施梅言 ， 陸彩霞 ，代解杰

（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院/北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所樹鼩種質(zhì)資源中心，昆明 650118）

腸道病毒71型（enterovirus 71，EV71）是單股正鏈小RNA病毒，無包膜，屬于腸道病毒科腸道病毒屬，是正二十面體顆粒。EV71核酸長約7.4 kb，兩端分別為5'-UTR和3'-UTR，中間是單一的開放閱讀框，可編碼多聚蛋白；而多聚蛋白可被宿主和病毒蛋白酶水解，可產(chǎn)生4個病毒衣殼結(jié)構(gòu)蛋白V P 1～V P 4和7個非結(jié)構(gòu)蛋白（2A～2C，3A～3D），其中VP1、VP2、VP3 暴露于病毒衣殼的外側(cè)，VP4包埋于內(nèi)側(cè)，抗原決定簇基本位于VP1～VP3[1]。EV71是引起手足口?。╤and, foot and mouth disease，HFMD）的主要病原體之一。HFMD主要發(fā)生在5歲以下兒童[2]，可通過呼吸道、消化道和密切接觸傳播。EV71感染引起的HFMD，除了手足口癥狀外，還能導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如神經(jīng)源性肺水腫、腦干腦炎、無菌性腦膜炎、急性弛緩性麻痹等，嚴(yán)重威脅兒童的生命健康安全[3]。我國自1981年在上海發(fā)現(xiàn)HFMD以后，北京、河北等十幾個省均有報道，香港地區(qū)1987年發(fā)生過EV71流行；1998年我國臺灣省發(fā)生EV71引起的感染疾病和皰疹性咽頰炎暴發(fā)流行，在6月和10月兩波流行中，共監(jiān)測到129 106例，其中重癥患者405例，死亡78例，死亡病例大多為5歲以下的兒童[4]。自2008年開始HFMD發(fā)病率呈逐年上升趨勢，2013～2014年增長速度最快，達(dá)到70.03/10萬[5]。然而，目前關(guān)于EV71如何入侵神經(jīng)系統(tǒng)的致病機制尚不明確。本文就EV71的致病機制及免疫反應(yīng)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為今后EV71重癥患者的救治和疫苗及藥物的研發(fā)提供理論依據(jù)。

1 致病機制

EV71入侵人體后，若機體未產(chǎn)生足夠抗體清除病毒，病毒隨血液循環(huán)導(dǎo)致第一次病毒血癥。若機體免疫力差，EV71入侵淋巴結(jié)、肝、脾、骨髓等靶器官，經(jīng)血液循環(huán)，引發(fā)嚴(yán)重病變，臨床表現(xiàn)為脊髓灰質(zhì)炎、腦炎、無菌性腦膜炎、神經(jīng)源性肺水腫、急性弛緩性麻痹或心肌炎等[6-7]，其中以腦組織病變最為嚴(yán)重，提示EV71可能由血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，或通過周圍神經(jīng)的軸突由逆向軸漿的方式進(jìn)入。重癥HFMD患者病情發(fā)展迅猛，甚至導(dǎo)致死亡。有研究表明，部分成人感染EV71后可通過接觸傳播將病毒傳染給兒童使其致病[8]。

