yùn)動(dòng)障礙癥狀。目前 PD因起病隱匿、特征性主訴少，缺乏可靠、特異且靈敏的檢查指標(biāo)，在臨床上診斷率低，易誤診而耽誤病情，嚴(yán)重降低患者生活質(zhì)量。隨著中國(guó)老齡化的加速，不僅影響家庭生活，更增加社會(huì)負(fù)擔(dān)。隨著對(duì)PD研究的逐年深入，以視覺(jué)障礙、嗅覺(jué)障礙和睡眠障礙等為代表的非運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸成為研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)，神經(jīng)眼科學(xué)的諸多研究發(fā)現(xiàn)，PD人群在早期表現(xiàn)出一系列視覺(jué)障礙癥狀，如干眼、眨眼減少等[1]。橫向上，提示視覺(jué)障礙對(duì)早期PD的診斷具有一定的臨床意義；縱向上，視覺(jué)障礙癥狀隨PD病情的進(jìn)展逐漸加重，提示其還可標(biāo)志疾病的進(jìn)展分期。故PD患者的視覺(jué)障礙對(duì)早期診斷、病情評(píng)估、科學(xué)研究等方面都有不容小覷的價(jià)值。本文旨在歸納早期PD視覺(jué)障礙的具體表現(xiàn)及其對(duì)應(yīng)的眼部檢查，以期對(duì)早期PD的診斷提供新思路。

視覺(jué)障礙作為PD患者臨床上一種常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀[2]，由視功能障礙、電生理?yè)p害、生理解剖結(jié)構(gòu)損害及視覺(jué)傳導(dǎo)通路損害4大類(lèi)構(gòu)成。

1 視功能障礙

1.1 視力 PD患者的視力下降十分常見(jiàn)，隨疾病的進(jìn)展視力減退更為嚴(yán)重[3]，提示也許可作為PD病情進(jìn)展的輔助監(jiān)測(cè)指標(biāo)之一。除此之外，在低對(duì)比度時(shí)，視力下降尤其明顯[4]。由于視力檢測(cè)需要患者具有一定的理解和配合能力，而PD患者多以老年群體居多，理解配合較差；同時(shí)高齡化既可引起與年齡老化相關(guān)的眼部疾病(如白內(nèi)障等)，造成患者視力下降，在正常衰老過(guò)程中出現(xiàn)的老花眼及視網(wǎng)膜老年退行性改變也可造成患者的視力下降，故僅通過(guò)視力下降對(duì)早期PD進(jìn)行診斷可致假陽(yáng)性率升高?，F(xiàn)常用的通用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)視力表檢查對(duì)高齡PD患者而言，所得結(jié)果誤差較大。用于兒童視力檢查的HOTV字母視力表，因其操作方便，具有可測(cè)性、可重復(fù)性和有效性，對(duì)PD患者的視力檢查更具準(zhǔn)確性和客觀性，建議在臨床推廣使用。綜上所述，視力檢查可輔助其他眼科檢查。當(dāng)排除眼部疾病及其他混雜因素影響后，仍存在視力下降，可考慮視網(wǎng)膜多巴胺能神經(jīng)元缺乏，眼球運(yùn)動(dòng)異常及眨眼頻率減少所致。

1.2 色覺(jué) PD患者早期一般會(huì)出現(xiàn)色覺(jué)損害。近1/5的PD患者表現(xiàn)對(duì)顏色刺激的識(shí)別和辨別能力下降，伴色彩融合時(shí)間縮短。隨著PD患者高級(jí)運(yùn)動(dòng)功能的損害加重，色覺(jué)損害程度亦會(huì)加重[5]，考慮色覺(jué)檢查可作為早期PD診斷的評(píng)判依據(jù)之一，并且在PD病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)中也許發(fā)揮一定的作用，表現(xiàn)為PD病情的進(jìn)展將導(dǎo)致更為嚴(yán)重的色覺(jué)損害。現(xiàn)階段色覺(jué)檢查主要通過(guò)Farnsworth-Munsell 100色棋和Lanthony 15色棋檢查PD患者的顏色辨別力。有學(xué)者[2]對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)行回溯性分析，發(fā)現(xiàn)PD患者的色覺(jué)損害特點(diǎn)為紅、綠色譜的損害,年齡因素則導(dǎo)致黃、藍(lán)色譜的色覺(jué)損害，可以與PD鑒別。

