王靜

流行病學(xué)研究證實(shí)，慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的發(fā)病率可達(dá)283～593/1萬(wàn)人[1]。臨床上COPD的發(fā)生，能夠?qū)е禄颊咝姆喂δ墚惓５陌l(fā)生，增加了患者的多器官功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2]。

長(zhǎng)期的臨床觀察研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者合并肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension，PAH)的風(fēng)險(xiǎn)可明顯上升。COPD合并PAH患者，病情進(jìn)展較為迅速，短期內(nèi)可合并有明顯的心肺循環(huán)的異常，心力衰竭和猝死的發(fā)生率也明顯的上升。臨床上對(duì)于COPD合并PAH的肺動(dòng)脈壓力評(píng)估具有重要的意義，能夠指導(dǎo)臨床上患者的治療和預(yù)后評(píng)估，并能夠提高對(duì)于COPD合并PAH患者的臨床轉(zhuǎn)歸的預(yù)測(cè)能力。血清學(xué)指標(biāo)能夠在COPD患者的病情評(píng)估過(guò)程中發(fā)揮作用，其檢測(cè)便捷、經(jīng)濟(jì)，短期內(nèi)可反復(fù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)，可靠性較高。血清中糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)是上皮膜結(jié)合型蛋白，在并發(fā)PAH的患者中，由于呼吸道黏膜上皮細(xì)胞的機(jī)械性炎癥性刺激的作用，CA125的表達(dá)可顯著的上升，同時(shí)由于心臟負(fù)荷的增加，血流過(guò)度充盈也可導(dǎo)致心肌內(nèi)壁細(xì)胞分泌CA125，從而導(dǎo)致血清中CA125水平的波動(dòng)[3-4]。為了指導(dǎo)臨床上COPD合并PAH患者肺動(dòng)脈高壓的評(píng)估，本次研究選取2016 年1 月至2018 年1 月在我院治療的COPD患者134例，探討了CA125的表達(dá)及其診斷肺動(dòng)脈壓力的作用，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2018年1月在我院治療的COPD患者134例，其中COPD合并PAH患者43例(COPD合并PAH組)，單純COPD患者91例(單純COPD組)，納入標(biāo)準(zhǔn)：COPD診斷符合《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》中的標(biāo)準(zhǔn)，PAH為肺動(dòng)脈收縮壓(PASP)≥36 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：有胸部手術(shù)史；合并有高血壓、糖尿病、先天性心臟病、肺結(jié)核、惡性腫瘤、肺栓塞等其他疾病。同時(shí)選取健康志愿者100例作為對(duì)照組，各組受試者性別、年齡等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表1)。

表1 各組受試者一般資料比較

1.2 檢測(cè)方法 采用LOGICQI 7彩色多普勒超聲檢測(cè)儀器進(jìn)行心臟超聲的檢測(cè)，檢查者取平臥位或者左側(cè)臥位，檢測(cè)患者右側(cè)心房的壓力，在檢查者自然屏氣時(shí)，采集肺動(dòng)脈返流頻譜和三尖瓣返流頻譜，測(cè)量3次后取得平均值，根據(jù)伯努利方程，通過(guò)三尖瓣返流期的速度計(jì)算肺動(dòng)脈高壓值，肺動(dòng)脈高壓＝三尖瓣返流速度×4＋右側(cè)心房壓力。

采集入院后靜脈血，1 000 r/min離心5 min，離心半徑10 cm，離心后收集上清液，采用免疫發(fā)光法檢測(cè)CA125、癌胚抗原(CEA)及細(xì)胞角蛋白片段(CYFRA)水平，加入檢測(cè)試劑，檢測(cè)儀器為美國(guó)Bio-Bad全自動(dòng)酶標(biāo)儀，配套試劑盒購(gòu)自南京博奧生物檢測(cè)公司，微型離心機(jī)HITETIC購(gòu)自上海精密儀器有限公司。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0軟件，計(jì)量資料采用(±s)表示，多組間比較使用方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較使用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析，診斷價(jià)值采用受試者工作特征(ROC)曲線分析。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組受試者PASP 比較 COPD合并PAH 組PASP高于單純COPD組和對(duì)照組(P＜0.05)；單純COPD組PASP高于對(duì)照組(P＜0.05，表2)。