1.1 EV71感染對神經(jīng)系統(tǒng)的致病機制

目前HFMD動物模型主要包括BALB/c小鼠模型、ICR小鼠模型、免疫缺陷小鼠模型、中緬樹鼩模型及獼猴模型等。Caine等[9]成功建立了免疫缺陷小鼠模型，并通過腹腔注射途徑感染時小鼠出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)病變，表現(xiàn)為肢體癱瘓和死亡，在其腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)中均能檢測到病毒蛋白。EV71感染的重癥患者中，發(fā)現(xiàn)腦組織病變最為嚴(yán)重。李軍等[10]通過EV71感染小鼠模型發(fā)現(xiàn)，EV71存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的病變部位，提示EV71可直接造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）損傷。Lin等[11]通過對EV71感染死亡患兒的尸解發(fā)現(xiàn)，腦膜表面有中性粒細(xì)胞浸潤，腦實質(zhì)有大范圍中性粒細(xì)胞，神經(jīng)元細(xì)胞壞死，腦干和脊髓嚴(yán)重受累。郝博等[12]通過尸檢在感染者CNS中發(fā)現(xiàn)EV71及炎癥存在。Khong等[13]通過口服途徑感染小鼠時，缺乏外源性抗體的AG129小鼠出現(xiàn)肢體癱瘓和死亡，腸道感染和口腔感染的中樞神經(jīng)系統(tǒng)均檢測到病毒蛋白。Liou 等[14]通過EV71感染雜交小鼠時出現(xiàn)了肢體癱瘓，但在肌肉中沒有檢測到病毒RNA或蛋白質(zhì)，僅在中腦和脊髓等中樞神經(jīng)系統(tǒng)中顯示出高密度的病毒蛋白，這表明癱瘓僅僅是由中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的，而不是肌炎和肌肉破壞。有學(xué)者[15-16]推測EV71侵入機體后可能通過逆向軸突運輸途徑累及CNS，這可能與EV71具有嗜神經(jīng)性及病毒衣殼蛋白有關(guān)。Fu等[17]通過小鼠實驗也證實，神經(jīng)通路的逆行軸突運輸可能是EV71累及CNS的主要方式。病毒感染后激發(fā)機體免疫反應(yīng)，釋放多種細(xì)胞因子，形成“風(fēng)暴”引起全身炎性反應(yīng)，導(dǎo)致多臟器功能衰竭?；颊叩腃D4、CD8、T細(xì)胞和自然殺傷（NK）細(xì)胞耗竭。在腦干腦炎患兒中，神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)伴有白細(xì)胞介素10（IL-10）、 IL-13 和干擾素-γ（IFN-γ）產(chǎn)生以及淋巴細(xì)胞損耗，導(dǎo)致機體的免疫功能下降，病情加重。因此，對EV71致病機制的深入探索有利于重癥患者的治療。

1.2 EV71感染對神經(jīng)源性肺水腫的致病機制

Dong等[18]通過靜脈、呼吸道途徑感染3～3.5歲獼猴，成功建立了EV71獼猴模型，均能引起中樞神經(jīng)、呼吸系統(tǒng)明顯的病理改變，表現(xiàn)為肺氣腫、肺出血、神經(jīng)元損傷和炎性細(xì)胞浸潤等特點。神經(jīng)源性肺水腫是HFMD患兒死亡的主要原因之一，神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生是一個復(fù)雜的病理生理過程，主要與CNS 損傷后神經(jīng)因素、體液因素、生物活性因子等有關(guān)。動物實驗和病理檢查發(fā)現(xiàn)，EV71 感染的肺組織表現(xiàn)為肺部充血水腫并伴有局灶性出血，并且從中未分離到EV71 病原體，另外心臟組織病理檢查無明顯炎性改變，結(jié)合肺水腫發(fā)生過程中伴有神經(jīng)性尿潴留、腸麻痹、多汗、失眠和心動過速等自主神經(jīng)功能失調(diào)表現(xiàn)，推測EV71 感染后的肺水腫是神經(jīng)源性[19]。王文廣等[20]采用滴鼻、灌胃等途徑感染中緬樹鼩，成功制備了HFMD模型并出現(xiàn)與人類相似的癥狀，如心、肺、腸、脾和腎等部位出現(xiàn)組織變性壞死、水腫、炎性細(xì)胞浸潤等病理改變。楊坤等[21]研究認(rèn)為，EV71感染后所致神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)病機制可能是EV71入侵CNS后并發(fā)腦干腦炎，造成視丘下部和延髓孤束核功能紊亂，機體的應(yīng)激反應(yīng)導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮，血中兒茶酚胺（腎上腺素、去甲腎上腺素等）含量顯著增高，進(jìn)而全身血管收縮，血流動力學(xué)急劇變化，動脈血壓急劇增高，體循環(huán)內(nèi)大量血液進(jìn)入肺循環(huán)；一方面肺毛細(xì)血管床有效濾過壓急劇增高，大量體液滯留在肺組織間隙，從而形成肺水腫；另一方面血流沖擊造成血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，同時體內(nèi)血管活性物質(zhì)（如組織胺和緩激肽等）大量釋放，使血管通透性增加，大量血漿蛋白外滲，導(dǎo)致急性肺水腫進(jìn)一步加重。