1.3 視野 PD患者存在視野缺損，且在早期已出現(xiàn)與年齡老化無(wú)關(guān)的視野光敏感度下降，并隨PD病情進(jìn)展逐漸下降，最終導(dǎo)致視野缺損的進(jìn)一步加重。對(duì)PD患者的視野圖行回溯性分析，提示約24%的PD患者出現(xiàn)類(lèi)青光眼的視野缺損[6]。Lai等[7]提出，老年P(guān)D患者與非PD老年患者比，前者患青光眼的可能性更大。以上發(fā)現(xiàn)為PD和青光眼關(guān)聯(lián)性的深入研究提供了新思路，也提示可將視野檢查作為早期PD診斷的重要手段，視野缺損程度的加重多考慮為PD病情的進(jìn)展?，F(xiàn)在臨床上普遍使用的視野計(jì)為 Octopus 視野計(jì)或 Humphrey視野計(jì),以上2種視野計(jì)在眼部檢查時(shí)均需患者具有一定的視力和理解、配合能力，而PD患者多以老年群體為主，常伴有視力較差，理解力差和由于自身運(yùn)動(dòng)障礙導(dǎo)致的配合不佳等，導(dǎo)致視野檢查的客觀性欠佳，故視野檢查對(duì)早期PD的診斷意義還需更系統(tǒng)、全面的研究。

1.4 眼球掃視運(yùn)動(dòng)及眼球平穩(wěn)追蹤運(yùn)動(dòng) 眼球運(yùn)動(dòng)極其復(fù)雜，受基底節(jié)的控制。PD患者基底節(jié)區(qū)域多巴胺能神經(jīng)元減少，導(dǎo)致眼球運(yùn)動(dòng)異常，眼震電圖上表現(xiàn)為掃視速度減慢，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)，準(zhǔn)確度降低[8]。眼球平穩(wěn)追蹤運(yùn)動(dòng)(smooth pursuit eye movement, SPEM)指人眼跟蹤平穩(wěn)運(yùn)動(dòng)的目標(biāo)，此目標(biāo)的影像始終保持在視網(wǎng)膜中央凹處的慢速眼球運(yùn)動(dòng)。據(jù)文獻(xiàn)[9]報(bào)道，PD患者SPEM增益值(測(cè)試者眼球追蹤速度與靶點(diǎn)速度的比值)較正常人明顯降低。同時(shí)PD患者早期主要表現(xiàn)為以反向掃視[10]為代表的復(fù)雜性掃視運(yùn)動(dòng)異常，而反射性掃視在PD早期被保留，隨疾病進(jìn)展在后期逐漸明顯[11]，提示眼球掃視運(yùn)動(dòng)異常的不同改變與PD病情進(jìn)展有關(guān)[12],故眼震電圖檢查也許可監(jiān)測(cè)PD病情進(jìn)展。眼震電圖檢查具有非侵入性、重復(fù)性高、測(cè)量簡(jiǎn)單等優(yōu)點(diǎn)，能客觀評(píng)估PD患者視覺(jué)障礙情況。將掃視和SPEM等不同類(lèi)型眼球運(yùn)動(dòng)出現(xiàn)的異常進(jìn)行比較，不僅有助于早期PD的診斷，提示病情進(jìn)展趨勢(shì)，還可將PD與其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病和神經(jīng)退行性疾病進(jìn)行鑒別[13-15](表1)。但目前對(duì)該研究的隨訪例數(shù)不足，尚需行大樣本量的臨床研究以得出確切結(jié)論。

表1 眼球運(yùn)動(dòng)異常與PD及相關(guān)疾病的鑒別

注：+代表眼球運(yùn)動(dòng)存在異常，+/-代表眼球運(yùn)動(dòng)存在爭(zhēng)議，空白代表尚無(wú)明確臨床研究結(jié)果。