表2 各組受試者PASP 比較(±s)單位：mmHg

表2 各組受試者PASP 比較(±s)單位：mmHg

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與單純COPD組比較，#P＜0.05；1 mmHg＝0.133 kPa。

組別例數(shù)PASPF值P值對(duì)照組10022.04±2.83 30.201 ＜0.05單純COPD組9127.83±3.11*COPD合并PAH組4355.82±6.72*#

2.2 各組受試者CA125、CEA 及CYFRA 比較COPD合并PAH組CA125明顯高于單純COPD組和對(duì)照組(P＜0.05)；單純COPD組CA125明顯高于對(duì)照組(P＜0.05)；各組CEA和CYFRA比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05，表3)。

表3 各組受試者CA125、CEA及CYFRA比較(±s)

表3 各組受試者CA125、CEA及CYFRA比較(±s)

注：與對(duì)照組比較，*P＜0.05；與單純COPD組比較，#P＜0.05。

組別例數(shù)CA125/(U·mL-1)CEA/(ng·mL-1)CYFRA/(ng·mL-1)對(duì)照組10013.89±2.022.30±0.892.78±0.91單純COPD組9129.02±6.10*2.38±0.992.82±0.89 COPD合并PAH組4336.92±5.88*#2.36±0.912.79±0.95 F值23.9211.0330.892 P值＜0.05＞0.05＞0.05

2.3 相關(guān)性分析 將COPD患者血清CA125水平與PASP 進(jìn)行Pearson相關(guān)分析，結(jié)果顯示血清CA125與PASP呈正相關(guān)(r＝0.533，P＜0.05，圖1)。

2.4 CA125 判斷COPD 是否合并PAH 的價(jià)值CA125 判斷COPD合并PAH的ROC曲線下面積為0.850，P＜0.05(圖2)，截?cái)嘀禐?2.31 U/mL，靈敏度為83.70%，特異性為73.60%。

圖1 相關(guān)性分析圖

圖2 ROC曲線

3 討論

COPD患者體內(nèi)長(zhǎng)期的缺氧性損傷和血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷，均能夠促進(jìn)PAH的發(fā)生，特別是在血管重塑性改變較為明顯的COPD患者中，PAH的發(fā)生率可進(jìn)一步上升[5]。COPD合并PAH的發(fā)生，能夠?qū)е禄颊哂覀?cè)心室壁壓力的急劇上升，增加了心臟的負(fù)荷，導(dǎo)致心力衰竭或者惡性心律失常發(fā)生率的顯著上升[6]。通過(guò)對(duì)COPD合并PAH患者的肺動(dòng)脈高壓的評(píng)估，能夠?yàn)榧膊〉膰?yán)重程度或者治療效果的評(píng)估提供依據(jù)。雖然右心導(dǎo)管檢查是評(píng)估肺動(dòng)脈高壓的金標(biāo)準(zhǔn)，但其檢測(cè)屬于有創(chuàng)性檢查，費(fèi)用較高，患者的接受程度較低。部分研究者認(rèn)為，腦鈉肽在COPD合并PAH患者的病情評(píng)估過(guò)程中具有重要價(jià)值，認(rèn)為血清中腦鈉肽水平是評(píng)估患者肺動(dòng)脈高壓程度的靈敏性指標(biāo)[7]，但一項(xiàng)囊括了177例樣本量的COPD合并PAH患者的病情評(píng)估分析研究可見(jiàn)，單純腦鈉肽或者腦鈉肽前體物質(zhì)診斷COPD合并PAH肺動(dòng)脈高壓程度的靈敏度不足55%，預(yù)測(cè)COPD合并PAH患者臨床轉(zhuǎn)歸的一致性率不足45%[8]。