Liao等[22]發(fā)現(xiàn)用EV71感染小鼠時，會產(chǎn)生一些炎性因子，如IL-6、IL-10和IFN-γ。Chen等[23]研究發(fā)現(xiàn)，EV71重癥患者中被感染的免疫細(xì)胞可使促炎因子大量釋放，而促炎因子也與肺水腫有關(guān)。人類樹突狀細(xì)胞會在病毒感染的條件下釋放促炎因子IL-6、IL-12 和腫瘤壞死因子α（TNFα）[24]，也可誘使人類T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和人類單核細(xì)胞產(chǎn)生促炎因子，如TNFα和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子[25]。Jin等[26]建立了EV71感染的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)EV71感染后，小鼠的大腦、肺和骨骼肌中均可見肥大細(xì)胞的積累、激活和過敏性炎癥，在小鼠的肺中IL-4、IL-5、IL-13和TNFα水平升高。細(xì)胞因子“風(fēng)暴”的發(fā)生對機體的免疫耐受產(chǎn)生嚴(yán)重的影響，也是引起EV71重癥患者死亡的重要原因。EV71入侵機體后，首先破壞腦干中具有特定功能的調(diào)節(jié)結(jié)構(gòu)，引發(fā)神經(jīng)功能紊亂，最終導(dǎo)致神經(jīng)源性肺水腫的發(fā)生。因此，對重癥患者的細(xì)胞因子水平進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測，有助于患者治療，進(jìn)一步降低EV71的致死率。

2 EV71感染引起的固有免疫反應(yīng)

固有免疫是機體抵御病毒入侵的第一道防線，病毒入侵后，會被模式識別受體（patternrecognition receptors，PRR）如Toll 樣受體（Toll-like receptors，TLR）、維甲酸誘導(dǎo)的基因Ⅰ樣受體[retinoid acid-inducible geneⅠ（RIG-Ⅰ）-like receptors，RLR]識別，激活固有免疫系統(tǒng)，使其產(chǎn)生促細(xì)胞因子和Ⅰ型干擾素，對病毒進(jìn)行抵御和清除。Lei等[27]研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)EV71重癥感染時，Ⅰ型干擾素缺失，而其他細(xì)胞因子水平異常增高，這表明固有免疫反應(yīng)失衡。Khong等[13]發(fā)現(xiàn)，免疫缺陷的AG129小鼠缺乏Ⅰ型和Ⅱ型干擾素受體時，可通過腹腔注射和口服途徑感染非小鼠適應(yīng)的EV71，受感染的小鼠在死亡前表現(xiàn)出肢體癱瘓。越來越多的病毒感染致病機制研究表明，機體的固有免疫應(yīng)答具有抵抗病毒感染的能力，是通過活化PRR通路，產(chǎn)生干擾素，PRR（包括TLR和RIG-Ⅰ）通過識別不同途徑的病毒核酸，招募特異接頭蛋白，激活一系列信號級聯(lián)反應(yīng)，引發(fā)Ⅰ型干擾素和促炎因子的產(chǎn)生。研究表明，IFN-α的表達(dá)能顯著降低EV71的感染率。