1.5 眼球震顫與眼球會(huì)聚 通過(guò)眼震電圖檢查還可發(fā)現(xiàn)PD患者出現(xiàn)眼球微顫總頻率下降。眼球會(huì)聚幅度下降，進(jìn)一步還可出現(xiàn)眼動(dòng)受限，且垂直方向上受損程度比水平方向上更重。眼球會(huì)聚幅度下降過(guò)大還可導(dǎo)致復(fù)視[16]。眼球震顫和眼球會(huì)聚可聯(lián)合掃視運(yùn)動(dòng)和SPEM，共同幫助鑒別PD與其他運(yùn)動(dòng)障礙疾病和神經(jīng)退行性疾病，有助于早期PD的診斷。

1.6 瞬目反射及眨眼頻率 正常人的瞬目反射可隨連續(xù)的刺激形成反射習(xí)慣而減少，但PD患者的瞬目反射不會(huì)隨重復(fù)刺激的次數(shù)增加而消失。同時(shí)PD患者眨眼頻率下降，反映多巴胺神經(jīng)元的丟失[17]。眨眼頻率下降還可使PD患者呈現(xiàn)呆滯面容[1]，導(dǎo)致淚膜異常、干眼和視力下降。通過(guò)觀察患者瞬目反射及眨眼頻率可輔助其他眼科檢查方法，對(duì)早期PD診斷有一定提示作用。

1.7 瞳孔反應(yīng) 現(xiàn)常用快速視頻(263幀/s)瞳孔測(cè)定儀檢測(cè)PD患者瞳孔反應(yīng)。PD患者瞳孔直徑在光適應(yīng)后較正常人明顯增大，暗適應(yīng)檢測(cè)則無(wú)明顯差異[18]。PD患者的光反射檢查表現(xiàn)為瞳孔反應(yīng)潛伏期和瞳孔恢復(fù)時(shí)間延長(zhǎng)，瞳孔收縮幅度減小[1]，提示PD患者存在自主神經(jīng)失衡。瞳孔反應(yīng)檢測(cè)成本低廉、簡(jiǎn)單無(wú)創(chuàng)，對(duì)導(dǎo)致記憶和認(rèn)知障礙的膽堿能缺陷敏感，可考慮作為早期PD的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。

1.8 對(duì)比敏感度 對(duì)比敏感度(contrast sensitivity, CS)是指在不同明暗背景下分辨視標(biāo)的能力 ,取決于被檢查者是否具備良好的視覺(jué)和神經(jīng)信息傳導(dǎo)通路。部分PD患者在E視標(biāo)檢查時(shí)出現(xiàn)CS下降的情況，尤其是在中高空間頻率條件下。PD患者的CS損害多具有空間頻率選擇性、時(shí)間頻率選擇性和方向選擇性的特征。部分PD患者出現(xiàn)持續(xù)性CS下降不僅標(biāo)志PD病情進(jìn)展，還可導(dǎo)致視力下降[19]。由于健康的老年人也會(huì)出現(xiàn)高空間頻率的CS下降[20]，故單以CS下降作為早期PD的診斷依據(jù)，假陽(yáng)性率過(guò)高。為減少年齡因素的混淆，Ming等[21]提出將CS和眼球運(yùn)動(dòng)組合成一組綜合檢測(cè)指標(biāo)，以更加全面、客觀和準(zhǔn)確地檢查PD患者的視覺(jué)障礙,提高早期PD診斷的準(zhǔn)確性。