CA125主要存在上呼吸道黏膜、消化道黏膜和生殖道黏膜組織中，作為膜結(jié)合性蛋白，其在呼吸道黏膜中主要定位于杯狀細(xì)胞或者黏膜下黏液細(xì)胞中。在炎癥性反應(yīng)、機(jī)械性充盈刺激或者病理性信號(hào)通路的激活過(guò)程中，杯狀細(xì)胞的增生或者黏液細(xì)胞的功能亢進(jìn)，均能夠顯著促進(jìn)CA125的分泌[9]。部分研究者探討了CA125在COPD患者中的表達(dá)情況，認(rèn)為CA125的表達(dá)與COPD患者的臨床結(jié)局密切相關(guān)[10]，但對(duì)于CA125在COPD合并PAH中的診斷學(xué)價(jià)值的分析不足。

本次研究發(fā)現(xiàn)，在單純的COPD患者中，即可存在明顯的PASP的上升，而在COPD合并PAH的患者中，PASP的上升更為明顯，這主要由于長(zhǎng)期的血管內(nèi)皮的損傷、缺氧性因子的誘導(dǎo)，導(dǎo)致肺動(dòng)脈血管內(nèi)皮的重塑性改變，導(dǎo)致動(dòng)脈血管平滑肌的痙攣和管徑的狹窄，從而促進(jìn)了PASP的上升。本次研究重點(diǎn)探討了血清學(xué)指標(biāo)的改變情況，發(fā)現(xiàn)在COPD患者中，CA125的表達(dá)濃度明顯上升，而CEA及CYFRA并無(wú)明顯上升，其中在合并有PAH的COPD患者中，CA125的上升更為明顯，提示了CA125的高表達(dá)能夠顯著參與到PAH的病情進(jìn)展過(guò)程。通過(guò)匯集不同的相關(guān)文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為在COPD合并PAH患者中，CA125的顯著上升主要與下列幾個(gè)方面的病理機(jī)制有關(guān)[11-13]：長(zhǎng)期的肺動(dòng)脈壓力的上升，能夠?qū)е路尾拷M織氧化應(yīng)激性因子的富集，促進(jìn)了黏膜下黏液細(xì)胞的激活，促進(jìn)了其持續(xù)性的分泌CA125；肺動(dòng)脈壓力的上升，能夠?qū)е掠覀?cè)心臟內(nèi)壁細(xì)胞的一系列神經(jīng)體液軸的激活，促進(jìn)了CA125的分泌。劉玉金等[14]研究者也認(rèn)為，在COPD合并PAH的患者中，CA125的表達(dá)濃度可平均上升30%以上，特別是在合并有明顯的心力衰竭或者多器官功能障礙的患者中，CA125的表達(dá)濃度上升更為明顯。相關(guān)關(guān)系的分析研究可見(jiàn)，CA125的表達(dá)與PASP的表達(dá)密切相關(guān)，這主要由于PASP的上升能夠通過(guò)誘導(dǎo)多種病理性機(jī)制的激活，進(jìn)而促進(jìn)CA125的上升。但部分研究者認(rèn)為，CA125的表達(dá)與PASP并無(wú)明顯的線性關(guān)系，認(rèn)為CA125的上升只與心臟負(fù)荷程度或者心室壁舒張功能障礙程度有關(guān)[15]，存在不同的臨床結(jié)論，考慮主要與CA125的檢測(cè)時(shí)間節(jié)點(diǎn)或者PASP的估算準(zhǔn)確性的差異有關(guān)。診斷學(xué)價(jià)值的分析研究可見(jiàn)，當(dāng)CA125＞32.31 U/mL時(shí)，其診斷COPD合并PAH的靈敏度或者特異性均可達(dá)75%左右，提示了CA125在診斷COPD合并PAH過(guò)程中的作用。

本次研究的創(chuàng)新性在于探討了CA125 診斷COPD合并PAH的臨界值的問(wèn)題。綜上所述，在COPD合并PAH患者中，CA125的表達(dá)濃度可顯著的上升，同時(shí)CA125與PASP密切相關(guān)，而當(dāng)CA125大于32.31 U/mL時(shí)，其對(duì)于COPD合并PAH具有較高的診斷價(jià)值。