固有免疫的調(diào)控需要免疫細(xì)胞的參與，包括吞噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、自然殺傷T（NKT）細(xì)胞、γδT細(xì)胞和 B1 細(xì)胞等。在EV71 重癥患者的血清和腦脊液中能夠檢測到包括IL-6、IL-10、IL-13、TNFα、IL-1β和IL-8 等在內(nèi)的大量炎性因子和趨化因子的異常增高[28-32]。TLR和RLR通過對病原相關(guān)分子模式（pathogen-associated molecular patterns，PAMP）的識別，觸發(fā)下游固有免疫，激活相關(guān)信號通路，主要包括絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）、核轉(zhuǎn)錄因子κB（NF-κB）、TANK 結(jié)合蛋白激酶1-干擾素調(diào)節(jié)因子3信號通路和激活蛋白1（activator protein 1，AP-1）信號通路[33]。EV71感染時，在激酶活化下，TAK1結(jié)合蛋白1（TAK1-binding protein 1，TAB1） 能夠使I κB激酶（I κB kinase，IKK）復(fù)合物磷酸化，最后激活 NF-κB和AP-1，兩者均可調(diào)控前炎性因子的基因轉(zhuǎn)錄過程[34]，同時產(chǎn)生IL-6、IL-8 和 IL-1β及相關(guān)炎性因子，抵御EV71感染。研究表明，當(dāng)EV71入侵時，TLR3 通過招募干擾素誘導(dǎo)型含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭分子（TRIF），經(jīng)泛素化激活下游信號轉(zhuǎn)化生長因子活化激酶1（TAK1），繼而使IKKα、IKKβ磷酸化，最終活化 NF-κB，從而介導(dǎo) MyD88 非依賴性信號通路[35]，誘導(dǎo)細(xì)胞因子及干擾素的表達(dá)，從而抑制EV71的復(fù)制。

Meng 等[36]研究發(fā)現(xiàn)，在 EV71 輕癥、重癥感染患者和健康對照人群的外周血單核細(xì)胞（P B M C）中，有8 5 4 1個長鏈非編碼R N A（lncRNA）發(fā)生差異表達(dá)變化，其中大量lncRNA與固有免疫和炎性反應(yīng)密切相關(guān)，提示lncRNA在EV71感染固有免疫調(diào)控過程中也可能扮演重要角色。研究 EV71 感染與其觸發(fā)的固有免疫反應(yīng)之間的相互作用機制，尋找EV71致病過程中關(guān)鍵的宿主分子或病毒蛋白等作為靶標(biāo)，對疫苗和藥物的研發(fā)有積極的推動作用。近年來研究取得了一定的進(jìn)展，如Liao等[37]采用小鼠適應(yīng)EV71株（MP4）感染的7日齡ICR小鼠模型，探討二甲胺四環(huán)素治療EV71感染的抗炎抗病毒作用，發(fā)現(xiàn)二甲胺四環(huán)素降低了細(xì)胞病理效應(yīng)（C P E s）、病毒蛋白表達(dá)、病毒滴度、I L-6和IL-8的水平，證明二甲胺四環(huán)素在感染和炎癥神經(jīng)系統(tǒng)疾病模型中具有抗炎和免疫調(diào)節(jié)特性；另有研究[38]發(fā)現(xiàn)，以 NF-κB 通路為作用靶點可以抑制 EV71的復(fù)制。近年來，隨著EV71感染固有免疫反應(yīng)調(diào)控研究的不斷深入，人們對免疫調(diào)控有了更深入的認(rèn)識，為今后深入研究EV71感染引起的固有免疫反應(yīng)提供了新思路。

3 EV71感染引起的適應(yīng)性免疫

病毒入侵機體后，可誘發(fā)機體產(chǎn)生適應(yīng)性免疫，包括T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫與B細(xì)胞介導(dǎo)的體液免疫，主要依靠特異性T細(xì)胞活化發(fā)揮免疫效應(yīng)，以及依靠B細(xì)胞產(chǎn)生特異性的抗體發(fā)揮免疫效應(yīng)，達(dá)到清除病毒的目的。有研究發(fā)現(xiàn)，在感染前或感染后對小鼠注射一種EV71特異性中和抗體，可以在B細(xì)胞缺乏的C57BL/6來源小鼠中顯著降低小鼠致死率和組織中的病毒載量[11]。T細(xì)胞膜表面有100多種特異性抗原，兩群輔助性T細(xì)胞（T h）克隆均能誘導(dǎo)抗原提呈細(xì)胞（A P C）表達(dá)主要組織相容性復(fù)合體（M H C）Ⅱ類抗原，T h 1通過I F N-γ誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞（macrophages，Mφ）表達(dá)Ia抗原，而Th2通過IL-4對Mφ和B細(xì)胞Ia抗原表達(dá)起正調(diào)節(jié)作用，對抗病毒免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)節(jié)[39]。細(xì)胞毒性T細(xì)胞表面表達(dá)CD8，這類細(xì)胞可以通過MHC Ⅰ類抗原直接結(jié)合識別內(nèi)源性抗原，對靶細(xì)胞產(chǎn)生直接殺傷作用，進(jìn)行病毒清除。