1.9 視幻覺(jué) 數(shù)據(jù)顯示，在以左旋多巴和多巴胺能受體激動(dòng)劑治療的PD患者中,出現(xiàn)視幻覺(jué)的比例高達(dá)30%～60%[22]，故有學(xué)者認(rèn)為，視幻覺(jué)可能是多巴胺能藥物治療PD引起的副作用。但對(duì)大量PD患者行回溯性分析，40%的PD患者在檢查前3個(gè)月即出現(xiàn)視幻覺(jué)[23]，表現(xiàn)為白天嗜睡、嚴(yán)重的認(rèn)知缺陷、對(duì)感覺(jué)刺激的曲解和妄想，說(shuō)明藥物因素與視幻覺(jué)之間的關(guān)聯(lián)尚存在爭(zhēng)議。雖然PD與視幻覺(jué)的關(guān)聯(lián)尚不明了，無(wú)法作為早期PD診斷的直接依據(jù)，但有輕度視幻覺(jué)的PD患者抑郁評(píng)分高于無(wú)視幻覺(jué)PD患者，提示隨著心理障礙的不斷加重，PD患者致殘傾向增加，須引起臨床醫(yī)師的高度重視。

2 電生理?yè)p害

2.1 視網(wǎng)膜電圖和圖形視網(wǎng)膜電圖 視網(wǎng)膜電圖(electroretinogram, ERG)是視網(wǎng)膜受光刺激產(chǎn)生的綜合電反應(yīng),不僅能分層定位視網(wǎng)膜病變，還能將視錐細(xì)胞、視桿細(xì)胞系統(tǒng)的功能變化分別記錄。PD患者的ERG在不同光照條件下均表現(xiàn)出“b”波振幅下降[24]，且隨病情加重下降幅度明顯，也許可監(jiān)測(cè)PD的病情進(jìn)展。圖形ERG(pattern ERG， PERG)除表現(xiàn)有“b”波振幅下降外，還出現(xiàn)P50潛伏期延長(zhǎng)[25]。由于ERG和PERG檢查定量、穩(wěn)定，不易受藥物影響，因此除了對(duì)早期PD診斷有積極意義，對(duì)PD進(jìn)展分期的預(yù)測(cè)也優(yōu)于帕金森病評(píng)定量表。

2.2 視覺(jué)誘發(fā)電位 視覺(jué)誘發(fā)電位(visual evoked potential, VEP)是視網(wǎng)膜受到閃光或圖形刺激后，在視覺(jué)中樞誘發(fā)出的生物電，反映視網(wǎng)膜、視路、視覺(jué)中樞的情況。PD患者較正常人VEP潛伏期明顯延長(zhǎng)，且病程越長(zhǎng)、病情越重，潛伏期延長(zhǎng)越明顯，提示PD 患者中樞視覺(jué)通路功能受損[26]，推測(cè)通過(guò)VEP潛伏期延長(zhǎng)的時(shí)間變化一定程度上可監(jiān)測(cè)PD病情進(jìn)展。由于單純VEP檢查主要反映患者圖形視覺(jué)的改變，ERG檢查可以測(cè)定視網(wǎng)膜各層細(xì)胞對(duì)光刺激的反應(yīng)，兩者結(jié)合可避免單項(xiàng)檢查的局限，更全面客觀提高早期PD診斷的準(zhǔn)確性，對(duì)PD患者的病情評(píng)估更有價(jià)值[27]。

3 生理解剖結(jié)構(gòu)損害

視網(wǎng)膜是中樞神經(jīng)系統(tǒng)在腦外的延續(xù)，對(duì)某些疾病而言，視網(wǎng)膜的改變可能先于腦組織的病變。光學(xué)相干層析成像(optical coherence tomography，OCT)作為一種無(wú)創(chuàng)、靈敏、體外非接觸性的成像技術(shù)，可在視網(wǎng)膜組織結(jié)構(gòu)改變的早期精確定位視網(wǎng)膜病變層次。利用OCT技術(shù)掃描PD患者眼底視網(wǎng)膜形態(tài)結(jié)構(gòu)，使定量監(jiān)測(cè)視網(wǎng)膜形態(tài)、結(jié)構(gòu)變化成為可能，近年來(lái)在神經(jīng)眼科學(xué)領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

3.1 視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層厚度 目前OCT檢查雖無(wú)統(tǒng)一的視網(wǎng)膜靶點(diǎn)，但許多學(xué)者已發(fā)現(xiàn)，PD患者在包括視盤(pán)周?chē)暰W(wǎng)膜神經(jīng)纖維層(peripapillary retinal nerve fiber layer, pRNFL)和黃斑區(qū)在內(nèi)的不同區(qū)域均可見(jiàn)視網(wǎng)膜厚度變薄。Inzelberg等[28]最早報(bào)道PD患者pRNFL變薄，后續(xù)研究[29]也驗(yàn)證了這一結(jié)論。Yu等[30]對(duì)13篇病例對(duì)照研究行meta分析，發(fā)現(xiàn)PD組RNFL在上側(cè)、下側(cè)、鼻側(cè)、顳側(cè)4象限較正常組厚度均明顯變薄，尤以顳側(cè)變薄顯著。通過(guò)OCT檢查視網(wǎng)膜厚度，將PD患者從正常對(duì)照中區(qū)分出來(lái)的敏感度和特異度分別高達(dá)76%和71.11%[30]，提示OCT檢查對(duì)早期PD診斷意義重大。文獻(xiàn)[31]證實(shí)RNFL厚度可反映神經(jīng)節(jié)細(xì)胞軸突受損的情況,提示PD嚴(yán)重程度與pRNFL厚度有關(guān)，pRNFL厚度的不斷變薄多考慮為PD病情進(jìn)展，患者視網(wǎng)膜多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性消耗，這為PD病情的監(jiān)測(cè)提供了新思路。

3.2 黃斑區(qū)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體 OCT檢查發(fā)現(xiàn)PD患者神經(jīng)節(jié)細(xì)胞復(fù)合體(ganglion cell complex, GCC)較正常人明顯減少，且減少程度與PD病情進(jìn)展成正相關(guān)[32]。研究認(rèn)為PD的神經(jīng)損害與青光眼有諸多共通點(diǎn)，對(duì)青光眼患者而言，GCC與RNFL聯(lián)合檢查能更精準(zhǔn)定位其視網(wǎng)膜損害。有理由推測(cè)GCC與RNFL聯(lián)合檢查可提高PD患者視網(wǎng)膜病變定位的準(zhǔn)確性。但目前相關(guān)研究較少，樣本量不足，故GCC對(duì)PD早期診斷和病情監(jiān)測(cè)的意義有待進(jìn)一步深入研究。

4 視覺(jué)傳導(dǎo)通路損害

PD患者存在視覺(jué)傳導(dǎo)通路的改變[33]，表現(xiàn)為VEP檢查提示P100潛伏期延長(zhǎng)、波幅下降[1]。推測(cè)是由于PD患者視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞和無(wú)長(zhǎng)突細(xì)胞內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元減少，視神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡加速，出現(xiàn)視覺(jué)傳導(dǎo)通路損害[34]。由于VEP檢查只能判斷視覺(jué)傳導(dǎo)通路是否異常，無(wú)法確定受損部位的具體位置及損害程度，故在早期PD診斷和病情監(jiān)測(cè)方面只能作為其他眼科檢查的輔助參考。

綜上所述，將具體視覺(jué)障礙表現(xiàn)歸納如表2。

表2 PD患者視覺(jué)障礙表現(xiàn)及其對(duì)應(yīng)的眼部檢查

5 結(jié)語(yǔ)

PD因發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，視覺(jué)障礙形式多樣，選擇合適的眼科檢查對(duì)早期PD診斷及長(zhǎng)期病情評(píng)估十分有益。過(guò)去多采用傳統(tǒng)光學(xué)檢查如視力、色覺(jué)、眼球運(yùn)動(dòng)等形式，隨著以O(shè)CT、VEP及ERG為代表的光學(xué)成像和視覺(jué)電生理技術(shù)的成熟和普及，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)這類(lèi)簡(jiǎn)單、靈敏、無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性強(qiáng)的眼科檢查方法寄予厚望。在下一階段，還應(yīng)排除年齡、藥物、疾病等混雜因素影響，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)一步明確針對(duì)視覺(jué)障礙的眼科檢查對(duì)早期PD診斷及病情進(jìn)展監(jiān)測(cè)的價(jià)值。