劉莉等[40]研究表明，感染 EV71可通過凋亡引起 NK 細(xì)胞、CD3+T細(xì)胞等淋巴細(xì)胞減少，對機體免疫反應(yīng)產(chǎn)生抑制作用。B細(xì)胞不僅表達(dá)MHC Ⅰ類抗原，而且表達(dá)較高密度的MHCⅡ類抗原，B細(xì)胞表面的MHCⅡ類抗原在B細(xì)胞與T細(xì)胞相互協(xié)作時起重要作用，此外，還參與B細(xì)胞作為輔佐細(xì)胞的抗原提呈作用。B細(xì)胞表面的CD40與T細(xì)胞表面的CD40L交聯(lián)，能誘導(dǎo)B細(xì)胞免疫應(yīng)答，促進(jìn)細(xì)胞因子釋放。Johnson等[41]研究表明，缺乏IFN的AG129小鼠，也能產(chǎn)生有效的體液和細(xì)胞免疫。據(jù)報道，濾泡輔助性T細(xì)胞（一種新的CD4+T細(xì)胞亞群Tfh），在抗體產(chǎn)生過程中發(fā)揮著重要的作用，其主要功能是輔助B細(xì)胞增殖、分化，繼而參與到抗體產(chǎn)生及體液免疫應(yīng)答[42]。有研究表明，Th1 向 Th2 細(xì)胞轉(zhuǎn)變，從而產(chǎn)生免疫抑制效果，同時也是促進(jìn)HFMD發(fā)展的重要機制之一[43]。Imura等[44]發(fā)現(xiàn)，用甲醛溶液滅活的EV71皮下接種免疫成年轉(zhuǎn)基因小鼠，該疫苗在免疫小鼠中誘導(dǎo)了足夠水平的中和抗體，大多數(shù)免疫小鼠存活，無臨床癥狀或組織病理學(xué)損傷，免疫小鼠的病毒復(fù)制明顯低于未免疫小鼠?？傊逃忻庖吆瓦m應(yīng)性免疫在EV71感染過程中被激活時，二者通過協(xié)同作用對病毒進(jìn)行清除，兩者密不可分，互相影響。

4 免疫原性

預(yù)防性疫苗的研發(fā)是控制EV71感染引起HFMD最有效的方法，目前中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)生物學(xué)研究所（IMBCAMS）和北京科興生物制品有限公司（Inovac）研發(fā)的EV71滅活疫苗已經(jīng)實現(xiàn)量產(chǎn)。免疫原性研究疫苗的種類包括滅活疫苗、桿狀病毒表達(dá)的病毒樣顆粒（VLP）疫苗和大腸埃希菌表達(dá)的VP1亞單位疫苗，評價模型一般選擇小鼠、獼猴等動物。

EV71滅活疫苗通常選擇毒力較高的毒株作為疫苗候選株，具有良好的免疫原性及遺傳穩(wěn)定性，并在動物實驗中具有交叉保護(hù)作用。EV71疫苗原液的免疫原性要顯著低于鋁佐劑疫苗[45]，目前進(jìn)入臨床的滅活疫苗均使用鋁作為疫苗佐劑。Bek等[46]對用C4a亞型毒株制備的2種滅活疫苗進(jìn)行小鼠攻毒保護(hù)研究，結(jié)果顯示，小鼠接種2種疫苗3~5周后均產(chǎn)生高滴度的 IgG抗體以及針對C4和B3亞型毒株的中和抗體。此外，子鼠可抵御 B3 亞型 EV71 攻擊病毒株（MP-26M）的攻擊。但部分中和抗體滴度較低的母鼠產(chǎn)生的子代乳鼠也可在攻毒后得以存活，故認(rèn)為除中和抗體外，體液免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)功能在動物保護(hù)中也可能發(fā)揮了重要作用。Chou等[47]用甲醛溶液滅活的EV71毒株免疫小鼠可引起高水平的病毒特異性抗體，具有交叉中和活性，并保護(hù)免疫的宿主對抗病毒EV71在小鼠模型中的致死性攻擊。

EV71滅活疫苗在動物實驗中具有良好的免疫原性，為臨床試驗階段的研究提供了重要的依據(jù)。通過桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)表達(dá)的 VLP可誘導(dǎo)小鼠產(chǎn)生體液免疫和細(xì)胞免疫，對小鼠有一定的保護(hù)能力，但是還缺乏VLP 交叉保護(hù)的研究[48]。Foo等[49]通過研究EV71的T細(xì)胞和B細(xì)胞表位，并成功從VP1中鑒定出3個表位，且實驗結(jié)果證實這3個表位均可以促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的分化，產(chǎn)生大量的IL-2和IFN-γ。Lin 等[50]應(yīng)用制備的 VLP疫苗免疫獼猴，結(jié)果顯示，VLP疫苗和 EV71 滅活病毒均可誘生大量的抗 EV71 抗體，且均可誘導(dǎo)T 細(xì)胞和 B 細(xì)胞應(yīng)答，但VLP 疫苗誘導(dǎo)的中和抗體滴度低于 EV71 滅活病毒組，可能是VLP中VP1的構(gòu)象與天然病毒有差異。雖然獼猴對EV71疫苗產(chǎn)生抗體反應(yīng)，與在人類身上觀察到的類似，但是它們不適合研究神經(jīng)毒力和肺水腫并發(fā)癥，并且它們的使用受到倫理和經(jīng)濟(jì)的限制[51]。VP1是中和表位的主要聚集區(qū)，具有作為抗病毒亞單位疫苗的潛力，動物實驗結(jié)果表明此類重組VP1亞單位疫苗具有一定的免疫原性[52-55]，且大腸埃希菌中表達(dá)的VP1蛋白融合完全佐劑能在小鼠體內(nèi)誘導(dǎo)中和抗體效應(yīng)，增強輔助T細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)產(chǎn)生高水平的IL-10和IFN-γ，對小鼠有一定保護(hù)作用。Liu等[56]研究發(fā)現(xiàn)，用EV71截短肽生成的候選融合蛋白疫苗免疫可以保護(hù)小鼠免受致命性EV71的感染。以上研究為HFMD安全性疫苗的研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

5 展望

近年來，關(guān)于EV71致病機制及免疫反應(yīng)方面的研究已經(jīng)取得了一定進(jìn)展。這些研究從EV71逃逸干擾素反應(yīng)、EV71 抑制NF-κB 信號通路、EV71與天然免疫細(xì)胞相互作用等方面對EV71與宿主固有免疫系統(tǒng)之間的關(guān)系進(jìn)行了深入剖析。同時，EV71的免疫調(diào)控過程也受到宿主RNA表達(dá)譜的影響；部分研究還揭示了EV71致病過程中關(guān)鍵的宿主分子或病毒蛋白等靶標(biāo)，這對疫苗和藥物的研發(fā)有積極推動作用。

雖然目前對EV71的研究已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但EV71感染重癥患者的免疫失衡機制以及致弛緩神經(jīng)系統(tǒng)麻痹機制等問題未完全闡明。展望未來，今后關(guān)于EV71的研究熱點和方向主要是EV71的致病機制及其與宿主細(xì)胞的免疫反應(yīng)機制，對這些問題的闡釋有助于為EV71重癥患者有效藥物的研發(fā)提供理論基礎(chǔ)。